Commission Regulation (EU) No 283/2013 of 1 March 2013 setting out the data requirements for active substances, in accordance with Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council concerning the placing of plant protection products on the market Text with EEA relevance
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Règlement (UE) no 1136/2014 de la Commissiondu 24 octobre 2014modifiant le règlement (UE) no 283/2013 en ce qui concerne les mesures transitoires s'appliquant aux procédures relatives aux produits phytopharmaceutiques(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32014R1136, 28 octobre 2014
Règlement (UE) 2022/1439 de la Commissiondu 31 août 2022modifiant le règlement (UE) no 283/2013 en ce qui concerne les informations à fournir pour les substances actives et les exigences spécifiques en matière de données applicables aux micro-organismes(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE)Rectificatif au règlement (UE) 2022/1439 de la Commission du 31 août 2022 modifiant le règlement (UE) no 283/2013 en ce qui concerne les informations à fournir pour les substances actives et les exigences spécifiques en matière de données applicables aux micro-organismes(Journal Officiel de l’Union européenne L 227 du 1er septembre 2022), 32022R143932022R1439R(01), 1 septembre 2022
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Rectificatif au règlement (UE) 2022/1439 de la Commission du 31 août 2022 modifiant le règlement (UE) no 283/2013 en ce qui concerne les informations à fournir pour les substances actives et les exigences spécifiques en matière de données applicables aux micro-organismes, 32022R1439R(01), 24 novembre 2022
Règlement (UE) no 283/2013 de la Commissiondu 1er mars 2013établissant les exigences en matière de données applicables aux substances actives, conformément au règlement (CE) no 1107/2009 du Parlement européen et du Conseil concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)Article premierExigences en matière de données applicables aux substances activesLes exigences en matière de données applicables aux substances actives visées à l’article 8, paragraphe 1, point b), du règlement (CE) no 1107/2009 sont énoncées à l’annexe du présent règlement.Article 2AbrogationLe règlement (UE) no 544/2011 est abrogé.Les références au règlement abrogé s’entendent comme faites au présent règlement.Article 3Mesures transitoires concernant les procédures relatives aux substances activesEn ce qui concerne les substances actives, le règlement (UE) no 544/2011 continue de s’appliquer aux cas suivants:a)aux procédures d’approbation ou de modification de l’approbation d’une substance active engagées conformément à l’article 13 du règlement (CE) no 1107/2009, pour lesquelles les dossiers établis conformément à l’article 8, paragraphes 1 et 2, dudit règlement ont été soumis le 31 décembre 2013 au plus tard;b)aux procédures de renouvellement de l’approbation d’une substance active engagées conformément à l’article 20 du règlement (CE) no 1107/2009, pour lesquelles les dossiers complémentaires établis conformément à l’article 9 du règlement (UE) no 1141/2010 de la CommissionJO L 322 du 8.12.2010, p. 10. ont été soumis le 31 décembre 2013 au plus tard.Article 4Mesures transitoires concernant les procédures relatives aux produits phytopharmaceutiques1.En cas de demandes d'autorisation, telle que prévue à l'article 28 du règlement (CE) no 1107/2009, qui concernent des produits phytopharmaceutiques contenant une ou plusieurs substances actives pour lesquelles les dossiers ont été soumis conformément à l'article 3, ou dont l'approbation n'a pas été renouvelée conformément à l'article 14 du règlement (CE) no 1107/2009 et au règlement d'exécution (UE) no 844/2012 de la CommissionRèglement d'exécution (UE) no 844/2012 de la Commission du 18 septembre 2012 établissant les dispositions nécessaires à la mise en œuvre de la procédure de renouvellement des substances actives, conformément au règlement (CE) no 1107/2009 du Parlement européen et du Conseil concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques (JO L 252 du 19.9.2012, p. 26)., le règlement (UE) no 544/2011 continue de s'appliquer pour la fourniture de données sur la ou les substances actives en question.2.Par dérogation au paragraphe 1, à partir du 1er janvier 2014, les demandeurs peuvent choisir d’appliquer les exigences en matière de données telles que fixées à l’annexe du présent règlement. Ce choix est communiqué par écrit au moment de l’introduction de la demande et est irrévocable.Article 5Entrée en vigueur et date d’application1.Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.2.Pour les procédures de renouvellement des approbations de substances actives qui arrivent à échéance le 1er janvier 2016 ou plus tard, le présent règlement s’applique à partir de son entrée en vigueur.Pour toutes les autres procédures, il s’applique à partir du 1er janvier 2014.Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.ANNEXEINTRODUCTIONQuelles informations fournir? Comment les recueillir et comment les présenter?Un dossier doit être présenté conformément à la partie A si la substance active est:a)une substance chimique (y compris les substances sémiochimiques et les extraits de matériel biologique), oub)un métabolite produit par un micro-organisme lorsque:le métabolite est épuré du micro-organisme, oule métabolite n’est pas épuré d’un micro-organisme producteur qui n’est plus capable de se reproduire ou de transférer du matériel génétique.Un dossier doit être présenté conformément à la partie B si la substance active est:a)un micro-organisme, en tant que souche unique ou que combinaison de souches définie qualitativement telles qu’elles se présentent à l’état naturel ou par fabrication, oub)un micro-organisme, en tant que souche unique ou que combinaison de souches définie qualitativement telles qu’elles se présentent à l’état naturel ou par fabrication, et un ou plusieurs métabolites produits par le micro-organisme qui sont censés jouer un rôle dans l’action phytoprotectrice (c’est-à-dire lorsque l’application du ou des métabolites épurés du micro-organisme n’entraînerait pas l’action phytoprotectrice revendiquée).1.Aux fins de la présente annexe, on entend par:1)"efficacité": une mesure concernant l’effet général de l’application d’un produit phytopharmaceutique sur le système agricole dans lequel il est utilisé (y compris les effets positifs du traitement en ce qui concerne l’activité phytoprotectrice recherchée et les effets négatifs tels que le développement d’une résistance, la phytotoxicité ou la réduction du rendement qualitatif ou quantitatif);2)"impureté pertinente": une impureté chimique préoccupante pour la santé humaine, la santé animale ou l’environnement;3)"efficience": la capacité du produit phytopharmaceutique de produire un effet positif en ce qui concerne l’activité phytoprotectrice recherchée;4)"toxicité":le degré de lésion ou de dommage causé à un organisme par une toxine ou une substance toxique;5)"toxine": une substance produite au sein de cellules ou d’organismes vivants capable de causer une lésion ou un dommage à un organisme vivant.Les informations fournies doivent satisfaire aux conditions établies aux points 1.1 à 1.14.1.1.Les informations doivent être suffisantes pour permettre l’évaluation des risques prévisibles, immédiats ou à plus long terme, que la substance active peut comporter pour l’homme, y compris les groupes vulnérables, les animaux et l’environnement, et contenir au moins les informations et résultats des études visées dans la présente annexe.1.2.Toute information, y compris toute donnée connue, sur les effets potentiellement nocifs de la substance active, de ses métabolites et de ses impuretés sur la santé humaine ou animale ou sur leur présence potentielle dans les eaux souterraines doit être incluse.1.3.Toute information, y compris toute donnée connue, sur les effets potentiellement inacceptables de la substance active, de ses métabolites et de ses impuretés sur l’environnement, les végétaux et les produits végétaux doit être incluse.1.4.Les informations doivent comprendre toutes les données pertinentes de la documentation scientifique accessible, validée par la communauté scientifique, relative à la substance active, à ses métabolites et, le cas échéant, produits de dégradation ou de réaction, ainsi qu’aux produits phytopharmaceutiques contenant la substance active, et traitant des effets secondaires sur la santé humaine et animale, l’environnement et les espèces non ciblées. Il convient de fournir une synthèse de ces données.1.5.Les informations doivent comprendre un rapport exhaustif et impartial des études menées ainsi que leur description complète. Il n’est pas nécessaire de fournir ces informations si une justification est fournie montrant que:a)la fourniture des informations n’est pas nécessaire du fait de la nature du produit phytopharmaceutique ou des utilisations qui en sont proposées, ou elle n’est pas nécessaire d’un point de vue scientifique; oub)la fourniture des informations est techniquement impossible.1.6.L’utilisation simultanée de la substance active en tant que produit biocide ou médicament vétérinaire doit être mentionnée. Si le demandeur qui sollicite l’approbation de la substance active à incorporer dans le produit phytopharmaceutique est aussi le responsable de la notification de la substance active en tant que produit biocide ou médicament vétérinaire, une synthèse de toutes les données pertinentes fournies pour l’approbation du produit biocide ou du médicament vétérinaire doit être fournie. Le cas échéant, cette synthèse doit comprendre les valeurs toxicologiques de référence et les propositions de LMR, lesquelles sont fixées en tenant compte d’une éventuelle exposition cumulée résultant de différentes utilisations de la même substance et sur la base de méthodes scientifiques agréées par les autorités compétentes de l’Union, et elle doit être accompagnée d’informations sur les résidus, les données toxicologiques et l’utilisation du produit phytopharmaceutique. Si le demandeur qui sollicite l’approbation de la substance active à incorporer dans le produit phytopharmaceutique n’est pas le responsable de la notification de la substance active en tant que produit biocide ou médicament vétérinaire, une synthèse de toutes les données disponibles doit être fournie.1.7.Le cas échéant, les informations doivent être obtenues par l’application des méthodes d’essai énumérées dans la liste visée à la section 6.En l’absence de lignes directrices adéquates en matière d’essais, validées à l’échelon national ou international, il convient d’utiliser le protocole d’essai convenu avec les autorités compétentes de l’Union et accepté par celles-ci. Tout écart des lignes directrices en matière d’essais doit être décrit et justifié.1.8.Les informations doivent comprendre une description exhaustive des méthodes d’essai utilisées.1.9.Le cas échéant, les informations doivent inclure la liste des valeurs de référence de la substance active.1.10.Le cas échéant, les informations doivent être obtenues dans le respect de la directive 2010/63/UE du Parlement européen et du ConseilDirective 2010/63/UE du Parlement européen et du Conseil du 22 septembre 2010 relative à la protection des animaux utilisés à des fins scientifiques (JO L 276 du 20.10.2010, p. 33)..1.11.Les informations sur la substance active, jointes aux informations relatives à un ou plusieurs produits phytopharmaceutiques contenant la substance active et, le cas échéant, aux informations relatives aux phytoprotecteurs et synergistes ainsi qu’à d’autres composants du produit phytopharmaceutique, doivent être suffisantes pour:a)permettre d’évaluer les risques pour l’homme découlant de la manipulation et de l’utilisation de produits phytopharmaceutiques contenant la substance active;b)permettre, en ce qui concerne les substances actives chimiques, d’évaluer les risques pour la santé humaine et animale provenant des résidus de la substance active et de ses métabolites pertinents, impuretés et, le cas échéant, produits de dégradation et de réaction présents dans l’eau, l’air, les denrées alimentaires et les aliments pour animaux;c)permettre, en ce qui concerne les substances actives qui sont des micro-organismes, d’évaluer les risques pour la santé humaine et animale provenant des résidus des métabolites préoccupants présents dans l’eau, l’air, les denrées alimentaires et les aliments pour animaux;d)prévoir, en ce qui concerne les substances actives chimiques, la dispersion, le devenir et le comportement dans l’environnement de la substance active et de ses métabolites et produits de dégradation et de réaction, lorsque ceux-ci sont significatifs sur le plan toxicologique ou environnemental, ainsi que les cinétiques associées;e)permettre une évaluation de l’incidence sur les espèces non ciblées (flore et faune), y compris sur le comportement de ces espèces susceptibles d’être exposées à la substance active ainsi qu’à ses métabolites pertinents et, le cas échéant, produits de dégradation et de réaction lorsque ceux-ci sont significatifs sur le plan toxicologique, pathogénique ou environnemental. Cette incidence peut résulter d’une exposition unique, prolongée ou répétée et peut être directe ou, le cas échéant, indirecte, réversible ou irréversible;f)évaluer l’incidence sur la biodiversité et l’écosystème;g)identifier les espèces et populations non ciblées menacées en raison d’une exposition éventuelle;h)permettre d’évaluer les risques à court et long terme pour les espèces, populations, communautés et processus non ciblés;i)classer la substance active chimique en fonction du danger, conformément au règlement (CE) no 1272/2008 du Parlement européen et du ConseilRèglement (CE) no 1272/2008 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 2008 relatif à la classification, à l’étiquetage et à l’emballage des substances et des mélanges, modifiant et abrogeant les directives 67/548/CEE et 1999/45/CE et modifiant le règlement (CE) no 1907/2006 (JO L 353 du 31.12.2008, p. 1).;j)fixer les pictogrammes, les mentions d’avertissements et les mentions de danger et conseils de prudence appropriés pour la protection de la santé humaine et animale, des espèces non ciblées et de l’environnement, à faire figurer sur l’étiquette;k)fixer, le cas échéant, une dose journalière admissible (DJA) pour l’homme;l)fixer, le cas échéant, des niveaux acceptables d’exposition de l’opérateur (NAEO);m)fixer, le cas échéant, une dose aiguë de référence (DARf) pour l’homme;n)définir les mesures de premiers soins adéquates ainsi que les mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées à prendre en cas d’empoisonnement ou d’infection chez l’homme;o)fixer, pour les substances actives chimiques, la composition isomérique et l’éventuelle conversion métabolique des isomères, le cas échéant;p)fixer, le cas échéant, des définitions de résidus adaptées à l’évaluation des risques;q)fixer, le cas échéant, des définitions de résidus adaptées à la surveillance et au contrôle;r)permettre une évaluation des risques de l’exposition du consommateur, y compris, le cas échéant, une évaluation du risque cumulé découlant de l’exposition à plus d’une substance active;s)permettre une estimation de l’exposition des opérateurs, des travailleurs, des résidents et de toute autre personne présente sur les lieux, y compris, le cas échéant, l’exposition cumulée à plus d’une substance active;t)fixer, le cas échéant, les limites maximales de résidus et les facteurs de concentration/dilution conformément au règlement (CE) no 396/2005 du Parlement européen et du ConseilRèglement (CE) no 396/2005 du Parlement européen et du Conseil du 23 février 2005 concernant les limites maximales applicables aux résidus de pesticides présents dans ou sur les denrées alimentaires et les aliments pour animaux d’origine végétale et animale et modifiant la directive 91/414/CEE du Conseil (JO L 70 du 16.3.2005, p. 1).;u)permettre une évaluation de la nature et de l’étendue des risques pour l’homme, les animaux (les espèces normalement nourries et détenues par l’homme ou les animaux producteurs de denrées alimentaires) et des risques pour d’autres espèces de vertébrés non ciblées;v)déterminer les mesures nécessaires pour atténuer les risques décelés pour la santé humaine et animale, pour l’environnement et/ou pour les espèces non ciblées;w)décider, pour les substances actives chimiques, si la substance active doit ou non être considérée comme un polluant organique persistant (POP), une substance persistante, bioaccumulable et toxique (PBT) ou une substance très persistante et très bioaccumulable (vPvB) conformément aux critères établis à l’annexe II du règlement (CE) no 1107/2009;x)décider s’il convient, ou non, d’approuver la substance active;y)décider, pour les substances actives chimiques, si la substance active doit ou non être considérée comme une substance dont on envisage la substitution conformément aux critères établis à l’annexe II du règlement (CE) no 1107/2009;z)décider si la substance active doit ou non être considérée comme une substance active à faible risque conformément aux critères établis à l’annexe II du règlement (CE) no 1107/2009;aa)fixer les conditions ou restrictions liées à toute approbation.1.12.S’il y a lieu, des essais doivent être mis au point et les données obtenues analysées à l’aide de méthodes statistiques appropriées. Des informations sur l’analyse statistique doivent être fournies de façon transparente.1.13.Les calculs d’exposition doivent se référer aux méthodes scientifiques acceptées par l’Autorité européenne de sécurité des aliments, le cas échéant. L’utilisation éventuelle de méthodes supplémentaires doit être justifiée.1.14.Pour chaque section de la présente annexe, il convient de fournir une synthèse de toutes les données, informations et évaluations effectuées, laquelle doit également comporter une évaluation détaillée et critique conformément à l’article 4 du règlement (CE) no 1107/2009.2.Les exigences fixées dans la présente annexe correspondent aux données minimales à fournir. Les États membres peuvent fixer des exigences supplémentaires à l’échelon national pour faire face à des circonstances particulières, à des scénarios d’exposition particuliers et à des utilisations particulières autres que celles prises en considération pour l’approbation. Le demandeur accorde une attention particulière aux conditions environnementales, climatiques et agronomiques au moment où les essais sont mis en place, sous réserve de l’approbation par l’État membre dans lequel la demande a été présentée.3.Bonnes pratiques de laboratoire (BPL)3.1.Les essais et analyses doivent être effectués conformément aux principes fixés dans la directive 2004/10/CE du Parlement européen et du ConseilDirective 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l’application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques (JO L 50 du 20.2.2004, p. 44). lorsqu’ils ont pour but de recueillir des données sur les propriétés intéressant la santé humaine et animale ou l’environnement, et sur la sécurité dans ces domaines.3.2.Par dérogation au point 3.1:a)pour les substances actives qui sont des micro-organismes, les essais et analyses effectués afin de recueillir des données sur les propriétés et la sécurité en ce qui concerne des aspects autres que la santé humaine peuvent être réalisés par des services ou organismes d’essai officiels ou officiellement reconnus remplissant au minimum les conditions fixées aux points 3.2 et 3.3 de l’introduction de l’annexe du règlement (UE) no 284/2013 de la CommissionRèglement (UE) no 284/2013 de la Commission du 1er mars 2013 établissant les exigences en matière de données applicables aux produits phytopharmaceutiques, conformément au règlement (CE) no 1107/2009 du Parlement européen et du Conseil concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques (JO L 93 du 3.4.2013, p. 85).;b)pour les essais et analyses effectués pour recueillir des données sur les cultures d’importance mineure, exigés au titre de la partie A, points 6.3 et 6.5.2:la phase au champ peut être réalisée par des services ou organismes d’essai officiels ou officiellement reconnus remplissant les conditions fixées aux points 3.2 et 3.3 de l’introduction de l’annexe du règlement (UE) no 284/2013,la phase d’analyses, si elle n’est pas réalisée conformément aux principes de bonnes pratiques de laboratoire ("principes BPL"), doit être réalisée par des laboratoires accrédités pour la méthode en question conformément à la norme européenne EN ISO/IEC 17025 "Exigences générales concernant la compétence des laboratoires d’étalonnages et d’essais";c)les études menées avant la mise en application du présent règlement, même si elles ne sont pas totalement conformes aux principes BPL, peuvent être intégrées à l’évaluation si elles sont menées conformément à des lignes directrices en matière d’essais validées scientifiquement, ce qui évite de refaire des essais sur les animaux, notamment aux fins d’études de cancérogénicité et de toxicité pour la reproduction. Cette dérogation au point 3.1 s’applique notamment aux études réalisées sur les espèces de vertébrés.4.Matériel d’essai4.1.Il convient de fournir une description détaillée (spécifications) du matériel d’essai utilisé. Si des essais sont effectués avec la substance active, le matériel d’essai utilisé doit être conforme aux spécifications définies pour la fabrication des produits phytopharmaceutiques à autoriser, sauf pour les substances chimiques radiomarquées ou la substance active chimique épurée.4.2.Si des études sont effectuées avec une substance active fabriquée en laboratoire ou dans une installation pilote, elles doivent être répétées avec la substance active fabriquée, sauf si le demandeur prouve que la matière d’essai utilisée est fondamentalement la même aux fins des essais toxicologiques, pathologiques, écotoxicologiques, environnementaux et sur les résidus, et de l’évaluation de ces aspects. En cas de doute, il y a lieu de présenter des études de recoupement permettant de trancher quant à l’éventuelle nécessité de répéter les études.4.3.Si des études sont effectuées avec une substance active de pureté différente, contenant différentes impuretés ou affichant des teneurs en impuretés différentes par rapport aux spécifications techniques, ou si la substance active est un mélange de composants, l’importance des différences doit être explicitée à l’aide de données ou d’une argumentation scientifique. En cas de doute, des études appropriées effectuées avec la substance active fabriquée à des fins de production commerciale doivent être présentées afin de pouvoir trancher.4.4.Dans le cas d’études dans lesquelles le dosage s’étend sur une certaine période (études à doses répétées, par exemple), le même lot de substance active doit être utilisé, si la stabilité le permet. Si une étude comporte l’utilisation de doses différentes, la relation entre la dose et l’effet nocif doit être décrite.4.5.Pour les substances actives chimiques, si les essais sont réalisés avec une substance active chimique épurée (≥ 980 g/kg) répondant à des spécifications données, il convient d’indiquer le degré de pureté de cette matière d’essai, qui doit être aussi élevé que le permet la meilleure technologie disponible. Une justification doit être produite dans les cas où le degré de pureté atteint est inférieur à 980 g/kg. Cette justification doit démontrer que toutes les possibilités techniquement réalisables et acceptables de production de la substance active chimique épurée ont été épuisées.4.6.Pour les substances actives chimiques, si les essais sont effectués à l’aide d’une substance active chimique radiomarquée, le marquage doit être situé sur un site (ou plusieurs si nécessaire) permettant l’analyse des voies du métabolisme et de la transformation ainsi que les études sur la dispersion de la substance active et de ses métabolites et produits de réaction et de dégradation.5.Essais sur des animaux vertébrés5.1.Les essais sur des animaux vertébrés ne peuvent être effectués qu’en cas d’absence d’autres méthodes validées. Les méthodes de remplacement comprennent les méthodes in vitro et in silico. Il convient également d’encourager les méthodes de réduction et de raffinement pour les essais in vivo afin de réduire au maximum le nombre d’animaux utilisés dans les essais.5.2.Les principes de remplacement, réduction et raffinement de l’utilisation des animaux vertébrés doivent être pris en compte lors de l’élaboration des méthodes d’essais, notamment lorsque des méthodes appropriées et validées permettant de remplacer, réduire ou raffiner les essais sur les animaux deviennent disponibles.5.3.La conception des études doit être mûrement réfléchie d’un point de vue éthique, et tenir compte de l’objectif de réduction, de raffinement et de remplacement des essais sur les animaux. En intégrant par exemple à une étude un ou plusieurs groupes de dosage ou une ou plusieurs heures de prélèvement de sang supplémentaires, il peut être possible d’éviter la réalisation d’une autre étude.6.À des fins d’information et d’harmonisation, la liste des méthodes d’essai et lignes directrices pertinentes pour l’application du présent règlement est publiée au Journal officiel de l’Union européenne. Cette liste est mise à jour régulièrement.PARTIE ASUBSTANCES CHIMIQUES ACTIVESTABLE DES MATIÈRESSECTION 1.Identité de la substance active1.1.Demandeur1.2.Producteur1.3.Nom commun proposé ou accepté par l’ISO (Organisation internationale de normalisation) et synonymes1.4.Dénomination chimique [nomenclature de l’UICPA (Union internationale de chimie pure et appliquée) et des CA (Chemical Abstracts)]1.5.Numéros de code de développement du producteur1.6.Numéro CAS, numéro CE et numéro CIMAP1.7.Formule moléculaire et structurelle, masse molaire1.8.Méthode de fabrication de la substance active (procédé de synthèse)1.9.Spécification de la pureté de la substance active exprimée en grammes par kilogramme (g/kg)1.10.Identité et teneur en additifs (tels que stabilisants) et en impuretés1.10.1.Additifs1.10.2.Impuretés significatives1.10.3.Impuretés pertinentes1.11.Profil analytique des lotsSECTION 2.Propriétés physiques et chimiques de la substance active2.1.Point de fusion et point d’ébullition2.2.Pression de vapeur, volatilité2.3.Aspect (état physique, couleur)2.4.Spectres (UV/VIS, IR, RMN, SM), extinction molaire aux longueurs d’onde adéquates, pureté optique2.5.Solubilité dans l’eau2.6.Solubilité dans les solvants organiques2.7.Coefficient de partage n-octanol/eau2.8.Dissociation dans l’eau2.9.Inflammabilité et autoéchauffement2.10.Point d’éclair2.11.Propriétés explosives2.12.Tension superficielle2.13.Propriétés oxydantes2.14.Autres étudesSECTION 3.Autres informations sur la substance active3.1.Utilisation de la substance active3.2.Fonction3.3.Effets sur les organismes nuisibles3.4.Domaine d’utilisation envisagé3.5.Organismes nuisibles combattus et cultures et produits protégés ou traités3.6.Mode d’action3.7.Informations concernant l’apparition, ou la possible apparition, d’une résistance et stratégies de gestion appropriées3.8.Méthodes et précautions en matière de manutention, d’entreposage et de transport ou en cas d’incendie3.9.Procédures de destruction ou de décontamination3.10.Mesures d’urgence en cas d’accidentSECTION 4.Méthodes d’analyseIntroduction4.1.Méthodes utilisées pour la production des données préalables à l’approbation4.1.1.Méthodes d’analyse de la substance active fabriquée4.1.2.Méthodes d’évaluation des risques4.2.Méthodes de contrôle et de surveillance postérieurs à l’approbationSECTION 5.Études toxicologiques et du métabolismeIntroduction5.1.Études de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion chez les mammifères5.1.1.Absorption, distribution, métabolisme et excrétion après exposition orale5.1.2.Absorption, distribution, métabolisme et excrétion après exposition par d’autres voies5.2.Toxicité aiguë5.2.1.Toxicité par voie orale5.2.2.Toxicité par voie cutanée5.2.3.Toxicité par inhalation5.2.4.Irritation cutanée5.2.5.Irritation oculaire5.2.6.Sensibilisation cutanée5.2.7.Phototoxicité5.3.Toxicité à court terme5.3.1.Étude de toxicité par voie orale sur 28 jours5.3.2.Étude de toxicité par voie orale sur 90 jours5.3.3.Autres voies d’exposition5.4.Essais de génotoxicité5.4.1.Études in vitro5.4.2.Études in vivo sur cellules somatiques5.4.3.Études in vivo sur cellules germinales5.5.Toxicité à long terme et cancérogénicité5.6.Toxicité pour la reproduction5.6.1.Études multigénérationnelles5.6.2.Études de la toxicité pour le développement5.7.Études de neurotoxicité5.7.1.Études de neurotoxicité chez les rongeurs5.7.2.Études sur la polyneuropathie retardée5.8.Autres études toxicologiques5.8.1.Études de la toxicité des métabolites5.8.2.Études complémentaires sur la substance active5.8.3.Effets perturbateurs endocriniens5.9.Données médicales5.9.1.Surveillance médicale du personnel de l’établissement de fabrication et études de surveillance5.9.2.Données recueillies chez l’homme5.9.3.Observations directes5.9.4.Études épidémiologiques5.9.5.Diagnostic de l’empoisonnement (détermination de la substance active, de métabolites), signes spécifiques d’empoisonnement, essais cliniques5.9.6.Traitement proposé: premiers soins, antidotes, traitement médical5.9.7.Effets prévisibles d’un empoisonnementSECTION 6.Résidus dans ou sur les produits, les denrées alimentaires et les aliments pour animaux traités6.1.Stabilité au stockage des résidus6.2.Métabolisme, distribution et expression des résidus6.2.1.Végétaux6.2.2.Volaille6.2.3.Ruminants en lactation6.2.4.Porcs6.2.5.Poissons6.3.Étude quantitative des résidus dans les végétaux6.4.Études sur les aliments pour animaux6.4.1.Volaille6.4.2.Ruminants6.4.3.Porcs6.4.4.Poissons6.5.Effets de la transformation6.5.1.Nature du résidu6.5.2.Distribution du résidu entre la peau non comestible et la pulpe6.5.3.Étude quantitative des résidus dans les produits transformés6.6.Résidus contenus dans les rotations culturales6.6.1.Métabolisme dans les rotations culturales6.6.2.Étude quantitative des résidus dans les rotations culturales6.7.Définitions des résidus et limites maximales de résidus proposées6.7.1.Définitions de résidus proposées6.7.2.Limites maximales de résidus (LMR) proposées et justification de l’acceptabilité des limites proposées6.7.3.Limites maximales de résidus (LMR) proposées et justification de l’acceptabilité des limites proposées pour les produits importés (tolérances à l’importation)6.8.Intervalles de sécurité proposés6.9.Estimation de l’exposition potentielle ou réelle imputable au régime alimentaire ou à d’autres sources6.10.Autres études6.10.1.Concentration de résidus dans le pollen et les produits de l’apicultureSECTION 7.Devenir et comportement dans l’environnement7.1.Devenir et comportement dans le sol7.1.1.Voie de dégradation dans le sol7.1.1.1.Dégradation aérobie7.1.1.2.Dégradation anaérobie7.1.1.3.Photodégradation dans le sol7.1.2.Taux de dégradation dans le sol7.1.2.1.Études de laboratoire7.1.2.1.1.Dégradation aérobie de la substance active7.1.2.1.2.Dégradation aérobie des métabolites et des produits de dégradation et de réaction7.1.2.1.3.Dégradation anaérobie de la substance active7.1.2.1.4.Dégradation anaérobie des métabolites et des produits de dégradation et de réaction7.1.2.2.Études au champ7.1.2.2.1.Études sur la dissipation dans le sol7.1.2.2.2.Études sur l’accumulation dans le sol7.1.3.Adsorption et désorption dans le sol7.1.3.1.Adsorption et désorption7.1.3.1.1.Adsorption et désorption de la substance active7.1.3.1.2.Adsorption et désorption des métabolites et des produits de dégradation et de réaction7.1.3.2.Sorption diachronique7.1.4.Mobilité dans le sol7.1.4.1.Études de lixiviation sur colonne7.1.4.1.1.Lixiviation sur colonne de la substance active7.1.4.1.2.Lixiviation sur colonne des métabolites et des produits de dégradation et de réaction7.1.4.2.Études lysimétriques7.1.4.3.Études de lixiviation au champ7.2.Devenir et comportement dans l’eau et les sédiments7.2.1.Voie et taux de dégradation dans les systèmes aquatiques (dégradation chimique et photochimique)7.2.1.1.Hydrolyse7.2.1.2.Dégradation photochimique directe7.2.1.3.Dégradation photochimique indirecte7.2.2.Voie et taux de dégradation biologique dans les systèmes aquatiques7.2.2.1."Biodégradabilité facile"7.2.2.2.Minéralisation aérobie dans les eaux de surface7.2.2.3.Étude en système eau-sédiment7.2.2.4.Étude en système eau-sédiment irradié7.2.3.Dégradation dans la zone saturée7.3.Devenir et comportement dans l’air7.3.1.Voie et taux de dégradation dans l’air7.3.2.Transport atmosphérique7.3.3.Effets locaux et planétaires7.4.Définition du résidu7.4.1.Définition du résidu pour l’évaluation des risques7.4.2.Définition du résidu pour la surveillance7.5.Données de surveillanceSECTION 8.Études écotoxicologiquesIntroduction8.1.Effets sur les oiseaux et les autres vertébrés terrestres8.1.1.Effets sur les oiseaux8.1.1.1.Toxicité orale aiguë chez les oiseaux8.1.1.2.Toxicité alimentaire à court terme chez les oiseaux8.1.1.3.Toxicité subchronique et toxicité pour la reproduction chez les oiseaux8.1.2.Effets sur les vertébrés terrestres autres que les oiseaux8.1.2.1.Toxicité orale aiguë chez les mammifères8.1.2.2.Toxicité à long terme et toxicité pour la reproduction chez les mammifères8.1.3.Bioconcentration de la substance active chez les proies d’oiseaux et de mammifères8.1.4.Effets sur les vertébrés terrestres sauvages (oiseaux, mammifères, reptiles et amphibiens)8.1.5.Effets perturbateurs endocriniens8.2.Effets sur les organismes aquatiques8.2.1.Toxicité aiguë chez les poissons8.2.2.Toxicité à long terme et toxicité chronique chez les poissons8.2.2.1.Essai de toxicité chez les poissons dans les premières phases de la vie8.2.2.2.Essai sur le cycle biologique complet des poissons8.2.2.3.Bioconcentration chez les poissons8.2.3.Effets perturbateurs endocriniens8.2.4.Toxicité aiguë chez les invertébrés aquatiques8.2.4.1.Toxicité aiguë chez Daphnia magna8.2.4.2.Toxicité aiguë chez une espèce invertébrée aquatique supplémentaire8.2.5.Toxicité à long terme et toxicité chronique chez les invertébrés aquatiques8.2.5.1.Toxicité pour la reproduction et le développement chez Daphnia magna8.2.5.2.Toxicité pour la reproduction et le développement chez une espèce invertébrée aquatique supplémentaire8.2.5.3.Développement et émergence chez Chironomus riparius8.2.5.4.Organismes vivant dans les sédiments8.2.6.Effets sur la croissance des algues8.2.6.1.Effets sur la croissance des algues vertes8.2.6.2.Effets sur la croissance d’une espèce d’algue supplémentaire8.2.7.Effets sur les macrophytes aquatiques8.2.8.Autres essais sur les organismes aquatiques8.3.Effets sur les arthropodes8.3.1.Effets sur les abeilles8.3.1.1.Toxicité aiguë chez les abeilles8.3.1.1.1.Toxicité orale aiguë8.3.1.1.2.Toxicité aiguë par contact8.3.1.2.Toxicité chronique chez les abeilles8.3.1.3.Effets sur le développement des abeilles mellifères et sur les autres phases de la vie des abeilles mellifères8.3.1.4.Effets sublétaux8.3.2.Effets sur les arthropodes non ciblés autres que les abeilles8.3.2.1.Effets sur Aphidius rhopalosiphi8.3.2.2.Effets sur Typhlodromus pyri8.4.Effets sur la mésofaune et la macrofaune non ciblées du sol8.4.1.Ver de terre – effets sublétaux8.4.2.Effets sur la mésofaune et la macrofaune non ciblées du sol (autre que vers de terre)8.4.2.1.Essais au niveau de l’espèce8.5.Effets sur la transformation de l’azote dans le sol8.6.Effets sur les végétaux supérieurs terrestres non ciblés8.6.1.Résumé des données du dépistage8.6.2.Essais sur des végétaux non ciblés8.7.Effets sur d’autres organismes terrestres (flore et faune)8.8.Effets sur les méthodes biologiques de traitement des eaux usées8.9.Données de surveillanceSECTION 9.Données bibliographiquesSECTION 10.Classification et étiquetageSECTION 1Identité de la substance activeLes informations fournies doivent être suffisantes pour identifier précisément chaque substance active et en définir les spécifications et la nature.1.1.DemandeurIndiquer le nom et l’adresse du demandeur, ainsi que le nom, la qualité, le numéro de téléphone, l’adresse électronique et le numéro de télécopieur d’une personne de contact.1.2.ProducteurIndiquer le nom et l’adresse du producteur de la substance active, ainsi que le nom et l’adresse de chaque établissement dans lequel la substance active est fabriquée. Indiquer également une personne de contact (nom, numéro de téléphone, adresse électronique et numéro de télécopieur). Si le lieu de production ou le nombre de producteurs est modifié après l’approbation de la substance active, les informations requises doivent être à nouveau notifiées à la Commission, à l’Autorité et aux États membres.1.3.Nom commun proposé ou accepté par l’ISO et synonymesIndiquer le nom commun de l’Organisation internationale de normalisation (ISO) ou proposé par l’ISO et, le cas échéant, les autres noms communs proposés ou acceptés (synonymes), y compris le nom (titre) de l’autorité responsable de la nomenclature concernée.1.4.Dénomination chimique (nomenclature de l’UICPA et des CA)Indiquer, le cas échéant, la dénomination chimique précisée à l’annexe VI, partie 3, du règlement (CE) no 1272/2008 ou, si elle ne figure pas dans ce règlement, la dénomination utilisée dans la nomenclature de l’Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA) et des Chemical Abstracts (CA).1.5.Numéros de code de développement du producteurIndiquer les numéros de code utilisés pendant la phase de mise au point pour identifier la substance active et les formulations contenant la substance active éventuellement disponibles. Préciser, pour chaque numéro de code indiqué, le matériel auquel il se réfère, la période pendant laquelle il a été utilisé et les États membres ou autres pays dans lesquels il a été ou est encore utilisé.1.6.Numéro CAS, numéro CE et numéro CIMAPIndiquer le numéro du Chemical Abstracts Service (CAS), le numéro de la Commission européenne (CE) et celui de la Commission internationale des méthodes d’analyse des pesticides (CIMAP), lorsqu’ils existent.1.7.Formule moléculaire et structurelle, masse molaireIndiquer la formule moléculaire, la masse molaire et la structurelle de la substance active et, le cas échéant, la structurelle de chaque isomère présent dans la substance active.Pour les extraits végétaux, une approche différente peut être adoptée à condition qu’elle soit justifiée de manière adéquate.1.8.Méthode de fabrication de la substance active (procédé de synthèse)Indiquer, pour chaque installation, la méthode de fabrication, à savoir notamment l’identité (nom, numéro CAS et structurelle) et la pureté des matériels de départ, et, s’ils sont disponibles sur le marché, les procédés chimiques utilisés et l’identité des impuretés présentes dans le produit final. Fournir des informations détaillées sur l’origine de ces impuretés. Les impuretés doivent être classées en fonction de leur origine: réactions secondaires, impuretés dans le matériel de départ, subsistance d’intermédiaires de réaction ou de matériels de départ. Leur pertinence toxicologique, écotoxicologique et environnementale doit être précisée. Les informations doivent également mentionner les impuretés qui ne sont pas détectées mais qui pourraient théoriquement être présentes. Il n’est généralement pas nécessaire de fournir des informations sur l’ingénierie des procédés.Si les informations requises concernent une installation pilote, elles doivent être fournies une nouvelle fois lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées. Fournir, si elles sont disponibles, des données sur la production à l’échelle industrielle en vue de l’approbation au titre du règlement (CE) no 1107/2009. Si ces données ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.1.9.Spécification de la pureté de la substance active exprimée en grammes par kilogramme (g/kg)Indiquer la teneur minimale (exprimée en g/kg) en substance active pure du matériel fabriqué entrant dans la production des produits phytopharmaceutiques. Une justification doit être fournie pour la teneur minimale proposée dans les spécifications; elle comprendra une analyse statistique des données d’au moins cinq lots représentatifs, telle que visée au point 1.11. Des données complémentaires peuvent être fournies pour justifier plus en détail les spécifications techniques.Si les informations requises concernent une installation pilote, elles doivent être fournies une nouvelle fois lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées. Fournir, si elles sont disponibles, des données sur la production à l’échelle industrielle en vue de l’approbation au titre du règlement (CE) no 1107/2009. Si ces données ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.Si la substance active est fabriquée en tant que concentré technique, indiquer la teneur minimale et maximale en substance active pure ainsi que la teneur en celle-ci du poids sec théorique.Si la substance active est un mélange d’isomères, il convient d’indiquer le ratio ou la plage de ratios des teneurs en isomères. L’activité biologique relative de chaque isomère, tant du point de vue de l’efficacité que de la toxicité, doit être mentionnée.Pour les extraits végétaux, une approche différente peut être adoptée à condition qu’elle soit justifiée de manière adéquate.1.10.Identité des additifs (tels que les stabilisants) et des impuretés et teneurIndiquer, pour chaque additif, la teneur minimale et maximale en g/kg.Pour tous les composants autres que les additifs, indiquer également la teneur maximale en g/kg.Si la substance active est fabriquée en tant que concentré technique, il convient d’indiquer la teneur maximale en chacune des impuretés présentes ainsi que cette teneur rapportée à un extrait sec théorique.Les isomères qui ne relèvent pas du nom commun ISO sont considérés comme des impuretés.Lorsque les informations fournies ne permettent pas d’identifier pleinement un composant, par exemple des condensats, il y a lieu de fournir des informations détaillées sur la composition de chacun de ces composants.Si les informations requises concernent une installation pilote, elles doivent être fournies une nouvelle fois lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées. Fournir, si elles sont disponibles, des données sur la production à l’échelle industrielle en vue de l’approbation au titre du règlement (CE) no 1107/2009. Si ces données ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.Pour les extraits végétaux, une approche différente peut être adoptée à condition qu’elle soit justifiée de manière adéquate.1.10.1.AdditifsLorsque des composants sont ajoutés à la substance active, avant la fabrication du produit phytopharmaceutique, pour protéger sa stabilité et faciliter sa manutention (ci-après dénommés "additifs"), indiquer également leur dénomination commerciale. Il convient de fournir les informations suivantes sur ces additifs, le cas échéant:a)dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA;b)nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible;c)numéro CAS, numéro CE;d)formule moléculaire et structurelle;e)masse molaire;f)teneur minimale et maximale en g/kg; etg)fonction (stabilisant, par exemple).1.10.2.Impuretés significativesLes impuretés présentes à raison de 1 g/kg ou plus doivent être considérées comme significatives. Pour les impuretés significatives, il convient de fournir les informations suivantes, le cas échéant:a)dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA;b)nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible;c)numéro CAS, numéro CE;d)formule moléculaire et structurelle;e)masse molaire; etf)teneur maximale en g/kg.Il y a lieu de fournir des informations sur la méthode de détermination de l’identité structurelle des impuretés.1.10.3.Impuretés pertinentesDoivent être considérées comme pertinentes les impuretés particulièrement indésirables du fait de leurs propriétés toxicologiques, écotoxicologiques ou environnementales. Pour les impuretés pertinentes, il convient de fournir les informations suivantes, le cas échéant:a)dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA;b)nom commun ISO ou nom commun proposé, s’il est disponible;c)numéro CAS, numéro CE;d)formule moléculaire et structurelle;e)masse molaire; etf)teneur maximale en g/kg.Il y a lieu de fournir des informations sur la méthode de détermination de l’identité structurelle des impuretés.1.11.Profil analytique des lotsAnalyser au moins cinq lots représentatifs de la production à l’échelle industrielle récente et actuelle de la substance active pour déterminer leur teneur en substance active pure, en impuretés, en additifs et en tout autre composant autre qu’un additif, selon le cas. Tous les lots représentatifs doivent être issus de la production des cinq dernières années. Si les données relatives à la production des cinq dernières années ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie. Les résultats d’analyse communiqués doivent comprendre des données quantitatives, exprimés en teneur en g/kg, pour tous les composants présents à raison d’au moins 1 g/kg; normalement, ils doivent porter sur au moins 980 g/kg du matériel analysé. Pour les extraits végétaux et les substances sémiochimiques (telles que les phéromones), des dérogations dûment justifiées peuvent être accordées. Expliquer la base statistique utilisée pour déterminer la teneur proposée dans les spécifications techniques (par exemple: limites maximales trouvées dans la pratique, moyenne plus trois écarts types des limites trouvées dans la pratique, etc.). D’autres données peuvent être fournies pour justifier plus en détail les spécifications techniques. Déterminer et communiquer la teneur réelle en composants particulièrement indésirables du fait de leurs propriétés toxicologiques, écotoxicologiques ou environnementales, même s’ils sont présents à raison de moins de 1 g/kg. Les informations communiquées doivent comprendre les résultats d’analyse d’échantillons individuels ainsi qu’un résumé de ces données, qui doivent faire ressortir, pour chaque composant pertinent, la teneur minimale, maximale et moyenne.Lorsqu’une substance active est produite dans plusieurs installations, fournir séparément les informations mentionnées dans le premier paragraphe pour chacune des installations.Par ailleurs, il convient, le cas échéant, d’analyser des échantillons de la substance active produite en laboratoire ou dans des installations pilotes lorsque ces matériels ont servi à établir des données toxicologiques ou écotoxicologiques. Si ces données ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.Si les informations fournies concernent une installation pilote, elles doivent être fournies une nouvelle fois lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées. Fournir, si elles sont disponibles, des données sur la production à l’échelle industrielle en vue de l’approbation au titre du règlement (CE) no 1107/2009. Si ces données ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.SECTION 2Propriétés physiques et chimiques de la substance active2.1.Point de fusion et point d’ébullitionDéterminer et indiquer le point de fusion ou, le cas échéant, le point de congélation ou de solidification de la substance active purifiée. Les mesures doivent être effectuées jusqu’à 360 °C.Déterminer et communiquer le point d’ébullition de la substance active purifiée. Les mesures doivent être effectuées jusqu’à 360 °C.Lorsque le point de fusion ou le point d’ébullition ne peuvent pas être déterminés pour des raisons de décomposition ou de sublimation, indiquer la température à laquelle se produit la décomposition ou la sublimation.2.2.Pression de vapeur, volatilitéIndiquer la pression de vapeur de la substance active purifiée à 20 ou à 25 °C. Lorsque cette pression est inférieure à 10–5 Pa à 20 °C, la pression de vapeur à 20 ou à 25 °C doit être estimée par une courbe de pression de vapeur à l’aide des mesures réalisées à des températures plus élevées.Pour les substances actives solides ou liquides, déterminer la volatilité (constante de la loi de Henry) de la substance active purifiée ou la calculer à partir de sa solubilité dans l’eau et de la pression de vapeur et l’indiquer (en Pa × m3 × mol–1).2.3.Aspect (état physique, couleur)Donner une description de la couleur, le cas échéant, et de l’état physique de la substance active fabriquée et de la substance active purifiée.2.4.Spectres (UV/VIS, IR, RMN, SM), extinction molaire aux longueurs d’onde adéquates, pureté optiqueDéterminer et indiquer les spectres suivants, avec un tableau des caractéristiques du signal nécessaires à l’interprétation: ultraviolet/visible (UV/VIS), infrarouge (IR), résonance magnétique nucléaire (RMN) et spectrométrie de masse (SM) de la substance active purifiée.Déterminer et indiquer le coefficient d’extinction molaire aux longueurs d’onde adéquates (ε exprimé en L × mol–1 × cm–1). Les longueurs d’ondes adéquates comprennent tous les maxima dans le spectre d’absorption UV/visible ainsi que les longueurs d’ondes comprises entre 290 et 700 nm.Pour les substances actives qui sont le produit d’un dédoublement en isomères optiques, mesurer et indiquer leur pureté optique.Déterminer et indiquer les spectres d’absorption UV/visible, IR, RMN et SM s’ils sont nécessaires pour l’identification des impuretés considérées comme significatives sur le plan toxicologique, écotoxicologique ou environnemental.2.5.Solubilité dans l’eauDéterminer la solubilité dans l’eau à pression atmosphérique des substances actives purifiées et indiquer une valeur pour la température de 20 °C. Effectuer ces déterminations dans la plage neutre (c’est-à-dire dans de l’eau distillée en équilibre avec le dioxyde de carbone atmosphérique). Si la pKa se situe entre 2 et 12, la solubilité dans l’eau doit également être déterminée dans la plage acide (pH 4 à 5) et dans la plage alcaline (pH 9 à 10). Lorsque la stabilité de la substance active en milieux aqueux ne permet pas de déterminer la solubilité dans l’eau, il convient de fournir une justification reposant sur les données d’essai.2.6.Solubilité dans les solvants organiquesDéterminer la solubilité des substances actives fabriquées ou des substances actives purifiées dans les solvants organiques suivants, à une température allant de 15 à 25 °C, et la mentionner si elle est inférieure à 250 g/l; préciser la température appliquée. Exprimer les résultats en g/l.a)hydrocarbure aliphatique: de préférence heptane;b)hydrocarbure aromatique: de préférence toluène;c)hydrocarbure halogéné: de préférence dichlorométhane;d)alcool: de préférence méthanol ou alcool isopropylique;e)cétone: de préférence acétone;f)ester: de préférence acétate d’éthyle.Si un ou plusieurs de ces solvants ne conviennent pas à une substance active donnée (par exemple s’il réagit avec la substance soumise aux essais), ils peuvent être remplacés par d’autres solvants. Dans ce cas, il y a lieu de justifier le choix des solvants sous l’angle de leur structure et de leur polarité.2.7.Coefficient de partage n-octanol/eauDéterminer et indiquer, pour la température de 20 ou 25 °C, le coefficient de partage n-octanol/eau (log Koe ou log Poe) de la substance active purifiée et de tous les composants de la définition du résidu pour l’évaluation des risques. Analyser l’effet du pH (4 à 10) lorsque la valeur pKa de la substance active se situe entre 2 et 12.2.8Dissociation dans l’eauLorsqu’une dissociation dans l’eau se produit, déterminer et indiquer les constantes de dissociation (valeurs pKa) des substances actives purifiées pour la température de 20 °C. Indiquer l’identité des produits de dissociation à partir de considérations théoriques. Si la substance active est un sel, indiquer la valeur pKa de la forme non dissociée de la substance active.2.9.Inflammabilité et autoéchauffementDéterminer et indiquer l’inflammabilité et l'autoéchauffement des substances actives fabriquées. Une estimation théorique fondée sur la structure est acceptée si elle satisfait aux critères établis à l’appendice 6 des Recommandations relatives au transport des marchandises dangereuses — Manuel d’épreuves et de critèresNations unies, New York et Genève, 2009, publication ISBN 978-92-1-239123-6. des Nations unies. Dans des cas justifiés, il est permis d’utiliser les données relatives à la substance active purifiée.2.10.Point d’éclairDéterminer et indiquer le point d’éclair des substances actives .fabriquées ayant un point de fusion inférieur à 40 °C. Dans des cas justifiés, il est permis d’utiliser les données relatives à la substance active purifiée.2.11.Propriétés explosivesDéterminer et indiquer les propriétés explosives des substances actives fabriquées. Une estimation théorique fondée sur la structure est acceptée si elle satisfait aux critères établis à l’appendice 6 des Recommandations relatives au transport des marchandises dangereuses — Manuel d’épreuves et de critères des Nations unies. Dans des cas justifiés, il est permis d’utiliser les données relatives à la substance active purifiée.2.12.Tension superficielleDéterminer et indiquer la tension superficielle de la substance active purifiée.2.13.Propriétés oxydantesDéterminer et indiquer les propriétés oxydantes des substances actives fabriquées. Une estimation théorique fondée sur la structure est acceptée si elle satisfait aux critères établis à l’appendice 6 des Recommandations relatives au transport des marchandises dangereuses — Manuel d’épreuves et de critères des Nations unies. Dans des cas justifiés, il est permis d’utiliser les données relatives à la substance active purifiée.2.14.Autres étudesRéaliser les études complémentaires nécessaires pour classifier la substance active en fonction du danger conformément au règlement (CE) no 1272/2008.SECTION 3Autres informations sur la substance active3.1.Utilisation de la substance activeLes informations fournies doivent décrire la destination des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active et préciser la dose à laquelle ils doivent être utilisés ainsi que le mode d’utilisation pour les usages qu’il en est fait et les usages proposés.3.2.FonctionLa fonction doit être précisée parmi les fonctions suivantes:a)acaricide;b)bactéricide;c)fongicide;d)herbicide;e)insecticide;f)molluscicide;g)nématicide;h)régulateur de croissance végétale;i)répulsif;j)rodenticide;k)sémiochimique;l)taupicide;m)virucide;n)autre (à spécifier par le demandeur).3.3.Effets sur les organismes nuisiblesIl y a lieu d’indiquer la nature des effets sur les organismes nuisibles:a)action par contact;b)action par ingestion;c)action par inhalation;d)action fongitoxique;e)action fongistatique;f)déshydratant;g)inhibiteur de la reproduction;h)autre (à spécifier par le demandeur).Indiquer si la substance active subit une translocation dans les végétaux et, le cas échéant, si cette translocation est apoplastique, symplastique ou les deux.3.4.Domaine d’utilisation envisagéPréciser les domaines d’utilisation actuels et proposés des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active parmi ceux qui figurent dans la liste ci-après:a)utilisation au champ (agriculture, horticulture, sylviculture, viticulture, etc.);b)cultures protégées;c)jardins publics;d)désherbage des terres non cultivées;e)jardinage;f)plantes d’intérieur;g)stockage de produits végétaux;h)autre (à spécifier par le demandeur).3.5.Organismes nuisibles combattus et cultures ou produits protégés ou traitésPréciser l’utilisation actuelle et prévue en ce qui concerne les cultures, les groupes de cultures, les végétaux ou les produits végétaux traités et, le cas échéant, protégés.Le cas échéant, spécifier les organismes nuisibles contre lesquels une protection est assurée.Le cas échéant, indiquer les effets obtenus, tels que l’inhibition de la germination, le retardement de la maturation, l’inhibition de la croissance de la tige, l’amélioration de la fertilité, etc.3.6.Mode d’actionDans la mesure où il a été mis en évidence, indiquer le mode d’action de la substance active en ce qui concerne, le cas échéant, les mécanismes biochimiques et physiologiques ainsi que les voies biochimiques. S’ils sont disponibles, indiquer les résultats des études expérimentales en la matière.Lorsqu’il est acquis que, pour exercer l’effet recherché, la substance active doit être transformée en métabolite ou en produit de dégradation après application ou utilisation des produits phytopharmaceutiques qui la contiennent, les informations suivantes doivent être fournies au sujet du métabolite ou des produits de dégradation actifs:a)dénomination chimique conformément à la nomenclature de l’UICPA et des CA;b)nom commun ISO ou nom commun proposé;c)numéro CAS, numéro CE;d)formule moléculaire et structurelle; ete)masse molaire.Les informations à fournir au titre des points a) à e) doivent se fonder, le cas échéant, sur les informations fournies au titre des sections 5 à 8, auxquelles elles renverront.Fournir les informations disponibles sur la formation des métabolites et produits de dégradation actifs. Ces informations incluront:les procédés, mécanismes et réactions en cause,les données cinétiques et autres données concernant la vitesse de conversion et, si elle est connue, l’étape cinétiquement déterminante,les facteurs environnementaux et ceux ayant une incidence sur la vitesse et l’importance de la conversion.3.7.Informations concernant l’apparition, ou la possible apparition, d’une résistance et stratégies de gestion appropriéesLorsqu’il en existe, des informations sur l’apparition, ou la possible apparition, d’une résistance ou d’une résistance croisée doivent être fournies.Des stratégies de gestion des risques appropriées doivent être établies pour des zones nationales/régionales.3.8.Procédures et précautions en matière de manutention, d’entreposage et de transport ou en cas d’incendieFournir la fiche de données de sécurité visée à l’article 31 du règlement (CE) no 1907/2006 du Parlement européen et du ConseilJO L 396 du 30.12.2006, p. 1. pour toutes les substances actives.Les études, données et informations présentées ainsi que d’autres études, données et informations pertinentes doivent préciser et justifier les procédures et précautions à suivre en cas d’incendie. Estimer quels produits de combustion sont susceptibles de se former en cas d’incendie en fonction de la structure chimique et des propriétés physiques et chimiques de la substance active.3.9.Procédures de destruction ou de décontaminationDans de nombreux cas, le meilleur ou l’unique moyen d’éliminer en toute sécurité des substances actives, des matières ou des emballages contaminés est de les soumettre à une incinération contrôlée dans un incinérateur agréé. L’incinération doit être réalisée conformément aux critères établis dans la directive 94/67/CE du ConseilJO L 365 du 31.12.1994, p. 34..Décrire en détail les autres méthodes d’élimination de la substance active ainsi que des matières et emballages contaminés, s’il en est proposé. Fournir des données sur ces méthodes afin d’établir leur efficacité et leur sécurité.3.10.Mesures d’urgence en cas d’accidentIndiquer les procédures de décontamination de l’eau et des sols à suivre en cas d’accident.Les études, données et informations présentées ainsi que d’autres études, données et informations pertinentes doivent démontrer que les mesures proposées conviennent dans des situations d’urgence.SECTION 4Méthodes d’analyseIntroductionLes dispositions de la présente section portent sur les méthodes d’analyse utilisées pour la production des données préalables à l’approbation et sur les méthodes exigées pour le contrôle et la surveillance postérieurs à l’approbation.Une description des méthodes d’analyse contenant toutes les données utiles relatives à l’équipement, au matériel ainsi qu’aux conditions d’application doit être fournie.Les éléments suivants doivent être fournis sur demande:a)des étalons pour l’analyse de la substance active purifiée;b)des échantillons de la substance active fabriquée;c)des étalons pour les métabolites pertinents et tous les autres composants figurant dans la définition du résidu à des fins de surveillance;d)des échantillons des substances de référence pour les impuretés pertinentes.Il convient, si possible, de commercialiser les étalons mentionnés aux points a) et c) et d’indiquer, sur demande, le nom de la société distributrice.4.1.Méthodes utilisées pour la production des données préalables à l’approbation4.1.1.Méthodes d’analyse de la substance active fabriquéeIl y a lieu de présenter, et de décrire de manière exhaustive, les méthodes qui permettent de doser:a)la substance active pure présente dans la substance active fabriquée conformément au dossier présenté aux fins de l’approbation au titre du règlement (CE) no 1107/2009;b)les impuretés significatives et pertinentes et les additifs (tels que les stabilisants) présents dans la substance active fabriquée.L’applicabilité des méthodes actuelles de la CIMAP doit être évaluée et consignée. Dans le cas de l’utilisation d’une méthode CIMAP, il n’est pas nécessaire de fournir d’autres données de validation, mais il convient, le cas échéant, de soumettre un échantillon de chromatogrammes.La spécificité des méthodes doit être établie et consignée. Il y a lieu, en outre, de déterminer l’ampleur de l’interférence des autres substances (impuretés ou additifs, par exemple) présentes dans la substance active fabriquée.La linéarité des méthodes doit être établie et consignée. La plage d’étalonnage doit dépasser (d’au moins 20 %) la teneur nominale la plus élevée et la plus basse de la substance recherchée dans les solutions à analyser en cause. Il y a lieu d’effectuer soit une double mesure d’au moins trois concentrations différentes, soit une mesure simple d’au moins cinq concentrations. Il convient d’indiquer l’équation de la courbe d’étalonnage ainsi que le coefficient de corrélation, et de fournir une courbe étalon type. L’utilisation d’une réponse non linéaire doit être justifiée par le demandeur.La précision (répétabilité) des méthodes doit être établie et consignée. Il y a lieu d’effectuer au moins cinq déterminations d’échantillon identiques et de consigner la moyenne, l’écart type relatif et le nombre de déterminations.Pour la détermination de la teneur en substance active, il y a lieu d’évaluer l’exactitude de la méthode en évaluant l’interférence et la précision.En ce qui concerne les additifs et les impuretés significatives et pertinentes:il y a lieu de déterminer l’exactitude des méthodes sur au moins deux échantillons représentatifs à des niveaux adaptés aux données sur le lot et aux spécifications du matériel; il y a lieu d’indiquer la moyenne et l’écart type relatif des récupérations,la détermination expérimentale de la limite de quantification n’est pas exigée. Toutefois, il y a lieu de démontrer que les méthodes sont suffisamment précises pour analyser les impuretés significatives à des niveaux adaptés aux spécifications du matériel et les impuretés pertinentes à une concentration équivalant à au moins 20 % de moins que la limite des spécifications.4.1.2.Méthodes d’évaluation des risquesIl convient de présenter et d’accompagner d’une description complète les méthodes de détermination des résidus non marqués isotopiquement dans toutes les parties du dossier, ainsi qu’il est précisé aux points suivants:a)dans les sols, l’eau, les sédiments, l’air et toute autre matrice utilisés à l’appui des études sur le devenir dans l’environnement;b)dans les sols, l’eau et toute autre matrice utilisés à l’appui des études d’efficacité;c)dans les aliments pour animaux, les liquides et tissus organiques, l’air et toute autre matrice utilisés à l’appui des études toxicologiques;d)dans les liquides organiques, l’air et toute autre matrice utilisés à l’appui des études sur l’exposition des opérateurs, des travailleurs, des résidents et de toute autre personne présente;e)dans ou sur les végétaux, produits végétaux, denrées alimentaires transformées, denrées alimentaires d’origine végétale et animale, aliments pour animaux et toute autre matrice utilisés à l’appui des études sur les résidus;f)dans les sols, l’eau, les sédiments, les aliments pour animaux et toute autre matrice utilisés à l’appui des études toxicologiques;g)dans l’eau, les solutions tampons, les solvants organiques et toute autre matrice utilisés dans le cadre des essais relatifs aux propriétés physiques et chimiques.Il convient de déterminer et d’indiquer la spécificité des méthodes et, le cas échéant, d’indiquer les méthodes de confirmation validées.La linéarité, la possibilité de récupération et la précision (répétabilité) des méthodes doivent être déterminées et indiquées.Les données doivent être obtenues à la limite de quantification et soit pour les niveaux de résidus probables, soit à dix fois la limite de quantification. Le cas échéant, il convient de déterminer et d’indiquer la limite de quantification pour chaque substance recherchée.4.2.Méthodes de contrôle et de surveillance postérieurs à l’approbationIl convient de donner une description exhaustive des méthodes utilisées:a)pour doser tous les composants compris dans la définition du résidu à des fins de surveillance proposée conformément au point 6.7.1 en vue de permettre aux États membres de déterminer la conformité avec les limites maximales de résidus existantes; elles doivent porter sur les résidus présents dans ou sur les denrées alimentaires ou les aliments pour animaux d’origine végétale et animale;b)pour doser tous les composants compris, à des fins de surveillance, dans les définitions de résidus pour les sols et l’eau proposées conformément au point 7.4.2;c)pour analyser la substance active et les produits de dégradation présents dans l’air pendant ou après l’application, sauf si le demandeur démontre que l’exposition des opérateurs, des travailleurs, des résidents ou des autres personnes présentes sur les lieux est négligeable;d)pour analyser les substances actives et les métabolites pertinents présents dans les tissus et liquides organiques.Ces méthodes doivent, autant que possible, suivre l’approche la plus simple, être peu onéreuses et faire appel à des équipements courants.La spécificité des méthodes doit être déterminée et indiquée. Elles doivent permettre le dosage de tous les composants compris dans la définition du résidu à des fins de surveillance. Il convient, le cas échéant, d’indiquer les méthodes de confirmation validées.La linéarité, la possibilité de récupération et la précision (répétabilité) des méthodes doivent être déterminées et indiquées.Les données doivent être obtenues à la limite de quantification et soit pour les niveaux de résidus probables, soit à dix fois la limite de quantification. Il convient de déterminer et d’indiquer la limite de quantification pour chaque composant compris dans la définition du résidu à des fins de surveillance.Pour les résidus dans ou sur les denrées alimentaires et les aliments pour animaux d’origine végétale et animale ainsi que les résidus dans l’eau potable, il convient de déterminer la reproductibilité de la méthode au moyen d’une validation de laboratoire indépendante et de l’indiquer.SECTION 5Études toxicologiques et du métabolismeIntroduction1.Il y a lieu d’examiner la pertinence de produire des données sur la toxicité pour des modèles animaux possédant des profils métaboliques différents de ceux trouvés chez les humains, si ces informations métaboliques sont disponibles, et d’en tenir compte lors de la conception des études et de l’évaluation des risques.2.Il y a lieu de mentionner tous les effets potentiellement nocifs constatés au cours des analyses toxicologiques (y compris les effets sur les organes/systèmes tels le système immunitaire, le système nerveux ou le système endocrinien). Il peut s’avérer nécessaire de réaliser des études complémentaires pour étudier les mécanismes responsables des effets qui pourraient être déterminants pour l’identification du danger ou l’évaluation des risques.Toutes les données biologiques et informations disponibles pertinentes pour l’évaluation du profil toxicologique de la substance active testée, y compris la modélisation, doivent être relatées.3.Le cas échéant, les données de contrôle historiques doivent être systématiquement fournies. Les données fournies doivent permettre de définir les valeurs de référence pouvant correspondre à des effets nocifs critiques, être spécifiques à une souche et provenir du laboratoire ayant réalisé l’étude. Elles doivent couvrir une période de cinq années et être axées le plus possible sur la date de l’étude.4.Lors de l’élaboration du plan de l’étude, il convient de tenir compte des données disponibles sur la substance d’essai, telles ses propriétés physico-chimiques (volatilité, par exemple), sa pureté, sa réactivité (taux d’hydrolyse, électrophilie, par exemple) et les relations structure-activité des analogues chimiques.5.Pour toutes les études, la dose réelle employée, exprimée en milligrammes par kilogramme (mg/kg) de masse corporelle ainsi que dans d’autres unités appropriées (telles que mg/l pour l’inhalation, mg/cm2 pour la voie cutanée), doit être indiquée.6.Les méthodes d’analyse à utiliser dans les études toxicologiques doivent être spécifiques à l’entité à mesurer et doivent être validées de manière adéquate. La limite de quantification doit être adaptée à la mesure de la plage de concentration censée résulter de la génération de données toxicocinétiques.7.Si, par suite du métabolisme ou d’autres processus se produisant dans ou sur les végétaux traités, chez les animaux d’élevage, dans les sols, dans les eaux souterraines, à l’air libre, ou par suite de la transformation de produits traités, le résidu final auquel les êtres humains sont exposés contient une substance qui n’est pas la substance active proprement dite et qui n’est pas considérée comme un métabolite significatif chez les mammifères, il convient d’effectuer, lorsque cela est techniquement possible, des études de toxicité sur cette substance sauf s’il peut être démontré que l’exposition humaine à cette substance ne présente pas un risque important pour la santé.Des études de toxicocinétique et du métabolisme se rapportant aux métabolites et aux produits de dégradation ne doivent être exigées que si la toxicité du métabolite ne peut pas être déduite des résultats disponibles se rapportant à la substance active.8.Il convient de toujours utiliser la voie orale si elle est pratique. Si l’exposition de l’homme est essentiellement due à une substance en phase gazeuse, il peut être préférable de réaliser certaines des études sur l’exposition par inhalation.9.Pour le choix de la dose, il convient de tenir compte des données toxicocinétiques telles que la saturation de l’absorption mesurée par la disponibilité systémique de la substance et/ou de ses métabolites.5.1.Études de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion chez les mammifèresIl convient de recueillir, dans le cadre d’études à court et long terme portant sur des espèces pertinentes, la concentration de la substance active et des métabolites pertinents dans le sang et les tissus, par exemple au moment d’atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax), pour améliorer la valeur des données toxicologiques produites sous l’angle de la compréhension des études de toxicité.Les données toxicocinétiques ont pour principal objectif de décrire l’exposition systémique obtenue chez les animaux et sa relation avec les doses et la durée des études de toxicité.Elles ont également pour objectifs:a)d’établir un lien entre l’exposition obtenue dans les études de toxicité et les observations toxicologiques et de contribuer à l’évaluation de la pertinence de ces observations pour la santé humaine, notamment en ce qui concerne les groupes vulnérables;b)de contribuer à la conception d’une étude de toxicité (choix des espèces, modalité de traitement, sélection des doses) en fonction des données cinétiques et du métabolisme;c)de fournir des informations qui, en relation avec les observations des études toxicologiques, contribuent à la conception d’études de toxicité supplémentaires telles que décrites au point 5.8.2;d)de comparer le métabolisme des rats à celui des animaux d’élevage, comme mentionné au point 6.2.4.5.1.1.Absorption, distribution, métabolisme et excrétion après exposition oraleIl est possible que les seules données requises en matière d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion après exposition orale soient des données limitées portant sur une seule espèce étudiée dans le cadre d’un essai in vivo (normalement le rat). Ces données peuvent fournir des informations utiles pour la conception et l’interprétation des essais de toxicité ultérieurs. Cependant, il convient de garder à l’esprit que les informations relatives aux différences entre les espèces sont déterminantes pour l’extrapolation à l’homme des données relatives à l’animal et que les informations sur le métabolisme obtenues à la suite d’une administration par d’autres voies peuvent être utiles pour l’évaluation des risques pour l’homme.Il est impossible de préciser davantage les exigences en matière de données dans tous les domaines, car les exigences précises dépendent des résultats obtenus pour chaque substance d’essai particulière.Les études doivent fournir suffisamment de données cinétiques sur la substance active et ses métabolites chez des espèces pertinentes ayant été exposées aux doses suivantes:a)une dose orale unique (doses basse et élevée);b)une dose intraveineuse de préférence ou, si disponible, une dose orale unique avec évaluation de l’excrétion biliaire (dose basse); etc)une dose répétée.La biodisponibilité systémique, obtenue par comparaison de l’aire sous la courbe (ASC) à la suite de l’administration d’une dose orale et intraveineuse, constitue un paramètre-clé.Si l’administration d’une dose intraveineuse n’est pas réalisable, une justification doit être fournie.La conception des études cinétiques requises doit comprendre:a)une évaluation du taux et de l’importance de l’absorption orale, y compris la concentration plasmatique maximale (Cmax), l’ASC, la Tmax et d’autres paramètres appropriés telle la biodisponibilité;b)le potentiel de bioaccumulation;c)les demi-vies plasmatiques;d)la distribution dans les principaux organes et tissus;e)des informations sur la distribution dans les cellules sanguines;f)la structure chimique et la quantification des métabolites dans les liquides et les tissus biologiques;g)les différentes voies métaboliques;h)la voie et durée d’excrétion de la substance active et de ses métabolites;i)des recherches visant à déterminer si et dans quelle mesure il y a circulation entérohépatique.Il convient de réaliser des études comparatives in vitro du métabolisme sur des espèces animales, qui seront utilisées comme études pivot, et sur du matériel humain (microsomes ou systèmes cellulaires intacts) afin de déterminer la pertinence des données toxicologiques relatives à l’animal et d’obtenir des informations pour l’interprétation des observations et une définition plus complète de la méthode d’essai.Il y a lieu de fournir une explication ou de réaliser des essais supplémentaires lorsqu’un métabolite est détecté in vitro dans du matériel humain et non dans les espèces animales soumises aux essais.5.1.2.Absorption, distribution, métabolisme et excrétion après exposition par d’autres voiesIl convient de fournir des données sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME) à la suite d’une exposition par voie cutanée lorsque la toxicité résultant d’une exposition cutanée est préoccupante par rapport à celle résultant d’une exposition orale. Avant d’étudier in vivo les processus ADME, une étude in vitro sur la pénétration cutanée doit être réalisée pour évaluer l’ampleur et le taux probables de biodisponibilité cutanée.L’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion à la suite d’une exposition cutanée doivent être examinés sur la base des informations ci-dessus, sauf si la substance active provoque une irritation cutanée susceptible de compromettre les résultats de l’étude.Une estimation de l’absorption cutanée à partir des données sur la substance active obtenue dans le cadre de ces études doit faire l’objet d’une évaluation critique quant à sa pertinence pour les humains. La mesure de l’absorption cutanée du produit phytopharmaceutique est spécifiquement examinée au point 7.3 de la partie A de l’annexe du règlement (UE) no 284/2013.Pour les substances volatiles (pression de vapeur > 10–2 Pa), l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion à la suite d’une exposition par inhalation peuvent être utiles pour l’évaluation des risques pour l’homme.5.2.Toxicité aiguëLes études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets d’une exposition unique à la substance active et en particulier d’établir ou d’indiquer:a)la toxicité de la substance active;b)l’évolution au cours du temps et les caractéristiques des effets avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales, les signes cliniques manifestes et les éventuelles constatations macropathologiques à l’inspection post mortem;c)l’éventuelle nécessité d’envisager de fixer des doses aiguës de référence [tels la DARf et le NAEO aiguNAEO (niveau acceptable d’exposition de l’opérateur) aigu.];d)si possible, le mode d’action toxique;e)le danger relatif associé aux diverses voies d’exposition.Si l’accent doit être mis sur l’estimation des degrés de toxicité en cause, les informations obtenues doivent aussi permettre de classifier la substance active conformément au règlement (CE) no 1272/2008. Les informations obtenues grâce à un essai de toxicité aiguë revêtent une importance particulière pour l’évaluation des dangers potentiels en cas d’accident.5.2.1.Toxicité par voie oraleSituations dans lesquelles les études sont requisesLa toxicité orale aiguë de la substance active doit toujours être indiquée.5.2.2.Toxicité par voie cutanéeSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient d’indiquer la toxicité aiguë par voie cutanée de la substance active sauf si l’omission de cette information est justifiée scientifiquement (par exemple, lorsque la DL50"DL50" est l’abréviation de "dose létale 50 %" ou "dose létale médiane", c’est-à-dire la dose nécessaire pour tuer la moitié des membres d’une population testée au terme d’une durée d’essai déterminée. par voie orale est supérieure à 2000 mg/kg). Il y a lieu d’analyser à la fois les effets locaux et les effets systémiques.Il convient d’exploiter les observations relatives à une grave irritation cutanée (niveau 4, érythème ou œdème) formulées dans l’étude sur la toxicité par voie cutanée plutôt que de réaliser une étude spécifique sur le pouvoir irritant de la substance considérée.5.2.3.Toxicité par inhalationSituations dans lesquelles les études sont requisesLa toxicité aiguë par inhalation de la substance active doit être relatée si l’une des conditions suivantes est applicable:la substance active a une pression de vapeur > 1 × 10–2 Pa à 20 °C,la substance active est une poudre contenant une proportion significative de particules d’un diamètre < 50 μm (> 1 % sur la base du poids),la substance active est contenue dans des produits qui sont des poudres ou s’appliquent par pulvérisation.Il convient de recourir à une exposition tête/nez uniquement, sauf si une exposition du corps entier se justifie.5.2.4.Irritation cutanéeLes résultats de l’étude doivent fournir des informations sur le pouvoir irritant pour la peau de la substance active, y compris, le cas échéant, sur la réversibilité potentielle des effets observés.Avant de réaliser des études in vivo sur le pouvoir corrosif/irritant de la substance active, il convient d’effectuer une analyse de la valeur probante des données pertinentes existantes. Si les données disponibles sont insuffisantes, elles peuvent être complétées par des essais séquentiels.Il convient d’adopter une stratégie à plusieurs niveaux:1)évaluation de la corrosion cutanée au moyen d’une méthode d’essai in vitro validée;2)évaluation de l’irritation cutanée au moyen d’une méthode d’essai in vitro validée (comme les modèles de peau humaine reconstruite);3)étude initiale in vivo de l’irritation cutanée sur un seul animal et, en l’absence d’effets nocifs;4)essai de confirmation sur un ou deux animaux supplémentaires.Situations dans lesquelles les études sont requisesL’étude sur le pouvoir irritant pour la peau de la substance active doit être réalisée en toutes circonstances. Le cas échéant, une étude sur la toxicité par voie cutanée ayant démontré l’absence d’irritation cutanée à la dose d’essai limite de 2000 mg/kg de masse corporelle doit être utilisée pour écarter la nécessité de réaliser des études de l’irritation cutanée.5.2.5.Irritation oculaireLes résultats de l’étude doivent permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour les yeux de la substance active, y compris, le cas échéant, la réversibilité potentielle des effets observés.Avant de réaliser des études in vivo sur le pouvoir corrosif/irritant pour les yeux de la substance active, il convient d’effectuer une analyse de la valeur probante des données pertinentes existantes. Si les données disponibles sont jugées insuffisantes, elles peuvent être complétées au moyen d’essais séquentiels.Il convient d’adopter une stratégie à plusieurs niveaux:1)recours à un essai in vivo d’irritation/corrosion cutanée, afin de prédire le pouvoir irritant/corrosif pour les yeux;2)réalisation d’une étude in vitro validée ou acceptée sur l’irritation oculaire afin d’identifier les substances fortement irritantes/corrosives pour l’œil [méthode d’essai d’opacité et de perméabilité de la cornée bovine (BCOP), méthode d’essai sur œil de poulet isolé (ICE), méthode d’essai sur œil de lapin isolé (IRE), méthode d’essai sur membrane chorioallantoïdienne de l’œuf embryonné de poule (HET-CAM)] et, en cas de résultats négatifs, évaluation de l’irritation oculaire au moyen d’une méthode d’essai in vitro d’identification des substances non irritantes ou irritantes et, si celle-ci n’est pas disponible;3)étude initiale in vivo de l’irritation oculaire sur un seul animal et, en l’absence d’effets nocifs;4)essai de confirmation sur un ou deux animaux supplémentaires.Situations dans lesquelles les études sont requisesLe pouvoir irritant pour les yeux de la substance active doit être testé en toutes circonstances, sauf s’il est probable, sur la base des critères énumérés dans les méthodes d’essai, que des effets graves pour les yeux peuvent apparaître.5.2.6.Sensibilisation cutanéeL’étude doit fournir des données suffisantes pour permettre une évaluation de la capacité de la substance active de provoquer des réactions de sensibilisation cutanée.Situations dans lesquelles les études sont requisesL’étude doit être réalisée en toutes circonstances, sauf si la substance active est un sensibilisant connu. Il convient d’utiliser l’essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques (ELGL), y compris, le cas échéant, sa version simplifiée. Si l’ELGL ne peut être réalisé, il convient de fournir une justification et d’effectuer l’essai de maximisation sur le cobaye. Lorsqu’un essai sur cobaye (essai de maximisation ou essai de Buehler) satisfaisant aux lignes directrices de l’OCDE et aboutissant à un résultat clair est disponible, il convient de ne pas effectuer d’autres essais pour des raisons de bien-être animal.Étant donné qu’une substance active reconnue comme étant un sensibilisant cutané peut entraîner une réaction d’hypersensibilité, il convient de tenir compte d’une éventuelle sensibilisation respiratoire lorsque des essais appropriés sont disponibles ou lorsque des éléments laissent à penser que des effets de sensibilisation respiratoire peuvent survenir.5.2.7.PhototoxicitéL’étude doit fournir des informations sur le pouvoir qu’ont certaines substances actives d’entraîner une cytotoxicité en combinaison avec la lumière, par exemple les substances actives qui sont phototoxiques in vivo après une exposition systémique et une distribution cutanée, ainsi que les substances actives qui ont une action photo-irritante après une application cutanée. Il convient de tenir compte d’un résultat positif lors de l’examen d’une éventuelle exposition humaine.Situations dans lesquelles les études sont requisesL’étude in vitro est exigée lorsque la substance active absorbe les rayonnements électromagnétiques dont la longueur d’ondes est comprise entre 290 et 700 nm et est susceptible d’atteindre les yeux ou des parties de la peau exposées à la lumière, soit par contact direct, soit par distribution systémique.Si le coefficient d’extinction/d’absorption molaire dans les ultraviolets ou le domaine visible de la substance active est inférieur à 10 L × mol–1 × cm–1, aucun essai de toxicité n’est requis.5.3.Toxicité à court termeLes études de toxicité à court terme doivent être conçues pour fournir des informations sur la quantité de substance active pouvant être tolérée sans provoquer d’effets nocifs dans les conditions de l’étude et pour définir les risques pour la santé survenant à des doses plus élevées. De telles études fournissent des données utiles sur les risques encourus par les personnes manipulant et utilisant les produits phytopharmaceutiques contenant la substance active ainsi que par d'autres groupes pouvant être exposés. En particulier, les études à court terme donnent un aperçu déterminant des effets répétés possibles de la substance active et des risques encourus par les êtres humains susceptibles d’y être exposés. En outre, elles fournissent des informations utiles pour la conception des études de toxicité chronique.Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets découlant d’une exposition répétée à la substance active et, en outre, d’établir ou d’indiquer notamment:a)la relation entre la dose et les effets nocifs;b)la toxicité de la substance active y compris, si possible, la dose sans effet nocif observé (DSENO);c)les organes ciblés, le cas échéant (y compris les systèmes immunitaire, nerveux et endocrinien);d)l’évolution au cours du temps et les caractéristiques des effets nocifs avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales et les éventuelles constatations pathologiques à l’inspection post mortem;e)les effets nocifs particuliers et les changements pathologiques provoqués;f)le cas échéant, la persistance et la réversibilité de certains effets nocifs observés, à la suite d’une interruption d’administration;g)si possible, le mode d’action toxique;h)le danger relatif associé aux diverses voies d’exposition;i)les indicateurs critiques pertinents à des moments appropriés pour établir des valeurs de référence, si nécessaire.Les données toxicocinétiques (c’est-à-dire la concentration dans le sang) doivent être incluses dans les études à court terme. Afin d’éviter le recours accru aux tests sur animaux, les données peuvent être établies à partir des études destinées à mettre en évidence l'ampleur du phénomène considéré.Si les systèmes nerveux, immunitaire ou endocrinien sont des cibles spécifiques dans les études à court terme à des doses n’entraînant pas de toxicité marquée, des études complémentaires, comprenant des essais fonctionnels, doivent être réalisées (voir point 5.8.2).5.3.1.Étude de toxicité par voie orale sur 28 joursSituations dans lesquelles les études sont requisesLorsque des études de toxicité par voie orale sur 28 jours sont disponibles, il en est fait rapport.5.3.2.Étude de toxicité par voie orale sur 90 joursSituations dans lesquelles les études sont requisesLa toxicité par voie orale à court terme (90 jours) de la substance active pour les rongeurs, habituellement le rat (l’utilisation d’une espèce différente de rongeur devant être justifiée), et les non-rongeurs (étude de toxicité sur 90 jours chez les chiens) doit toujours être indiquée.Dans l’étude sur 90 jours, il convient d’examiner soigneusement les effets neurotoxiques et immunotoxiques potentiels, la génotoxicité par formation de micronoyaux et les effets potentiellement liés aux modifications du système hormonal.5.3.3.Autres voies d’expositionSituations dans lesquelles les études sont requisesPour l’évaluation des risques pour l’homme, la réalisation d’études cutanées supplémentaires doit être examinée au cas par cas, sauf si la substance active est fortement irritante.Pour les substances actives volatiles (pression de vapeur > 10–2 Pa), une expertise (fondée, par exemple, sur des données cinétiques spécifiques à la voie d’exposition) est nécessaire pour décider si les études d’exposition à court terme doivent être réalisées par exposition par inhalation.5.4.Essais de génotoxicitéLes essais de génotoxicité ont pour objectifs:la prédiction du pouvoir génotoxique,l’identification des cancérogènes génotoxiques à un stade précoce,l’explication du mécanisme d’action de certains cancérogènes.Il convient d’utiliser des doses appropriées, qui seront fonction des exigences des essais, dans des essais in vivo ou in vitro. Une stratégie à plusieurs niveaux, consistant à sélectionner les essais de niveaux supérieurs à réaliser en fonction de l’interprétation des résultats des étapes précédentes, doit être adoptée.Des exigences spéciales en matière d’essais sur la photomutagénicité peuvent découler de la structure d’une molécule. Si le coefficient d’extinction/d’absorption molaire dans les ultraviolets ou le domaine visible de la substance active et de ses principaux métabolites est inférieur à 1000 L × mol–1 × cm–1, aucun essai de photomutagénicité n’est requis.5.4.1.Études in vitroSituations dans lesquelles les études sont requisesRéaliser les essais de mutagénicité in vitro suivants: dosage bactérien relatif à la mutation génique, essai combiné pour les aberrations chromosomiques de structure et de nombre dans des cellules de mammifères et essai de mutation génique dans des cellules de mammifères.Toutefois, si une mutation génique et une clastogénicité/aneuploïdie sont décelées dans une série d’essais consistant en tests d’Ames et essais in vitro des micronoyaux, il n’est pas nécessaire de réaliser d’autres essais in vitro.Si des éléments donnent à penser qu’il y formation de micronoyaux dans le cadre d’un essai in vitro des micronoyaux, il convient de réaliser d’autres essais à l’aide de techniques de coloration appropriées afin de préciser si la réaction est aneugène ou clastogène. Une analyse complémentaire de la réaction aneugène peut être envisagée afin de déterminer s’il y a suffisamment d’éléments suggérant un mécanisme de seuil et une concentration de seuil pour la réaction aneugène (en particulier pour la non-disjonction).Lorsqu’il ressort d’un essai destinées à mettre en évidence l'ampleur du phénomène considéré que des substances actives possèdent des propriétés hautement bactériostatiques, lesdites substances doivent être soumises à deux essais différents de mutation génique sur des cellules de mammifères. La non-réalisation du test d’Ames doit être justifiée.Des essais supplémentaires peuvent être exigés pour les substances actives présentant des motifs toxicologiquement à risque qui ont donné des résultats négatifs dans la batterie d’essais standard, si ces essais standard n’ont pas été optimisés pour ces risques. Le choix de réaliser une étude supplémentaire ou de modifier la conception de l’étude dépend de la nature chimique, de la réactivité connue et des données sur le métabolisme de la substance active présentant des structures chimiques à risque.5.4.2.Études in vivo sur cellules somatiquesSituations dans lesquelles les études sont requisesSi les résultats des études in vitro sont négatifs, il convient de réaliser au moins une étude in vivo sur les effets de l’exposition des tissus d’essai (ces effets pourront être mis en lumière au moyen, par exemple, des données sur la toxicité cellulaire ou des données toxicocinétiques), sauf si des données valides sur les micronoyaux in vivo sont obtenues dans le cadre d’une étude à doses répétées et si l’essai in vivo des micronoyaux est l’essai approprié pour satisfaire à ces exigences en matière d’informations.Un résultat négatif dans le premier essai in vivo sur des cellules somatiques doit donner des assurances suffisantes en ce qui concerne les substances actives qui sont négatives dans les trois essais in vitro.Pour les substances actives pour lesquelles l’un des essais in vitro donne un résultat équivoque ou positif, la nature des essais supplémentaires nécessaires doit être analysée au cas par cas en tenant compte de toutes les informations pertinentes utilisant la même valeur de référence que dans l’essai in vitro.Si l’essai d’aberration chromosomique in vitro sur les cellules de mammifères ou l’essai in vitro des micronoyaux est positif pour la clastogénicité, il convient de réaliser un essai de clastogénicité in vivo sur des cellules somatiques, comme l’analyse des cellules en métaphase dans la moelle osseuse des rongeurs ou l’essai des micronoyaux sur des rongeurs.Si l’essai in vitro des micronoyaux pour les aberrations chromosomiques de nombre dans des cellules de mammifères est positif, ou si l’essai chromosomique in vitro sur les mammifères est positif pour les mutations chromosomiques affectant le nombre de chromosomes, un essai in vivo des micronoyaux doit être effectué. En cas de résultat positif dans l’essai in vivo des micronoyaux, il convient d’utiliser une technique de coloration appropriée, comme l’hybridation in situ en fluorescence (FISH), afin de détecter une réaction aneugène et/ou clastogène.Si l’un des essais in vitro de mutation génique est positif, il convient d’effectuer un essai in vivo destiné à analyser l’induction d’une mutation génique, comme l’essai de mutations génétiques des cellules somatiques et germinales de rongeurs transgéniques.Lors de la réalisation des études de génotoxicité in vivo, seules les voies d’exposition et les méthodes d’application pertinentes (incorporation au régime alimentaire, eau potable, application cutanée, inhalation, gavage, etc.) doivent être utilisées. Il doit y avoir des éléments de preuve convaincants attestant que la voie d’exposition et la méthode d’application choisies toucheront les tissus pertinents. Le recours à d’autres techniques d’exposition (comme l’injection intrapéritonéale ou sous-cutanée), susceptibles d’entraîner une cinétique, une distribution et un métabolisme anormaux, doit être justifié.La réalisation d’un essai in vivo s’inscrivant dans le cadre des études de toxicité à court terme décrites au point 5.3 doit être envisagée.5.4.3.Études in vivo sur cellules germinalesSituations dans lesquelles les études sont requisesLa nécessité d’effectuer ces essais doit être examinée au cas par cas compte tenu des informations sur la toxicocinétique, l’utilisation et l’exposition probable.Pour la plupart des substances actives reconnues comme étant des mutagènes actifs sur les cellules somatiques in vivo, il n’est pas nécessaire de réaliser d’autres essais de génotoxicité étant donné qu’elles seront considérées comme de potentiels cancérogènes génotoxiques et de potentiels mutagènes actifs sur les cellules germinales.Toutefois, dans des cas spécifiques, des études sur les cellules germinales peuvent être réalisées afin de montrer si un mutagène actif sur les cellules somatiques est ou n’est pas un mutagène actif sur les cellules germinales.Pour choisir l’essai approprié, il convient de tenir compte du type de mutation obtenu dans des études antérieures, à savoir mutation génique, mutations chromosomiques affectant le nombre de chromosomes ou mutations chromosomiques affectant la structure des chromosomes.Une étude visant à déceler la présence d’adduits à l’ADN dans les cellules de gonades peut également être envisagée.5.5.Toxicité à long terme et cancérogénicitéLes résultats des études à long terme effectuées et communiquées, associés à d’autres données et informations pertinentes sur la substance active, doivent être suffisants pour permettre de déceler les effets découlant d’une exposition répétée à la substance active, et doivent notamment être suffisants pour:détecter les effets nocifs résultant de l’exposition prolongée à la substance active,identifier les organes ciblés, le cas échéant,établir la relation dose-réponse,fixer la DSENO et, si nécessaire, d’autres points de référence judicieux.De même, les résultats des études de cancérogénicité, associés à d’autres données et informations pertinentes sur la substance active, doivent être suffisants pour permettre d’évaluer les dangers pour les êtres humains ayant subi des expositions répétées à la substance active, et doivent notamment être suffisants pour:a)détecter les effets cancérogènes résultant de l’exposition prolongée à la substance active;b)déterminer la spécificité des espèces, du sexe et des organes touchés par les tumeurs induites;c)établir la relation dose-réponse;d)si possible, déterminer la dose maximale sans effet cancérogène;e)si possible, déterminer le mode d’action et la pertinence pour les êtres humains de toute réponse cancérogène détectée.Situations dans lesquelles les études sont requisesDéterminer la toxicité à long terme et la cancérogénicité de toutes les substances actives. Si, dans des situations exceptionnelles, il est allégué que de tels essais ne sont pas nécessaires, une telle allégation doit être pleinement justifiée.Conditions d’essaiEffectuer sur le rat une étude à long terme de toxicité par voie orale et une étude à long terme de cancérogénicité (deux ans) de la substance active; combiner si possible ces deux études.Réaliser une deuxième étude de cancérogénicité de la substance active sur la souris, sauf s’il peut être scientifiquement justifié que cela n’est pas nécessaire. Dans ces cas, il est permis d’utiliser d’autres modèles de cancérogénicité scientifiquement validés à la place d’une deuxième étude de cancérogénicité.Si les données comparatives sur le métabolisme montrent que le rat ou la souris constitue un modèle inapproprié pour l’évaluation du risque de cancer chez l’homme, il y a lieu d’envisager le recours à une autre espèce.Il convient de fournir des données expérimentales, y compris celles nécessaires pour expliquer le mécanisme éventuellement en cause et la pertinence pour les humains, lorsque le mode d’action pour la cancérogénicité est considéré comme étant non génotoxique.Si elles sont présentées, les données de contrôle historiques doivent concerner la même espèce et la même souche d’animaux maintenus dans des conditions similaires dans le même laboratoire et provenir d’études faites à la même époque. Des données de contrôle historiques provenant d’autres laboratoires peuvent être fournies séparément en tant qu’informations supplémentaires.Les informations concernant les données de contrôle historiques doivent comporter:a)l’identification de l’espèce et de la souche, le nom du fournisseur et l’identification de la colonie spécifique si le fournisseur est implanté dans plusieurs sites géographiques;b)le nom du laboratoire et les dates auxquelles l’étude a été réalisée;c)la description des conditions générales dans lesquelles les animaux ont été maintenus, y compris le type ou la marque de la ration alimentaire et, si possible, les quantités consommées;d)l’âge approximatif, exprimé en jours, et le poids des animaux témoins au début de l’étude et à la date de sacrifice des animaux ou de leur mort;e)la description du schéma de mortalité du groupe témoin constaté pendant ou à la fin de l’étude et d’autres observations pertinentes (telles que les maladies et les infections);f)le nom du laboratoire et des experts scientifiques chargés de la réalisation de l’étude et de la collecte et de l’interprétation des données pathologiques relatives à l’étude;g)une déclaration relative à la nature des tumeurs qui peuvent avoir été combinées pour produire une quelconque des données d’incidence.Les données de contrôle historiques doivent être fournies pour chaque étude séparément et indiquer les valeurs absolues et les pourcentages ainsi que les valeurs relatives ou transformées lorsque celles-ci sont utiles pour l’évaluation. Si les données sont présentées sous une forme combinée ou résumée, elles doivent contenir des informations sur la fourchette de valeurs, sur l’écart moyen, médian et, le cas échéant, sur l’écart type.Les doses expérimentées, y compris la dose la plus élevée, doivent être sélectionnées sur la base des résultats d’essais à court terme et, si elles sont disponibles, à la date de programmation des études considérées sur la base des données de métabolisme et de la toxicocinétique. Lors de la sélection des doses, il convient de tenir compte des données toxicocinétiques comme la saturation de l’absorption mesurée par la disponibilité systémique de la substance active et/ou de ses métabolites.Les doses produisant une toxicité excessive ne doivent pas être considérées comme pertinentes pour les évaluations à effectuer. La détermination de la concentration de la substance active dans le sang (par exemple autour de Tmax) doit être envisagée dans les études à long terme.Dans la collecte des données et la compilation des rapports, l’incidence des tumeurs bénignes et celle des tumeurs malignes ne doivent pas être combinées. Des tumeurs dissemblables, non associées, qu’elles soient bénignes ou malignes, apparaissant dans le même organe, ne doivent pas être combinées pour l’établissement des rapports.Pour prévenir toute confusion, utiliser, pour la nomenclature et le signalement des tumeurs, la terminologie histopathologique conventionnelle habituellement utilisée lors de la réalisation de l’étude, telle que celle publiée par le Centre international de recherche sur le cancer. Identifier le système utilisé.Le matériel biologique retenu pour l’examen histopathologique doit comprendre du matériel sélectionné pour donner d’autres informations sur les lésions constatées au cours de l’examen macropathologique. Si elles conviennent pour expliquer le mécanisme d’action et sont disponibles, des techniques histologiques spécifiques (coloration), des techniques histochimiques et des analyses au microscope électronique peuvent présenter un intérêt et leurs résultats doivent être transmis si elles ont été utilisées.5.6.Toxicité pour la reproductionAnalyser et indiquer les effets possibles sur la physiologie reproductive et le développement de la descendance en ce qui concerne les aspects suivants:troubles des fonctions reproductrices ou de la capacité reproductrice des mâles et des femelles, dus par exemple aux effets sur le cycle œstral, le comportement sexuel, les différents aspects de la spermatogenèse ou de l’ovogenèse, ou activité hormonale ou réponse physiologique qui perturberaient la capacité de fécondation, la fécondation elle-même ou le développement de l’ovule fécondé jusqu’à l’implantation,effets nocifs sur la descendance, par exemple tout effet perturbant le développement normal, aussi bien avant qu’après la naissance. Cela inclut les malformations morphologiques comme la distance ano-génitale, la rétention des mamelons et les troubles fonctionnels (tels les effets sur la reproduction et les effets neurologiques).Indiquer les effets qui s’accentuent de génération en génération.Mesurer la substance active et ses métabolites pertinents dans le lait en tant que deuxième niveau d’analyse lorsque des effets pertinents sont observés chez la descendance ou sont prévus (par exemple dans une étude de détermination de l’ordre de grandeur).Examiner soigneusement et indiquer les effets neurotoxiques et immunotoxiques potentiels ainsi que les effets potentiellement liés aux modifications du système hormonal.Les analyses doivent tenir compte de toutes les données disponibles et pertinentes, y compris les résultats des études générales de toxicité si les paramètres pertinents (tels que l’analyse de sperme, la cyclicité œstrale, l’histopathologie des organes reproducteurs) y figurent, ainsi que des connaissances sur les analogues structurels de la substance active.Si les points de référence types pour les réactions au traitement doivent être des données provenant de contrôles simultanés, des données de contrôle historiques peuvent être utiles pour l’interprétation de certaines études de reproduction. Si elles sont présentées, les données de contrôle historiques doivent concerner la même espèce et la même souche d’animaux maintenus dans des conditions similaires dans le même laboratoire et provenir d’études faites à la même époque.Les informations concernant les données de contrôle historiques doivent comporter:a)l’identification de l’espèce et de la souche, le nom du fournisseur et l’identification de la colonie spécifique si le fournisseur est implanté dans plusieurs sites géographiques;b)le nom du laboratoire et les dates auxquelles l’étude a été réalisée;c)la description des conditions générales dans lesquelles les animaux ont été maintenus, y compris le type ou la marque de la ration alimentaire et, si possible, les quantités consommées;d)l’âge approximatif, exprimé en jours, et le poids des animaux témoins au début de l’étude et à la date de sacrifice des animaux ou de leur mort;e)la description du schéma de mortalité du groupe témoin constaté pendant ou à la fin de l’étude et d’autres observations pertinentes (telles que les maladies et les infections);f)le nom du laboratoire et des experts scientifiques chargés de la réalisation de l’étude et de la collecte et de l’interprétation des données pathologiques relatives à l’étude.Les données de contrôle historiques doivent être présentées pour chaque étude séparément et indiquer les valeurs absolues et les pourcentages et les valeurs relatives ou transformées lorsque celles-ci sont utiles pour l’évaluation. Si les données sont présentées sous une forme combinée ou résumée, elles doivent contenir des informations sur la fourchette de valeurs, sur l’écart moyen, médian et, le cas échéant, sur l’écart type.Afin de fournir des informations utiles pour la conception et l’interprétation des études de la toxicité pour le développement, des informations sur la concentration de la substance active dans le sang chez les parents et le fœtus/la descendance peuvent être incluses dans des études de niveaux supérieurs et communiquées.5.6.1.Études multigénérationnellesLes études multigénérationnelles qui sont transmises, associées à d’autres données et informations pertinentes sur la substance active, doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets sur la reproduction découlant d’une exposition répétée à la substance active, et doivent notamment être suffisantes pour:a)détecter les effets directs et indirects sur la reproduction d’une exposition à la substance active;b)détecter tous les effets néfastes autres que les effets sur la reproduction apparaissant à des doses inférieures à celles utilisées dans les essais de toxicité à court terme et chronique;c)fixer les DSENO pour la toxicité parentale, le taux de fécondité et le développement des petits.Situations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de toujours transmettre une étude de toxicité pour la reproduction menée sur deux générations de rats au moins.L’étude étendue de toxicité pour la reproduction sur une génération de l’OCDE peut être considérée comme une solution de remplacement à l’étude multigénérationnelle.Des études complémentaires peuvent être exigées en vue d’obtenir des informations sur le sexe concerné et les éventuels mécanismes en cause lorsque ces informations sont nécessaires à une meilleure interprétation des effets sur la reproduction et ne sont pas encore disponibles.5.6.2.Études de la toxicité pour le développementLes études de la toxicité pour le développement qui sont transmises, associées à d’autres données et informations pertinentes sur la substance active, doivent être suffisantes pour permettre d’évaluer les effets sur le développement de l’embryon et du fœtus d’une exposition répétée à la substance active, et doivent notamment être suffisantes pour:a)détecter les effets directs et indirects sur le développement de l’embryon et du fœtus d’une exposition à la substance active;b)relever toute toxicité chez la mère;c)établir la relation entre les réactions observées et la dose tant chez la femelle que dans sa descendance;d)fixer les DSENO pour la toxicité maternelle et le développement des petits;e)fournir des informations complémentaires sur les effets nocifs pour les femelles gravides par rapport aux femelles non gravides;f)fournir des informations supplémentaires sur toute aggravation des effets toxiques globaux chez les animaux gravides.Situations dans lesquelles les études sont requisesDes études de la toxicité pour le développement doivent être réalisées en toutes circonstances.Conditions d’essaiDéterminer la toxicité pour le développement chez le rat et chez le lapin après une exposition par voie orale; il n’est pas nécessaire de réaliser une étude sur le rat si la toxicité pour le développement a été évaluée de manière appropriée dans le cadre d’une étude étendue de toxicité pour la reproduction sur une génération.Pour l’évaluation des risques pour l’homme, il peut être utile d’effectuer des études par d’autres voies. Les malformations et les altérations doivent être notées séparément et combinées de telle façon que toutes les modifications significatives apparaissant sous des formes caractéristiques chez des fœtus déterminés ou celles pouvant être considérées comme représentant différents degrés de gravité du même type de modification soient signalées de manière concise.Indiquer dans le rapport les critères de diagnostic des malformations et des altérations. Tenir compte si possible du glossaire terminologique que la Fédération internationale des sociétés de tératologie est en train d’élaborer.Si les observations effectuées dans d’autres études ou le mode d’action de la substance d’essai le suggèrent, des études ou informations supplémentaires peuvent être exigées aux fins de fournir des données sur la manifestation postnatale d’effets tels que la neurotoxicité pour le développement.5.7.Études de neurotoxicité5.7.1.Études de neurotoxicité chez les rongeursLes études de neurotoxicité chez les rongeurs doivent fournir suffisamment de données pour évaluer la neurotoxicité éventuelle de la substance active (effets neurocomportementaux et effets neuropathologiques) après une exposition unique et répétée.Situations dans lesquelles les études sont requisesCe type d’études doit être réalisé pour les substances actives de structure analogue ou apparentée à la structure de celles susceptibles d’induire une neurotoxicité, et pour les substances actives qui induisent des indications spécifiques de neurotoxicité, de signes neurologiques ou de lésions neuropathologiques éventuels à des doses non associées à une toxicité générale marquée. La réalisation d’études de ce type pour les substances ayant un mode d’action pesticide neurotoxique doit également être envisagée.Il convient d’envisager la possibilité d’inclure les recherches sur la neurotoxicité dans les études toxicologiques de routine.5.7.2.Études sur la polyneuropathie retardéeLes études sur la polyneuropathie retardée doivent fournir des données suffisantes pour permettre l’évaluation de la capacité de la substance active de provoquer une polyneuropathie retardée après une exposition aiguë et répétée. Il est possible de faire l’économie d’une étude de l’exposition répétée sauf s’il y a des indications selon lesquelles le composé s’accumule et qu’il y a une inhibition significative de l’estérase caractéristique des neuropathies ou des signes cliniques/histopathologiques de polyneuropathie retardée autour de la DL50 pour la poule telle que déterminée pour l’essai de toxicité à dose unique.Situations dans lesquelles les études sont requisesCes études doivent être effectuées pour les substances de structure analogue ou apparentée à la structure de celles susceptibles d’induire une polyneuropathie retardée, comme les composés organophosphorés.5.8.Autres études toxicologiques5.8.1.Études de la toxicité des métabolitesLes études complémentaires concernant des substances autres que la substance active ne sont pas requises de façon routinière. Les décisions relatives à la nécessité d’effectuer des études complémentaires doivent être prises au cas par cas.Si, par suite de processus métaboliques ou autres, les métabolites présents dans les végétaux ou dans les produits animaux, les sols, les eaux souterraines et l’air diffèrent de ceux présents chez les animaux utilisés pour les études toxicologiques ou sont détectés dans de faibles proportions chez les animaux, il convient d’effectuer d’autres essais au cas par cas, en tenant compte de la quantité du métabolite et de sa structure chimique par rapport au précurseur.5.8.2.Études complémentaires sur la substance activeIl convient d’effectuer des études complémentaires, lorsqu’elles sont nécessaires pour clarifier certains effets observés, en tenant compte des résultats des études toxicologiques et du métabolisme existantes et des voies d’exposition les plus importantes. Il peut s’agir:a)d’études de l’absorption, de la distribution, de l’excrétion et du métabolisme chez une deuxième espèce;b)d’études du potentiel immunotoxicologique;c)d’une étude ciblée à dose unique pour en déduire des valeurs de référence aiguës appropriées (DARf, NAEO aigu);d)d’études sur d’autres voies d’administration;e)d’études du potentiel cancérogène;f)d’études des effets des mélanges.Les études requises doivent être conçues sur une base individuelle, compte tenu des paramètres spécifiques à examiner et des objectifs à atteindre.5.8.3.Effets perturbateurs endocriniensSi des éléments indiquent que la substance active peut avoir des effets perturbateurs endocriniens, il convient d’exiger des informations complémentaires ou des études spécifiques:pour expliquer le mode/mécanisme d’action,pour fournir des preuves suffisantes des effets nocifs pertinents.Les études requises doivent être conçues sur une base individuelle et tenir compte des lignes directrices adoptées à l’échelon de l’Union ou à l’échelon international, compte tenu des paramètres spécifiques à examiner et des objectifs à atteindre.5.9.Données médicalesLorsqu’elles sont disponibles, et sans préjudice de l’article 10 de la directive 98/24/CE du ConseilJO L 131 du 5.5.1998, p. 11., les données et informations pratiques importantes pour la reconnaissance des symptômes d’empoisonnement et les données et informations sur l’efficacité des mesures de premiers soins et les mesures thérapeutiques doivent être présentées. Ces données et informations doivent comprendre les rapports de toutes les études analysant la pharmacologie relative aux antidotes ou à la sécurité. Analyser et indiquer, le cas échéant, l’efficacité d’antidotes potentiels à l’empoisonnement.Les données et les informations concernant les effets de l’exposition humaine, pour autant qu’elles soient disponibles, doivent être utilisées pour confirmer le bien-fondé des extrapolations et des conclusions relatives aux organes ciblés, aux relations doses-réponses et à la réversibilité des effets nocifs. Ces données peuvent être obtenues à la suite d’une exposition accidentelle, professionnelle ou d’auto-empoisonnements volontaires et doivent être communiquées si elles sont disponibles.5.9.1.Surveillance médicale du personnel de l’installation de fabrication et études sur la surveillanceSoumettre les rapports des programmes de surveillance de la médecine du travail et des études sur la surveillance, et les étayer sur des informations détaillées sur la conception du programme, le nombre de personnes exposées concernées par le programme, la nature de leur exposition à la substance active et leur exposition à d’autres agents potentiellement dangereux. Ces rapports doivent comprendre, dans la mesure du possible, les données relatives au mécanisme d’action de la substance active. De même, ils doivent inclure les données éventuellement disponibles concernant les personnes exposées dans les installations de fabrication, ou pendant ou après l’application de la substance active (telles les données résultant des études sur la surveillance des opérateurs, des travailleurs, des résidents, des personnes présentes sur les lieux ou des victimes d’accidents). Toute information disponible sur des effets nocifs pour la santé, y compris de réactions allergiques de travailleurs et d’autres personnes exposées à la substance active, doit être fournie et assortie, le cas échéant, d’informations relatives à tout incident. Les informations fournies doivent comporter, le cas échéant, des détails sur la fréquence, le niveau et la durée de l’exposition, les symptômes observés ainsi que d’autres informations cliniques pertinentes.5.9.2.Données recueillies chez l’hommeLorsqu’ils sont disponibles, les rapports des études menées sur les humains, tels les essais relatifs à la toxicocinétique et au métabolisme, ou ceux relatifs à l’irritation cutanée ou à la sensibilisation cutanée doivent être présentés.En règle générale, les valeurs de référence doivent se fonder sur les études menées sur les animaux, mais s’il existe des données humaines appropriées, ayant été scientifiquement validées et obtenues dans le respect des conditions d’éthique, qui montrent que les humains sont plus sensibles et entraînent une réduction des valeurs limites réglementaires, ces données doivent primer les données animales.5.9.3.Observations directesSoumettre les rapports disponibles provenant de sources bibliographiques publiques relatifs à des cas cliniques et des cas d’empoisonnement, s’ils sont issus de revues autorisées ou de rapports officiels, ainsi que tout rapport concernant d’éventuelles études de suivi. Ces rapports doivent comporter, le cas échéant, des descriptions exhaustives de la nature, du degré et de la durée de l’exposition ainsi que la mention des symptômes cliniques observés, les dispositions relatives aux mesures de premiers soins et aux mesures thérapeutiques appliquées, les mesures et observations faites.Si elle est étayée par des données suffisamment précises, cette documentation doit être utilisée pour confirmer la validité des extrapolations de l’animal à l’être humain et pour déceler tout effet nocif inattendu spécifique à l’homme.5.9.4.Études épidémiologiquesFournir, si elles sont disponibles, les études épidémiologiques pertinentes.5.9.5.Diagnostic de l’empoisonnement (détermination de la substance active, de métabolites), signes spécifiques d’empoisonnement, essais cliniquesLe cas échéant, une description détaillée des signes et symptômes cliniques d’empoisonnement, y compris les signes et symptômes précoces ainsi que les détails complets des essais cliniques utiles à des fins de diagnostic, doit être fournie et comporter des informations exhaustives sur l’évolution chronologique de l’ingestion, ou de l’inhalation de diverses quantités de la substance active ou de l’exposition par voie cutanée à celles-ci.5.9.6.Traitement proposé: premiers soins, antidotes, traitement médicalIndiquer les mesures de premiers soins à prendre en cas d’empoisonnement (réel ou supposé) ou de contamination des yeux. Décrire de manière exhaustive les traitements thérapeutiques à appliquer en cas d’empoisonnement ou de contamination des yeux, y compris l’utilisation éventuelle d’antidotes. Fournir le cas échéant des informations relatives à l’efficacité de traitements thérapeutiques de substitution fondées sur l’expérience pratique ou, à défaut, sur des considérations théoriques. Décrire les contre-indications liées à certains traitements, particulièrement à ceux dispensés en cas de "maladies et problèmes médicaux généraux".5.9.7.Effets prévisibles d’un empoisonnementS’ils sont connus, les effets prévisibles d’un empoisonnement et leur durée doivent être décrits. Cette description doit notamment porter sur:l’incidence de la nature, du degré et de la durée de l’exposition ou de l’ingestion, etles diverses durées entre l’exposition ou l’ingestion et le commencement du traitement.SECTION 6Résidus dans ou sur les produits, les denrées alimentaires et les aliments pour animaux traités6.1.Stabilité au stockage des résidusLes études sur la stabilité au stockage des résidus doivent analyser la stabilité des résidus dans les végétaux, les produits végétaux et les produits d’origine animale au cours du stockage avant l’analyse.Situations dans lesquelles les études sont requisesÀ moins qu’un composé ne soit réputé par ailleurs volatil ou instable, il n’est pas nécessaire de fournir des données sur la stabilité pour les échantillons extraits et analysés dans les trente jours à compter du prélèvement des échantillons (six mois s’il s’agit d’une substance radiomarquée), à condition que ceux-ci soient congelés dans les vingt-quatre heures suivant le prélèvement des échantillons.Si les extraits d’échantillons ne sont pas analysés immédiatement, il convient d’examiner leur stabilité.Conditions d’essaiDes études au moyen de substances actives non radiomarquées doivent être effectuées avec des substrats représentatifs. Elles peuvent être réalisées soit sur des échantillons provenant de cultures ou d’animaux traités contenant des résidus, soit au moyen d’essais d’enrichissement. Dans ce dernier cas, des fractions aliquotes d’échantillons de contrôle préparés doivent être enrichies d’une quantité connue de produit chimique avant d’être entreposées dans des conditions de stockage normales.Les études doivent analyser la stabilité des différents composants couverts par la définition du résidu pertinente pour l’évaluation des risques, ce qui peut nécessiter l’addition de différentes substances recherchées à différents échantillons. Dans le cas de différents objectifs d’analyse (portant par exemple soit sur des composés uniques soit sur une fraction commune), il peut être nécessaire de disposer de plus d’une série de données sur la stabilité au stockage.La durée des études sur la stabilité doit permettre d’examiner la durée pendant laquelle les échantillons ou les extraits ont été stockés dans les études correspondantes.Présenter des informations détaillées sur la préparation des échantillons et les conditions de stockage (température et durée) des échantillons et extraits. Lorsque la dégradation en cours de stockage est significative (supérieure à 30 %), il y a lieu d’envisager une modification des conditions de stockage ou de ne pas stocker les échantillons avant leur analyse. Répéter toutes les études dans lesquelles des conditions de stockage insatisfaisantes ont été utilisées.Les données concernant la stabilité au stockage sur la base d’extraits d’échantillons sont également requises sauf si les échantillons sont analysés dans un délai de vingt-quatre heures après leur extraction.Les résultats doivent être présentés sous forme de valeurs absolues exprimées en mg/kg et non corrigées par récupération, ainsi que sous forme de pourcentage de la valeur d’enrichissement nominale.6.2.Métabolisme, distribution et expression des résidusFournir des données sur le métabolisme représentatives de bonnes pratiques agricoles (BPA) existantes ou prévues ainsi qu’un diagramme schématique de la voie métabolique dans les végétaux et animaux, accompagné d’une brève explication de la distribution et des réactions chimiques en cause. Ces études sont conduites avec une ou plusieurs formes radiomarquées de la substance active et, le cas échéant, avec des formes stéréo-isomères de la substance active et de ses métabolites. Pour les extraits végétaux, une approche différente peut être adoptée à condition qu’elle soit justifiée de manière adéquate.Pour les végétaux, les objectifs de ces études doivent être les suivants:a)permettre une estimation des résidus terminaux totaux dans la fraction pertinente des produits de la récolte qui ont été traités selon le programme prévu;b)identifier les composants principaux du résidu terminal total;c)indiquer la distribution des résidus entre les fractions pertinentes du produit de la récolte;d)quantifier les principaux composants du résidu et démontrer l’efficacité des méthodes d’extraction de ces composants;e)définir et quantifier les résidus conjugués et les résidus liés;f)indiquer les composants à analyser dans les études de quantification des résidus (études sur les résidus dans les cultures).Pour les animaux producteurs de denrées alimentaires, les objectifs de ces études doivent être les suivants:a)permettre une estimation des résidus terminaux totaux dans les produits animaux comestibles;b)identifier les principaux composants du résidu terminal total dans les produits animaux comestibles;c)indiquer la distribution des résidus entre les produits animaux comestibles pertinents;d)déterminer s’il convient ou non de classifier le résidu en tant que liposoluble;e)quantifier le résidu total dans certains produits animaux (lait ou œufs) et les excréments;f)quantifier les principaux composants du résidu et démontrer l’efficacité des méthodes d’extraction de ces composants;g)définir et quantifier les résidus conjugués et les résidus liés;h)indiquer les composants à analyser dans les études de quantification des résidus (études sur les aliments pour animaux);i)produire des données pouvant servir à la prise d’une décision sur la nécessité d’effectuer des études relatives à l’alimentation sur des animaux producteurs de denrées alimentaires.Les résultats de l’étude du métabolisme menée sur la volaille, en principe des poules pondeuses, doivent être extrapolés à toute la volaille productrice de denrées alimentaires, tandis que les résultats de l’étude du métabolisme menée sur les ruminants, en principe des chèvres en lactation, et, si nécessaire, sur les porcs, doivent être extrapolés à tous les mammifères producteurs de denrées alimentaires.Les métabolites qui n’ont pas été décelés dans les études ADME ou qui ne peuvent pas être définis comme intermédiaires, mais qui ont été détectés dans les études du métabolisme/sur la transformation (végétaux, animaux producteurs de denrées alimentaires, cultures destinées à la transformation et rotations culturales) doivent être considérés comme pertinents pour l’évaluation des risques pour le consommateur, sauf s’il peut être scientifiquement prouvé (par exemple par la relation structure-activité, par des études toxicologiques de recoupement) que, du point de vue de leur concentration également, ils ne constituent pas un risque potentiel pour le consommateur.6.2.1.VégétauxSituations dans lesquelles les études sont requisesRéaliser des études sur les végétaux à moins qu’aucune partie des végétaux ou des produits végétaux ne soit destinée à être utilisée comme matériel pour denrées alimentaires ou aliments pour animaux ou qu’un niveau "zéro" de résidus s’applique (dans le cas des appâts par exemple).Conditions d’essaiLors de la conception des études du métabolisme, il convient de tenir compte de la méthode d’application envisagée (comme le traitement des semences, la pulvérisation du sol/la pulvérisation foliaire, le trempage, la nébulisation) et des propriétés de la substance active (comme les propriétés systémiques ou la volatilité). Les études du métabolisme doivent porter sur des cultures issues de différentes catégories de cultures dans lesquelles seraient utilisés des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active. À cet effet, il convient de considérer les cultures comme appartenant à l’une des catégories suivantes:a)fruits (code F);b)racines (code R);c)plantes à feuilles (code L);d)céréales/graminées (code C/G);e)plantes légumineuses et oléagineuses (code P/O);f)divers.La catégorie "Divers" ne doit être utilisée qu’au cas par cas.Transmettre une étude du métabolisme pour chaque type de groupe de cultures pour lequel une utilisation est proposée. Afin d’extrapoler les résultats d’études du métabolisme avec une substance active à tous les groupes de cultures, il convient d’effectuer des études du métabolisme sur au moins trois cultures représentatives (relevant des différents groupes de cultures, sauf dans la catégorie "Divers"). Si les résultats de ces trois études mettent en évidence une voie métabolique comparable (d’un point de vue qualitatif et, dans une moindre mesure, quantitatif), il n’est pas nécessaire de réaliser des études complémentaires. Si les résultats des études disponibles pour trois de ces catégories démontrent que la voie de dégradation n’est pas similaire dans les trois catégories, il convient de fournir des études pour les catégories restantes à l’exception de la catégorie "Divers".Si l’autorisation est demandée pour un seul groupe de cultures, les études du métabolisme réalisées sur une culture appartenant à ce groupe de cultures suffisent, à condition que la culture soit vraiment représentative du groupe de cultures et que la voie métabolique soit mise en évidence.Les études doivent être en rapport avec le modèle d’utilisation prévue de l’ingrédient actif, tel un traitement foliaire, un traitement des sols/semences ou un traitement postérieur à la récolte. Si, par exemple, trois études ont été réalisées sur l’application foliaire et que, à une date ultérieure, l’application au sol (comme le traitement des semences, les granulés ou le trempage du sol) est proposée, au moins une étude complémentaire en rapport avec l’application au sol doit être menée. Le demandeur doit examiner avec les autorités nationales compétentes la possibilité de remplacer une étude foliaire par une étude postérieure à la récolte.Fournir une évaluation des résultats des différentes études en ce qui concerne:a)le site d’absorption (les feuilles ou les racines, par exemple);b)la formation des métabolites et des produits de dégradation;c)la distribution des résidus entre les parties caractéristiques de la culture au moment de la récolte (l’accent étant placé en particulier sur les denrées alimentaires et les aliments pour animaux);d)les voies métaboliques.Si les études montrent que la substance active, les métabolites ou les produits de dégradation pertinents ne sont pas absorbés par la culture, il convient d’en donner l’explication.6.2.2.VolailleSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de fournir des études du métabolisme réalisées sur la volaille lorsque le produit phytopharmaceutique est destiné à être employé sur des cultures dont des parties ou des produits, y compris après transformation, sont utilisés pour nourrir la volaille et lorsqu’il est prévu que l’absorption dépasse 0,004 mg/kg mc/jourmg/kg mc/jour = mg de substance active / kg de masse corporelle de l’espèce considérée / jour..Conditions d’essaiLes études doivent être menées sur des poules pondeuses.Les doses doivent être au moins équivalentes à l’exposition journalière maximale probable résultant de toutes les utilisations prévues.S’il n’est pas possible de déceler les métabolites avec des doses de 10 mg/kg d’aliments pour animaux (matière sèche), des doses plus élevées peuvent être utilisées.Si aucune étude sur l’alimentation des animaux n’est effectuée, il convient d’établir les concentrations à l'équilibre dans l'œuf dans le cadre de l’étude du métabolisme en tenant compte du fait que les concentrations à l'équilibre sont en général atteintes au plus tard 14 jours à partir de l’administration d’une dose chez la volaille en période de ponte.6.2.3.Ruminants en lactationSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de fournir des études du métabolisme réalisées sur les ruminants en lactation lorsque le produit phytopharmaceutique est destiné à être employé sur des cultures dont des parties ou des produits, y compris après transformation, sont utilisés pour nourrir les ruminants et lorsqu’il est prévu que l’absorption dépasse 0,004 mg/kg mc/jour.Conditions d’essaiEffectuer les études si possible sur des chèvres en lactation ou, sinon, sur des vaches en lactation.Les doses doivent être au moins équivalentes à l’exposition journalière maximale probable résultant de toutes les utilisations prévues.S’il n’est pas possible de déceler les métabolites avec des doses de 10 mg/kg d’aliments pour animaux (matière sèche), des doses plus élevées peuvent être utilisées.Si aucune étude sur l’alimentation des animaux n’est effectuée, il convient d’établir les concentrations à l'équilibre dans le lait dans le cadre de l’étude du métabolisme en tenant compte du fait que les concentrations à l'équilibre sont en général atteintes au bout de cinq à sept jours à partir de l’administration d’une dose chez les ruminants en lactation.6.2.4.PorcsSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de fournir des études du métabolisme réalisées sur les porcs lorsque le produit phytopharmaceutique est destiné à être employé sur des cultures dont des parties ou des produits, y compris après transformation, sont utilisés pour nourrir les porcs, lorsqu’il apparaît que les voies métaboliques diffèrent dans des proportions significatives chez le rat par rapport aux ruminants et lorsqu’il est prévu que l’absorption dépasse 0,004 mg/kg mc/jour.Conditions d’essaiLes études doivent être menées sur des porcs.Les doses doivent être au moins équivalentes à l’exposition journalière maximale probable résultant de toutes les utilisations prévues.S’il n’est pas possible de déceler les métabolites avec des doses de 10 mg/kg d’aliments pour animaux (matière sèche), des doses plus élevées peuvent être utilisées.La durée de cette étude doit être la même que pour les ruminants en lactation.6.2.5.PoissonsSituations dans lesquelles les études sont requisesDes études du métabolisme réalisées sur les poissons peuvent être exigées lorsque le produit phytopharmaceutique est destiné à être employé sur des cultures dont des parties ou des produits, y compris après transformation, sont utilisés pour nourrir les poissons et lorsque les applications envisagées peuvent entraîner la présence de résidus dans les aliments pour animaux.Il est permis d’utiliser les résultats des études prévues au point 8.2.2.3. s’il peut être scientifiquement prouvé qu’ils peuvent être considérés comme équivalents. Il convient d’accorder une attention particulière aux différentes voies d’ingestion.6.3.Étude quantitative des résidus dans les végétauxLes objectifs des études quantitatives des résidus dans les végétaux doivent être les suivants:quantifier les concentrations de résidus maximales probables de tous les composants couverts par les différentes définitions de résidus dans les cultures traitées, au moment de leur récolte ou de la sortie du stock, conformément aux BPA proposées, etdéterminer, le cas échéant, le taux de dissipation des résidus du produit phytopharmaceutique dans les végétaux.Situations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de toujours effectuer ces études lorsque le produit phytopharmaceutique doit être appliqué sur des végétaux ou produits végétaux utilisés comme denrées alimentaires ou aliments pour les animaux, ou lorsque les résidus contenus dans le sol ou dans d’autres substrats peuvent être absorbés par ces végétaux, sauf s’il est possible de pratiquer une extrapolation à partir de données adéquates portant sur une autre culture.Lors de la planification des essais sur les résidus, il convient de garder à l’esprit que les informations sur les résidus présents soit dans des cultures matures ou immatures peuvent présenter un intérêt, du point de vue de l’évaluation des risques, pour d’autres aspects tels que l’écotoxicologie ou la sécurité des travailleurs.Conditions d’essaiLes essais contrôlés sur les résidus doivent correspondre aux BPA critiques proposées. Les conditions d’essai (comme le nombre maximal d’applications proposées, l’intervalle le plus court entre les applications, la concentration et le taux d’application maximaux, les intervalles de sécurité les plus critiquesOn entend par intervalles de sécurité dans la présente section les délais avant récolte et les délais de rétention ou de stockage dans le cas des traitements postérieurs à la récolte. du point de vue de l’exposition) doivent être définies afin de quantifier les concentrations de résidus maximales pouvant raisonnablement se présenter et doivent être représentatives des conditions réalistes des BPA critiques dans lesquelles la substance active doit être utilisée.Pour la mise au point du programme d’essais contrôlés sur les résidus, il convient de tenir compte de facteurs comme les principales zones de culture et l’éventail des conditions susceptibles d’y être rencontrées.Il y a lieu de tenir compte également des différences entre les méthodes de production agricole (par exemple utilisation en plein air ou en intérieur), des époques de production et des types de formulation.Pour l’évaluation du comportement des résidus et la fixation des limites maximales de résidus (LMR) conformément au règlement (CE) no 396/2005, il convient de diviser l’Union européenne en deux zones, une zone nord et une zone sud. Aux fins d’une utilisation sous serre, en tant que traitement postérieur à la récolte ou pour traiter des locaux de stockage vides, une zone de résidus doit s’appliquer.Il est difficile de déterminer le nombre d’essais nécessaire avant l’évaluation de leurs résultats. Dans l’hypothèse où toutes les autres variables ayant une incidence sur les niveaux de résidus sont comparables, le nombre minimal d’essais devrait varier pour chaque zone de résidus entre un minimum de 4 essais pour une culture mineure et un minimum de 8 essais pour une culture majeure.Toutefois, si les BPA sont identiques dans les deux zones de résidus, 6 essais répartis de manière égale dans les zones de culture représentatives sont normalement suffisants pour une culture mineure.Le nombre d’études à réaliser peut être réduit si les essais sur les résidus montrent que les niveaux de résidus dans les végétaux ou les produits végétaux sont inférieurs à la limite de quantification. Le nombre d’essais ne doit pas être inférieur au minimum de trois par zone pour les cultures mineures et de quatre par zone pour les cultures majeures.Lorsque des études représentatives portant sur le métabolisme des végétaux permettent de prédire un niveau "zéro" de résidus, il convient de réaliser trois essais sur des produits importants dans le régime alimentaire. Aucun essai n’est exigé pour les produits sans importance dans le régime alimentaire. Un niveau "zéro" de résidus est prévisible lorsque les études ayant eu recours à des taux d’application amplifiés par rapport à ceux envisagés n’ont mis en évidence aucun résidu détectable.Sous réserve que les conditions soient comparables et que les essais soient largement répandus sur différentes zones, la réalisation d’essais sur une seule période de végétation devrait être suffisante.Une partie des essais peut être remplacée par des essais réalisés hors de l’Union, à condition qu’ils correspondent aux BPA critiques et que les conditions de production (telles que les pratiques culturales et les conditions climatiques) soient comparables.Les essais montrant le comportement des résidus dans les traitements postérieurs à la récolte doivent être effectués en différents endroits et sur divers cultivars. Une série d’essais doit être réalisée pour chaque méthode d’application et condition de stockage, à moins qu’il soit possible de déterminer clairement la situation la plus défavorable quant aux résidus.Lorsqu’un produit phytopharmaceutique est utilisé à la fois au champ et en intérieur sur la base de la même BPA, il convient de fournir un dossier complet pour les deux situations, sauf s’il est déjà acquis qu’une des utilisations est la BPA critique.Il convient de vérifier au cas par cas, en tenant compte de la morphologie des végétaux et des conditions d’application, s’il est possible d’extrapoler les données relatives à la culture utilisée dans l’étude du métabolisme à d’autres cultures appartenant au même groupe de cultures.Si une partie significative du produit comestible existe au moment de l’application, la moitié des essais contrôlés sur les résidus dont il est fait rapport doit inclure des données destinées à mettre en évidence l’effet du facteur temps sur la concentration de résidus présents (courbes de dissipation des résidus), sauf si la partie comestible n’est pas exposée pendant l’application du produit phytopharmaceutique dans les conditions d’utilisation proposées. Pour les cultures récoltées après floraison (comme les fruits ou les légumes-fruits), une partie significative de la culture comestible est présente dès la pleine floraison (BBCH 65). Pour la plupart des cultures dont on récolte les parties feuillues (par exemple la laitue), cette condition est remplie si 6 feuilles vraies, paires ou verticilles de feuilles sont déployés (BBCH 16).Dans le cas d’une substance active pour laquelle une DARf a été établie, il est possible d’analyser la distribution des résidus entre unités individuelles au moyen d’études de variabilité. Si un nombre suffisant de résultats est disponible, le coefficient de variation par défaut peut être remplacé par un coefficient spécifique découlant de ces études.6.4.Études sur l’alimentation des animauxL’objectif des études sur l’alimentation des animaux est de quantifier les résidus présents dans les produits d’origine animale qui résultent de résidus présents dans les aliments pour animaux.Les résultats d’une étude sur l’alimentation des animaux menée sur de poules pondeuses doivent être extrapolés à toute la volaille productrice de denrées alimentaires. Les résultats d’une étude sur l’alimentation des animaux menée sur des vaches en lactation et, si nécessaire, sur des porcs, doivent être extrapolés à tous les mammifères producteurs de denrées alimentaires.Situations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de fournir des études sur l’alimentation des animaux lorsqu’il ressort des études du métabolisme que des résidus à des concentrations supérieures à 0,01 mg/kg peuvent être présents dans les tissus animaux comestibles, le lait, les œufs ou le poisson, compte tenu des concentrations de résidus présentes dans les aliments pour animaux potentiels obtenues à la suite de l’administration d’une dose, calculée sur la base du poids sec.Il n’est pas nécessaire de réaliser des études sur l’alimentation des animaux lorsque l’absorption est inférieure à 0,004 mg/kg mc/jour, sauf dans les cas où le résidu, c’est-à-dire la substance active, ses métabolites ou produits de dégradation, tels que définis dans la définition du résidu pour l’évaluation des risques, tend à s’accumuler.6.4.1.VolailleLes études sur l’alimentation de la volaille doivent être réalisées sur des poules pondeuses. Pour chaque régime de traitement choisi, il convient de traiter au moins neuf poules.En général, l’aliment est administré selon trois dosages (première dose = concentration de résidus prévue). Les doses doivent être administrées aux animaux sur une période de 28 jours au moins ou jusqu’à ce que la concentration à l'équilibre soit atteinte dans les œufs.6.4.2.RuminantsLes études sur l’alimentation des ruminants doivent être réalisées sur des vaches en lactation. Pour chaque régime de traitement choisi, il convient de traiter au moins trois vaches laitières.En général, l’aliment est administré selon trois dosages (première dose = concentration de résidus prévue). Les doses doivent être administrées aux animaux sur une période de 28 jours au moins ou jusqu’à ce que la concentration à l'équilibre soit atteinte dans le lait.6.4.3.PorcsS’il ressort des études du métabolisme que les voies métaboliques sont sensiblement différentes chez le porc par rapport aux ruminants, il convient d’effectuer une étude sur l’alimentation des porcs. Pour chaque régime de traitement choisi, il convient de traiter au moins trois porcs.En général, l’aliment est administré selon trois dosages (première dose = concentration de résidus prévue). Les doses doivent être administrées aux animaux durant la même période au moins que celle prévue pour les ruminants.6.4.4.PoissonsUne étude sur l’alimentation des poissons peut être exigée si l’on peut raisonnablement s’attendre à la présence, dans les tissus comestibles, de résidus à des concentrations supérieures à 0,01 mg/kg sur la base des résultats de l’étude du métabolisme des poissons et des concentrations maximales estimées de résidus susceptibles d’être présentes dans les aliments pour poissons. Il convient d’accorder une attention particulière aux substances lipophiles ayant une tendance intrinsèque à l’accumulation.6.5.Effets de la transformation6.5.1.Nature du résiduL’objectif des études sur la nature du résidu est de déterminer si la présence de résidus dans les produits agricoles crus entraîne ou non la formation de produits de dégradation ou de réaction pendant la transformation, ce qui peut nécessiter une évaluation séparée du risque.Situations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de fournir des études sur la nature des résidus lors de la transformation si des résidus sont susceptibles d’être observés dans des produits d’origine végétale ou animale soumis à la transformation à une concentration d’au moins 0,01 mg/kg (sur la base de la définition du résidu pour l’évaluation des risques pour le produit cru). Aucune étude n’est toutefois requise dans les cas suivants:lorsqu’il s’agit de substances dont la solubilité dans l’eau est inférieure à 0,01 mg/l,lorsque seules des opérations physiques simples, n’entraînant pas de changement de la température du produit, sont réalisées, comme le lavage, l’épluchage ou le pressage, oulorsque la distribution des résidus entre la pulpe et la peau non comestible est le seul effet de la transformation.Conditions d’essaiEn fonction de la concentration prévue et de la nature chimique du résidu contenu dans le produit d’origine végétale ou animale, diverses conditions d’hydrolyse représentatives (simulant les opérations de transformation caractéristiques) doivent être examinées, le cas échéant. Il convient également de prêter attention aux effets des processus autres que l’hydrolyse et du risque de formation de produits de dégradation ayant une importance toxicologique.Il convient de réaliser les études avec une ou plusieurs formes radiomarquées de la substance active.6.5.2.Distribution du résidu entre la peau non comestible et la pulpeLes objectifs des études sur la distribution du résidu entre la peau non comestible et la pulpe sont les suivants:déterminer la distribution quantitative des résidus entre la peau non comestible et la pulpe,estimer les facteurs de transformation, etpermettre une estimation plus réaliste de l’ingestion de résidus par la ration alimentaire ou fourragère.Situations dans lesquelles les études sont requisesFournir des études pour les produits végétaux dont la peau est non comestible (comme les melons et les bananes) ou rarement consommée intégralement par les consommateurs (comme les agrumes).Conditions d’essaiRéaliser ces études dans le cadre des essais contrôlés sur les résidus, le nombre de résultats communiqués dépendant du nombre d’essais sur les résidus réalisés. Accorder une attention particulière à une éventuelle contamination de la pulpe. Prendre des mesures de précaution afin de calculer une concentration de résidus maximale réaliste.6.5.3.Étude quantitative des résidus dans les produits transformésLes principaux objectifs des études quantitatives des résidus dans les produits transformés sont les suivants:déterminer la distribution quantitative des résidus dans les différents produits transformés utilisés comme denrées alimentaires ou aliments pour les animaux,estimer les facteurs de transformation, etpermettre une estimation plus réaliste de l’ingestion de résidus par la ration alimentaire ou fourragère.Situations dans lesquelles les études sont requisesLorsqu’il s’agit de décider s’il est, ou non, nécessaire d’effectuer des études sur la transformation, il convient de tenir compte:a)de l’exposition alimentaire à un produit transformé dans le cadre d’une ration alimentaire (comme les pommes) ou fourragère (comme la pulpe de pomme);b)de la concentration des résidus dans le végétal ou produit végétal à transformer (normalement ≥ 0,1 mg/kg);c)des propriétés physiques et chimiques de la substance active et de ses métabolites pertinents (comme la liposolubilité dans le cas de la transformation de graines oléagineuses); etd)de la possibilité que des produits de dégradation toxicologiquement significatifs soient détectés après la transformation du végétal ou du produit végétal.Si la concentration de résidus est inférieure à 0,1 mg/kg, il convient d’effectuer des études sur la transformation si la contribution du produit considéré à l’apport journalier maximum théorique (AJMT) est supérieure ou égale à 10 % de la DJA ou si l’apport journalier estimé est supérieur ou égal à 10 % de la DARf pour n’importe quelle ration alimentaire d’un groupe de consommateurs européens.Il n’est pas nécessaire de réaliser des études sur la transformation si les végétaux ou les produits végétaux sont exclusivement utilisés crus (non transformés) comme denrées alimentaires et aliments pour animaux.Dans certains cas, un simple calcul suffit pour déterminer le facteur de transformation, comme la concentration par déshydratation ou les facteurs de dilution, tant qu’il n’est pas prévu que le processus en cause ait une incidence sur la nature des résidus.Transformation industrielleSi les propriétés de la substance active, de l’impureté ou du métabolite, selon le cas, suggèrent que la substance active, l’impureté ou le métabolite peut se concentrer dans une fraction transformée donnée, alors une étude sur la transformation est nécessaire même dans les situations où la concentration de résidu dans le végétal ou le produit végétal à transformer est inférieure à 0,1 mg/kg. Dans ces cas, il convient d’utiliser des taux d’application amplifiés jusqu’à cinq fois ou des délais avant récolte raccourcis lorsqu’ils sont nécessaires pour obtenir un résidu quantifiable dans le végétal ou le produit végétal à transformer. Il n’est pas nécessaire d’exiger une étude sur la transformation si des taux d’application amplifiés (jusqu’à cinq fois) ne parviennent pas à produire un résidu quantifiable dans le végétal ou le produit végétal à transformer. Il convient de tenir compte de la phytotoxicité si l’on envisage de recourir à des taux amplifiés.Transformation domestiquePour les processus de transformation domestique ou artisanale, ou les processus de transformation industrielle mineure, lorsqu’aucun résidu n’a été décelé à une concentration égale ou supérieure à 0,1 mg/kg dans le produit agricole cru à la BPA recommandée dans le cadre d’essais contrôlés au champ menés avec la dose maximale mentionnée sur l'étiquette et un délai avant récolte minimal, aucune étude sur la transformation n’est requise.Conditions d’essaiLes études sur la transformation doivent porter sur des préparations domestiques (telles que des légumes cuisinés) ou des processus industriels commerciaux (tels que la production de jus de pomme). Elles doivent être réalisées sur au moins une culture ou un groupe de cultures représentatifs, pour laquelle une utilisation est envisagée. Le choix de la culture et du processus doit être justifié et expliqué.La technologie utilisée dans les études sur la transformation doit correspondre aussi étroitement que possible aux conditions réelles normalement rencontrées. Pour chaque culture à analyser, il convient de réaliser deux études par processus afin de déterminer les facteurs de concentration et de dilution dans les produits transformés. Si plus d’une méthode de transformation est utilisée, il convient de choisir celle susceptible de produire la concentration de résidus la plus élevée dans le produit transformé destiné à la consommation humaine. Les résultats doivent être extrapolés à toutes les cultures d’un groupe de cultures qui sont soumises au même processus.Si les résultats (facteur de transformation) des deux études varient pour les principaux produits transformés de plus de 50 %, d’autres études doivent être fournies pour établir un facteur de transformation cohérent.Des études complémentaires doivent être effectuées si, en utilisant des facteurs de transformation obtenus par extrapolation, l’estimation de l’ingestion par la ration alimentaire ou fourragère dépasse la DJA ou la DARf. Ces études doivent porter sur les processus et produits qui contribuent le plus au dépassement de la DJA/DARf.6.6.Résidus contenus dans les cultures en rotationIl convient de réaliser des études sur les résidus contenus dans les cultures alternées pour permettre de déterminer la nature et l’ampleur de l’éventuelle accumulation de résidus dans ces cultures à la suite de leur absorption dans le sol et l’importance des résidus contenus dans ces cultures dans des conditions naturelles (au champ) réalistes.Il n’est pas nécessaire d’effectuer des études sur les cultures en rotation en cas d’utilisation du produit phytopharmaceutique dans des cultures permanentes (comme celles des agrumes et des fruits à pépins), semi-permanentes (comme les asperges et les ananas) ou les champignons, lorsque les rotations sur le même substrat ne s’inscrivent pas dans le cadre des pratiques agricoles normales.6.6.1.Métabolisme dans les cultures en rotationLes objectifs des études du métabolisme dans les cultures en rotation sont les suivants:a)permettre une estimation des résidus terminaux totaux dans la fraction pertinente des produits issus de cultures alternées à la suite du traitement de la culture précédente tel que proposé;b)identifier les composants principaux du résidu terminal total;c)indiquer la distribution des résidus entre les fractions pertinentes du produit de la récolte;d)identifier les composants principaux du résidu;e)indiquer les composants supplémentaires à analyser pour les études de quantification des résidus (études au champ sur les rotations culturales);f)décider de restrictions dans la rotation culturale; etg)se prononcer sur la nécessité d’effectuer des essais au champ sur les résidus contenus dans les cultures en rotation (études au champ limitées).Situations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de fournir des études du métabolisme dans les cultures en rotation si le précurseur ou les métabolites issus de la dégradation dans le solsont persistants dans le sol ou en cas de concentrations importantes de métabolites dans le sol.Il n’est pas nécessaire d’effectuer des études du métabolisme si les conditions réalistes les plus défavorables sont reproduites de manière appropriée dans d’autres études disponibles portant sur les cultures traitées et réalisées conformément au point 6.2.1, lorsque le produit phytopharmaceutique a été appliqué directement au sol (par exemple en cas de traitement de préplantation ou de prélevée).Conditions d’essaiLes études du métabolisme doivent porter sur trois cultures au moins appartenant à trois groupes de cultures différents: légumes-racines et légumes-tubercules, légumes-feuilles et céréales. Des données provenant d’autres groupes de cultures peuvent être utiles pour la fixation de LMR. Il convient de planter ces cultures dans un sol traité avec le taux d’application total maximal recommandé pour les cultures précédentes après avoir respecté un délai approprié entre le dernier traitement et la mise en terre qui reproduit un échec de la culture à un stade précoce de la végétation de la culture, une rotation culturale pendant la même période ou année de végétation et une rotation culturale au cours de la période ou année de végétation suivante.6.6.2.Étude quantitative des résidus dans les cultures en rotationLes objectifs des études sur les résidus dans les cultures alternées sont les suivants:a)permettre une évaluation de l’importance des résidus dans les cultures en rotation;b)décider de restrictions dans la rotation culturale;c)fournir des informations permettant d’estimer l’importance globale des résidus aux fins de l’évaluation des risques alimentaires; etd)se prononcer sur la nécessité de fixer des LMR pour les cultures alternées.Situations dans lesquelles les études sont requisesS’il ressort des études sur le métabolisme que des résidus de la substance active, des métabolites pertinents ou des produits de dégradation provenant soit du métabolisme du végétal soit de celui du sol sont susceptibles d’être présents (> 0,01 mg/kg), il convient d’effectuer des études au champ limitées et, si nécessaire, des essais au champ.Il n’est pas nécessaire de réaliser des études dans les cas suivants:lorsqu’aucune étude du métabolisme sur les cultures en rotation n’est requise, oulorsque des études du métabolisme sur les cultures en rotation montrent qu’aucun résidu préoccupant n’est susceptible d’être présent dans ces cultures.Conditions d’essaiIl convient d’adopter une stratégie à plusieurs niveaux pour atteindre les objectifs mentionnés ci-dessus. Le premier niveau consiste à mener des études au champ limitées sur deux sites implantés dans des zones de production majeures. Il y a lieu d’utiliser le produit phytopharmaceutique pour lequel l’autorisation est demandée ou une formulation très semblable.Aucune étude complémentaire n’est requise lorsque, sur la base des résultats des études du premier niveau, aucun résidu détectable (< 0,01 mg/kg) n’est susceptible d’être présent dans les rotations culturales ou si les études du métabolisme n’ont détecté aucun résidu nécessitant une évaluation des risques.Le deuxième niveau consiste à fournir des données complémentaires afin de permettre une évaluation appropriée des risques alimentaires et la fixation de LMR. Ces études doivent couvrir la pratique courante en matière de rotation culturale. Elles doivent être réalisées en tenant compte des exigences formulées au point 6.3. Les essais doivent être réalisés sur des cultures représentatives des principaux groupes de cultures et reproduire le plus fidèlement possible la pratique agricole. Au moins quatre essais par culture doivent être effectués annuellement dans l’Union. Ces essais doivent être réalisés dans les principales zones de production de l’Union en recourant au taux d’application le plus élevé utilisé pour les cultures précédentes. Si des applications annuelles de substances actives persistantes entraînent des concentrations à l'équilibre dans le sol plus élevées qu’une application unique, il convient de tenir compte de la concentration à l'équilibre. Il convient d’établir les données nécessaires en matière d’essais sur les résidus en concertation avec les autorités compétentes nationales des États membres.6.7.Définitions des résidus et limites maximales de résidus proposées6.7.1.Définitions des résidus proposéesPour déterminer les composés à inclure dans la définition d’un résidu, il convient d’examiner les éléments suivants:l’importance toxicologique des composés,les quantités pouvant être présentes, etles méthodes d’analyse proposées pour le contrôle et la surveillance postérieurs à l’approbation.Il peut être nécessaire d’avoir deux définitions différentes d’un résidu: l’une à des fins de contrôle, sur la base du concept de marqueur, et l’autre à des fins d’évaluation des risques, qui tienne compte des composés pertinents sur le plan toxicologique.Le travail d’analyse dans les essais sur les résidus et les études sur l’alimentation doit porter sur tous les composants de la définition du résidu aux fins de l’évaluation des risques.6.7.2.Limites maximales de résidus (LMR) proposées et justification de l’acceptabilité des limites proposéesIndiquer une limite maximale de résidus pour tous les produits d’origine végétale et animale régis par le règlement (CE) no 396/2005. Pour tous les autres produits d’origine végétale et animale utilisés comme denrées alimentaires ou aliments pour les animaux, ainsi que pour le tabac et les plantes médicinales, indiquer une limite indicative, c’est-à-dire une limite obtenue selon les mêmes principes que ceux utilisés pour la fixation de LMR.Pour les produits transformés, indiquer les facteurs de transformation, sauf si aucune étude de transformation n’est exigée.Il convient en outre d’établir les concentrations médianes de résidus dans les essais contrôlés (STMR) et les concentrations de résidus les plus élevées (HR) ainsi que, dans les cas où des facteurs de transformation sont proposés, les concentrations médianes de résidus dans les essais contrôlés dans un produit transformé (STMR-P) et les concentrations de résidus les plus élevées dans un produit transformé (HR-P).Dans des cas exceptionnels, lorsque les conditions fixées à l’article 16, paragraphe 1, du règlement (CE) no 396/2005 sont remplies, des LMR peuvent être proposées sur la base de données de surveillance. Dans de tels cas, la proposition doit couvrir le 95e percentile de la population de données avec un niveau de confiance de 95 %.6.7.3.Limites maximales de résidus (LMR) proposées et justification de l’acceptabilité des limites proposées pour les produits importés (tolérances à l’importation)Le point 6.7.2 s’applique aux LMR proposées pour les produits importés (tolérances à l’importation).6.8.Intervalles de sécurité proposésIl convient de fixer des intervalles de sécurité (c’est-à-dire des délais avant récolte pour les utilisations envisagées, ou des délais de rétention ou de stockage en cas d’utilisations postérieures à la récolte) en tenant compte des organismes nuisibles à combattre et des résultats provenant des données relatives aux essais sur les résidus. Ces intervalles doivent durer au moins un jour.6.9.Estimation de l’exposition potentielle ou réelle imputable au régime alimentaire ou à d’autres sourcesLors de l’estimation de l’exposition, il convient de garder à l’esprit que l’évaluation du risque doit tenir compte de la définition du résidu établie pour l’évaluation des risques.Le cas échéant, il convient de tenir compte de la présence éventuelle de résidus de pesticides provenant de sources autres que les utilisations phytopharmaceutiques actuelles de substances actives (utilisation de substances actives donnant des métabolites communs, utilisation en tant que biocide ou médicament vétérinaire, par exemple) et de l’exposition cumulée à ceux-ci. En outre, il convient d’examiner, le cas échéant, l’exposition cumulée à plus d’une substance active.6.10.Autres études6.10.1.Concentration de résidus dans le pollen et les produits de l’apicultureL’objectif de ces études est de quantifier les résidus présents dans le pollen et les produits de l’apiculture destinés à la consommation humaine qui résultent des résidus absorbés par les abeilles sur les cultures en floraison.Le type et les conditions des études à mener doivent être examinés avec les autorités nationales compétentes.SECTION 7Devenir et comportement dans l’environnement7.1.Devenir et comportement dans le solIl convient de transmettre toutes les informations pertinentes concernant le type et les propriétés du sol utilisé pour les études, y compris le pH, la teneur en carbone organique, la granulométrie et la capacité de rétention d’eau.Il y a lieu de déterminer la biomasse microbienne des sols utilisés pour les études de dégradation en laboratoire juste avant le début et à la fin de l’étude.Les sols utilisés pour les études de dégradation, d’adsorption et de désorption ou les études de mobilité doivent être représentatifs de la gamme de sols caractéristiques des différentes régions de l’Union européenne où l’utilisation de la substance est effective ou prévue.Les sols doivent satisfaire aux conditions suivantes:ils doivent couvrir une plage de teneurs en carbone organique, de distribution granulométrique et de pH(de préférence CaCl2), etlorsque d’autres informations, par exemple la solubilité et le taux d’hydrolyse (voir points 2.7 et 2.8) donnent à penser que la dégradation ou la mobilité pourraient dépendre du pH, ils doivent couvrir approximativement les plages de pH(de préférence CaCl2) suivantes: 5 à 6, 6 à 7 et 7 à 8.Les sols utilisés doivent, dans la mesure du possible, être fraîchement prélevés. Si l’utilisation de sols stockés est inévitable, le stockage doit être effectué pendant une durée limitée (au maximum trois mois), dans des conditions définies et consignées qui sont de nature à maintenir la viabilité microbienne des sols. Les sols stockés pendant des périodes plus longues ne peuvent être utilisés que pour des études d’adsorption et de désorption.Il convient de ne pas utiliser de sols présentant des caractéristiques extrêmes en ce qui concerne des paramètres tels que la distribution granulométrique, la teneur en carbone organique et le pH.Les études au champ doivent être effectuées dans des conditions aussi proches que possible de la pratique agricole normale avec une gamme de sols et de conditions climatiques représentatifs des zones d’utilisation. Les conditions météorologiques doivent être indiquées dans le cas d’études au champ.7.1.1.Voie de dégradation dans le solLes données et les informations fournies, jointes à d’autres données et informations pertinentes, doivent être suffisantes pour:a)définir, dans la mesure du possible, l’importance relative des types de processus mis en jeu (importance relative de la dégradation chimique et de la dégradation biologique);b)identifier les composants qui représentent à tout moment plus de 10 % de la quantité de substance active ajoutée et, dans la mesure du possible, les résidus non extractibles;c)identifier, dans la mesure du possible, les composants qui représentent dans au moins deux mesures séquentielles plus de 5 % de la quantité de substance active ajoutée;d)identifier, dans la mesure du possible, les composants (> 5 %) pour lesquels, à la fin de l’étude, la formation maximale n’est pas encore atteinte;e)identifier ou caractériser, dans la mesure du possible, les autres composants présents;f)établir les proportions relatives des composants (bilan massique); etg)permettre de définir le résidu préoccupant dans le sol auquel les espèces non ciblées sont ou peuvent être exposées.Aux fins de la présente section, on entend par résidus non extractibles les espèces chimiques provenant de substances actives contenues dans les produits phytopharmaceutiques utilisés conformément aux bonnes pratiques agricoles, qui ne peuvent être extraites à l’aide de méthodes ne modifiant pas sensiblement la nature chimique de ces résidus ou la nature de la matrice du sol. Ces résidus non extractibles ne sont pas supposés inclure des fragments formés par des voies métaboliques conduisant à des produits naturels.7.1.1.1.Dégradation aérobieSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient d’indiquer la ou les voies de dégradation aérobie, sauf quand la nature et le mode d’utilisation des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active excluent la possibilité d’une contamination du sol comme c’est le cas pour les utilisations en intérieur sur des produits stockés ou les traitements de cicatrisation pour les arbres appliqués à la brosse.Conditions d’essaiIl convient de fournir des études sur la ou les voies de dégradation pour un sol au moins. Les teneurs en oxygène doivent être maintenues à des niveaux ne restreignant pas la capacité de métabolisation aérobie des micro-organismes. S’il y a des raisons de croire que la voie de dégradation dépend d’une ou plusieurs propriétés du sol, tels le pH ou la teneur en argile, la voie de dégradation doit être indiquée pour un sol supplémentaire au moins pour lequel les propriétés dépendantes sont différentes.Les résultats obtenus doivent être présentés sous forme de schémas où figurent les voies concernées et sous forme de bilan présentant la distribution du marquage radioactif en fonction du temps entre:a)la substance active;b)le CO2;c)les composés volatils autres que le CO2;d)les différents produits de transformation identifiés tels que visés au point 7.1.1;e)les substances extractibles non identifiées; etf)les résidus non extractibles présents dans le sol.L’étude des voies de dégradation doit comprendre toutes les opérations possibles permettant de caractériser et de quantifier les résidus non extractibles formés au bout d’une période de 100 jours quand ils dépassent 70 % de la substance active appliquée. Le choix des meilleures techniques et méthodes à appliquer doit s’effectuer au cas par cas. Une justification doit être fournie quand les composés concernés ne sont pas caractérisés.La durée de l’étude est de 120 jours au moins, sauf quand, au bout d’une période plus courte, les concentrations de résidus non extractibles et de CO2 sont telles qu’elles peuvent être extrapolées de manière fiable à une période de 100 jours. La durée de l’étude est plus longue lorsqu’il est nécessaire d’établir la voie de dégradation de la substance active et de ses métabolites et produits de dégradation ou de réaction.7.1.1.2.Dégradation anaérobieSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de soumettre une étude sur la dégradation anaérobie à moins que le demandeur ne démontre que l’exposition des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active à des conditions anaérobies est improbable dans les utilisations prévues.Conditions d’essaiLe point 7.1.1.1 s’applique en ce qui concerne les conditions d’essai à l’exception des teneurs en oxygène qui doivent être réduites au maximum pour garantir que les micro-organismes métabolisent de façon anaérobie.7.1.1.3.Photodégradation dans le solSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de soumettre une étude sur la photodégradation dans le sol à moins que le demandeur ne démontre que le dépôt de la substance active à la surface du sol est improbable ou que la photodégradation ne devrait pas contribuer de manière significative à la dégradation de la substance active dans le sol en raison par exemple de la faible absorbance de la lumière par la substance active.7.1.2.Taux de dégradation dans le sol7.1.2.1.Études de laboratoireLes études de laboratoire sur la dégradation dans le sol doivent fournir les meilleures estimations possibles du temps nécessaire à la dégradation de 50 % et de 90 % (DegT50lab et DegT90lab) de la substance active et de ses métabolites et produits de dégradation et de réaction dans des conditions de laboratoire.7.1.2.1.1.Dégradation aérobie de la substance activeSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient d’indiquer le taux de dégradation dans le sol, sauf quand la nature et le mode d’utilisation des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active excluent la possibilité d’une contamination du sol comme c’est le cas pour les utilisations en intérieur sur des produits stockés ou les traitements de cicatrisation pour les arbres appliqués à la brosse.Conditions d’essaiIl convient de soumettre des études sur le taux de dégradation aérobie de la substance active pour trois sols en plus de celui étudié au titre du point 7.1.1.1. Des valeurs DegT50 et DegT90 fiables doivent être disponibles pour quatre sols différents au moins.La durée de l’étude est de 120 jours au moins. Elle est plus longue lorsqu’il est nécessaire d’établir les parts respectives des métabolites et produits de dégradation ou de réaction au cours du temps. Si plus de 90 % de la substance active est dégradée avant que la fin de la période de 120 jours n’expire, la durée d’essai peut être raccourcie.Afin d’évaluer l’influence de la température sur la dégradation, il convient d’effectuer un calcul avec un facteur Q10 approprié ou un nombre approprié d’études complémentaires à diverses températures.7.1.2.1.2.Dégradation aérobie des métabolites et des produits de dégradation et de réactionSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient d’indiquer le taux de dégradation aérobie (DegT50 et DegT90) d’au moins trois sols différents pour les métabolites et les produits de dégradation et de réaction présents dans le sol si l’une des conditions suivantes est remplie:a)ils représentent à tout moment de l’étude plus de 10 % de la quantité de substance active ajoutée;b)ils représentent plus de 5 % de la quantité de substance active ajoutée dans au moins deux mesures séquentielles;c)la formation maximale n’est pas atteinte à la fin de l’étude mais représente au moins 5 % de la substance active lors de la mesure finale;d)tous les métabolites décelés dans des études lysimétriques ont des concentrations annuelles moyennes supérieures à 0,1 μg/l dans le lixiviat.Il n’est pas nécessaire de réaliser des études lorsqu’il est possible de déterminer de manière fiable trois valeurs DegT50 et DegT90 à partir des résultats des études de dégradation dans lesquelles la substance active est appliquée en tant que substance d’essai.Conditions d’essaiLes conditions d’essai sont celles indiquées au point 7.1.2.1.1 sauf lorsque la substance d’essai qui sera appliquée est le métabolite ou le produit de dégradation ou de réaction. Il convient de fournir des études sur les métabolites et les produits de dégradation et de réaction lorsque celles-ci sont nécessaires pour obtenir des valeurs DegT50 et DegT90 fiables pour au moins trois sols différents.7.1.2.1.3.Dégradation anaérobie de la substance activeSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient d’indiquer le taux de dégradation anaérobie de la substance active quand une étude de la dégradation anaérobie doit être effectuée conformément au point 7.1.1.2.Conditions d’essaiLes valeurs DegT50 et DegT90 en conditions anaérobies de la substance active sont nécessaires pour les conditions d’essai exposées au point 7.1.1.2.7.1.2.1.4.Dégradation anaérobie des métabolites et des produits de dégradation et de réactionSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de fournir des études sur la dégradation anaérobie pour les métabolites et les produits de dégradation et de réaction présents dans le sol s’ils remplissent l’une des conditions suivantes:a)ils représentent à tout moment de l’étude plus de 10 % de la quantité de substance active ajoutée;b)ils représentent plus de 5 % de la quantité de substance active ajoutée dans au moins deux mesures séquentielles, si possible;c)la formation maximale n’est pas encore atteinte à la fin de l’étude mais représente au moins 5 % de la substance active lors de la mesure finale, si possible;Le demandeur peut déroger à cette exigence en démontrant que les valeurs DegT50 des métabolites et des produits de dégradation et de réaction peuvent être déterminées de manière fiable à partir des résultats des études de dégradation anaérobie menées avec la substance active.Conditions d’essaiIl convient de fournir des études sur les métabolites et les produits de dégradation et de réaction pour un sol pour les conditions d’essai exposées au point 7.1.1.2.7.1.2.2.Études au champ7.1.2.2.1.Études sur la dissipation dans le solLes études sur la dissipation dans le sol doivent fournir des estimations du temps nécessaire à la dissipation de 50 et 90 % (DisT50champ et DisT90champ) de la substance active et, si possible, du temps nécessaire à la dégradation de 50 et 90 % (DegT50champ et DegT90champ) de cette même substance dans des conditions naturelles (au champ). Si nécessaire, il convient de fournir des informations sur les métabolites et les produits de dégradation et de réaction.Situations dans lesquelles les études sont requisesRéaliser ce type d’études pour la substance active et pour ses métabolites et produits de dégradation et de réaction si l’une des conditions suivantes est remplie:a)la DegT50lab pour la substance active, la DegT50lab ou la DisT50lab pour les métabolites et les produits de dégradation et de réaction, dans un ou plusieurs sols, déterminées à une température de 20 °C et avec une teneur en humidité du sol correspondant à une valeur pF de 2 (succion), sont supérieures à 60 jours; oub)la DegT90lab pour la substance active, la DegT90lab ou la DisT90lab pour les métabolites et les produits de dégradation et de réaction, dans un ou plusieurs sols, déterminées à une température de 20 °C et avec une teneur en humidité du sol correspondant à une valeur pF de 2 (succion), sont supérieures à 200 jours.Toutefois, lorsque les produits phytopharmaceutiques contenant la substance active sont destinés à être utilisés dans des conditions climatiques froides, il convient de réaliser les études si l’une des conditions suivantes est remplie:a)la DegT50lab pour la substance active, la DegT50lab ou la DisT50lab pour les métabolites et les produits de dégradation et de réaction, déterminées à une température de 10 °C et avec une teneur en humidité du sol correspondant à une valeur pF de 2 (succion), sont supérieures à 90 jours; oub)la DegT90lab pour la substance active, la DegT90lab ou la DisT90lab pour les métabolites et les produits de dégradation et de réaction, dans un ou plusieurs sols, déterminées à une température de 10 °C et avec une teneur en humidité du sol correspondant à une valeur pF de 2 (succion), sont supérieures à 300 jours.Si, durant les études au champ, les métabolites et les produits de dégradation et de réaction présents dans les études de laboratoire sont inférieurs à la limite de quantification la plus basse qu’il soit techniquement possible d’atteindre, laquelle ne doit pas dépasser l’équivalent de 5 % (base molaire) de la concentration nominale de l’ingrédient actif appliqué, aucune information complémentaire sur le comportement et le devenir de ces composés ne doit être fournie. Dans de tels cas, il convient de fournir une justification scientifiquement valable pour toute différence entre l’apparition en laboratoire et l’apparition au champ des métabolites.Conditions d’essaiPoursuivre les études individuelles effectuées sur une gamme de sols représentatifs (normalement au moins quatre types de sol différents situés dans des sites géographiques différents) jusqu’à ce que 90 % au moins de la quantité utilisée se soit dissipée du sol ou se soit transformée en substances qui ne font pas l’objet de l’étude.7.1.2.2.2.Études sur l’accumulation dans le solLes études sur l’accumulation dans le sol doivent fournir des informations suffisantes pour permettre l’évaluation de la possibilité d’accumulation des résidus de la substance active et de ses métabolites et produits de dégradation et de réaction. Les études sur l’accumulation dans le sol doivent fournir des estimations du temps nécessaire à la dissipation de 50 et 90 % (DisT50champ et DisT90champ) de la substance active et, si possible, du temps nécessaire à la dégradation de 50 et 90 % (DegT50champ et DegT90champ) de cette même substance dans des conditions naturelles (au champ).Situations dans lesquelles les études sont requisesQuand, sur la base des études sur la dissipation dans le sol, il est établi que, dans un ou plusieurs sols, la DisT90f est supérieure à un an et quand une application répétée est envisagée, au cours de la même période de végétation ou d’années successives, la possibilité d’accumulation de résidus dans le sol et le niveau auquel une concentration à l'équilibre est atteinte doivent être étudiés sauf quand des informations fiables peuvent être fournies par calcul au moyen d’un modèle ou d’un autre type d’évaluation approprié.Conditions d’essaiDes études au champ de longue durée doivent être effectuées sur au moins deux sols appropriés situés dans des sites géographiques différents et porter sur des applications multiples.En l’absence de lignes directrices dans la liste visée au point 6 de l’introduction, le type et les conditions de l’étude à mener doivent être examinés avec les autorités nationales compétentes.7.1.3.Adsorption et désorption dans le sol7.1.3.1.Adsorption et désorptionLes informations fournies, jointes à d’autres données pertinentes, doivent être suffisantes pour déterminer le coefficient d’adsorption de la substance active et de ses métabolites et produits de dégradation et de réaction.7.1.3.1.1.Adsorption et désorption de la substance activeSituations dans lesquelles les études sont requisesFournir des études sur l’adsorption et la désorption dans le sol, sauf quand la nature et le mode d’utilisation des produits phytopharmaceutiques contenant la substance active excluent toute possibilité de contamination du sol comme c’est le cas pour les utilisations en intérieur sur des produits stockés ou les traitements de cicatrisation pour les arbres appliqués à la brosse.Conditions d’essaiFaire rapport des études sur la substance active pour au moins quatre sols.Lorsqu’il n’est pas possible d’appliquer la méthode des équilibres successifs du fait d’une dégradation rapide, d’autres méthodes comme des études avec des temps réduits d’équilibrage, basées sur la relation quantitative structure à propriété (QSPR) ou sur la chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP), sont envisageables. Lorsqu’il n’est pas possible d’appliquer la méthode des équilibres successifs en raison d’une adsorption faible, cette méthode peut être remplacée par des études de lixiviation sur colonne (voir point 7.1.4.1).7.1.3.1.2.Adsorption et désorption des métabolites et des produits de dégradation et de réactionSituations dans lesquelles les études sont requisesFournir des études sur l’adsorption et la désorption pour tous les métabolites et produits de dégradation et de réaction pour lesquels, dans les études sur la dégradation dans le sol, l’une des conditions ci-dessous est remplie:a)ils représentent à tout moment de l’étude plus de 10 % de la quantité de substance active ajoutée;b)ils représentent plus de 5 % de la quantité de substance active ajoutée dans au moins deux mesures séquentielles;c)la formation maximale n’est pas atteinte à la fin de l’étude mais représente au moins 5 % de la substance active lors de la mesure finale;d)tous les métabolites décelés dans des études lysimétriques ont des concentrations annuelles moyennes supérieures à 0,1 μg/l dans le lixiviat.Conditions d’essaiFournir des études sur les métabolites et les produits de dégradation et de réaction pour trois sols au moins.Lorsqu’il n’est pas possible d’appliquer la méthode des équilibres successifs du fait d’une dégradation rapide, d’autres méthodes comme des études avec des temps réduits d’équilibrage, basées sur la relation quantitative structure à propriété (QSPR) ou sur la chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP), sont envisageables. Lorsqu’il n’est pas possible d’appliquer la méthode des équilibres successifs en raison d’une adsorption faible, celle-ci peut être remplacée par des études de lixiviation sur colonne (voir point 7.1.4.1).7.1.3.2.Sorption diachroniqueDes informations sur la sorption diachronique peuvent être fournies en tant qu’option de niveau supérieur.Situations dans lesquelles les études sont requisesExaminer la nécessité de réaliser une étude sur la sorption diachronique avec les autorités nationales compétentes.Conditions d’essaiEn l’absence de lignes directrices dans la liste visée au point 6 de l’introduction, le type et les conditions de l’étude à mener doivent être examinés avec les autorités nationales compétentes. Il convient également de tenir compte de l’influence du taux de dégradation. Les données sur la sorption diachronique doivent être compatibles avec le modèle dans lequel ces valeurs seront utilisées.7.1.4.Mobilité dans le sol7.1.4.1.Études de lixiviation sur colonne7.1.4.1.1.Lixiviation sur colonne de la substance activeLes études de lixiviation sur colonne doivent fournir des données suffisantes pour permettre l’évaluation de la mobilité et du potentiel de lixiviation de la substance active.Situations dans lesquelles les études sont requisesFournir des études portant sur quatre sols au moins lorsque, en raison d’une faible adsorption (Koc < 25 l/kg, par exemple), il n’est pas possible d’obtenir des valeurs fiables pour les coefficients d’adsorption dans les études sur l’adsorption et la désorption prévues au point 7.1.2.7.1.4.1.2.Lixiviation sur colonne des métabolites et des produits de dégradation et de réactionLes essais doivent fournir des données suffisantes pour permettre l’évaluation du potentiel de mobilité et de lixiviation des métabolites pertinents et des produits de dégradation et de réaction.Situations dans lesquelles les études sont requisesIl y a lieu de fournir des études portant sur trois sols au moins lorsque, en raison d’une faible adsorption (Koc < 25 l/kg par exemple), il n’est pas possible d’obtenir des valeurs fiables pour les coefficients d’adsorption dans les études sur l’adsorption et la désorption prévues au point 7.1.2.7.1.4.2.Études lysimétriquesRéaliser, si nécessaire, des études lysimétriques pour fournir des informations sur:la mobilité dans le sol,le potentiel de lixiviation vers les eaux souterraines,la dispersion potentielle dans le sol.Situations dans lesquelles les études sont requisesLa décision de réaliser ou non une étude lysimétrique, sous la forme d’une étude expérimentale en plein air dans le cadre d’un système d’évaluation de la lixiviation à plusieurs niveaux, doit tenir compte des résultats des études sur la dégradation et d’autres études sur la mobilité, ainsi que des concentrations prévisibles dans l’environnement dans les eaux souterraines (CPEeso) calculées conformément à la partie A, section 9, de l’annexe du règlement (UE) no 284/2013. Le type et les conditions de l’étude à mener doivent être examinés avec les autorités nationales compétentes.Conditions d’essaiLes études doivent notamment porter sur la situation du cas réaliste le plus défavorable et sur la durée nécessaire à l’observation du potentiel de lixiviation, compte tenu du type de sol, des conditions climatiques, du taux d’application ainsi que de la fréquence et de la période d’application.Il convient d’analyser l’eau percolée au travers des colonnes de sol à intervalles appropriés et de déterminer les résidus dans les végétaux à la récolte. Les résidus contenus dans au moins cinq couches du profil de sol doivent être déterminés en fin d’essai. Il convient d’éviter les prélèvements intermédiaires d’échantillons étant donné que l’extraction de végétaux (sauf pour la récolte conformément à la pratique agricole normale) et d’échantillons de sol influence le processus de lixiviation.Il convient d’effectuer le relevé des précipitations et des températures du sol et de l’air à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine).La profondeur minimale des lysimètres doit être de 100 cm. L’échantillon de sol ne doit pas être modifié. Les températures du sol doivent être similaires aux températures du champ. Une irrigation supplémentaire doit éventuellement être pratiquée afin de garantir une croissance optimale des végétaux et une percolation de l’eau en quantité similaire à celle des régions pour lesquelles une autorisation est demandée. Quand, au cours de l’étude, le sol doit être modifié pour des raisons agricoles, il ne doit pas l’être sur une profondeur dépassant 25 cm.7.1.4.3.Études de lixiviation au champRéaliser, si nécessaire, des études de lixiviation au champ pour fournir des informations sur:la mobilité dans le sol,le potentiel de lixiviation vers les eaux souterraines,la dispersion potentielle dans le sol.Situations dans lesquelles les études sont requisesLa décision de réaliser ou non une étude de lixiviation au champ, sous la forme d’une étude expérimentale en plein air dans le cadre d’un système d’évaluation de la lixiviation à plusieurs niveaux, doit tenir compte des résultats des études sur la dégradation et d’autres études sur la mobilité, ainsi que des concentrations prévisibles dans l’environnement dans les eaux souterraines (CPEeso) calculées conformément à la partie A, section 9, de l’annexe du règlement (UE) no 284/2013. Le type et les conditions de l’étude à mener doivent être examinés avec les autorités nationales compétentes.Conditions d’essaiLes études doivent notamment porter sur la situation du cas réaliste le plus défavorable compte tenu du type de sol, des conditions climatiques, du taux d’application ainsi que de la fréquence et de la période d’application.Il convient d’analyser l’eau à intervalles appropriés. Les résidus contenus dans au moins cinq couches du profil de sol doivent être déterminés en fin d’essai. Il convient d’éviter les prélèvements intermédiaires de matériel végétal et de matériel du sol (sauf pour la récolte conformément à la pratique agricole normale) étant donné que l’extraction de végétaux et d’échantillons de sol influence le processus de lixiviation.Il convient d’effectuer le relevé des précipitations et des températures du sol et de l’air à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine).Il y a lieu de fournir des informations relatives au niveau piézométrique de la nappe phréatique dans les champs d’essais. En fonction du programme d’essais, il convient de réaliser une caractérisation hydrologique détaillée du champ d’essai. Si des fissurations du sol sont observées au cours de l’étude, elles doivent faire l’objet d’une description exhaustive.Il convient de prêter attention au nombre et à l’emplacement des dispositifs de prélèvement de l’eau. L’installation dans le sol de ces dispositifs ne doit pas donner lieu à l’apparition de voies d’infiltration privilégiées.7.2.Devenir et comportement dans l’eau et les sédimentsLes informations fournies, jointes à celles concernant un ou plusieurs produits phytopharmaceutiques contenant la substance active, ainsi que d’autres informations pertinentes, doivent être suffisantes pour permettre d’établir ou d’estimer:a)la persistance dans les systèmes aquatiques (sédiments de fond et eau, y compris les matières en suspension);b)le niveau de danger auquel l’eau et les organismes vivant dans les sédiments sont exposés;c)le potentiel de contamination des eaux de surface et des eaux souterraines.7.2.1.Voie et taux de dégradation dans les systèmes aquatiques (dégradation chimique et photochimique)Les données et les informations fournies, jointes à d’autres données et informations pertinentes, doivent être suffisantes pour:a)définir l’importance relative des types de processus mis en jeu (importance relative de la dégradation chimique et de la dégradation biologique);b)identifier dans la mesure du possible les différents composés;c)établir les proportions relatives des composés présents et leur distribution entre l’eau, matières en suspension incluses, et les sédiments; etd)permettre de définir le résidu auquel les espèces non ciblées sont ou peuvent être exposées.7.2.1.1.HydrolyseSituations dans lesquelles les études sont requisesDéterminer et indiquer le taux d’hydrolyse des substances actives purifiées à 20 ou 25 °C. Il y a également lieu d’effectuer des études d’hydrolyse sur les produits de dégradation et de réaction représentant à tout moment plus de 10 % de la quantité de substance active ajoutée dans l’étude de l’hydrolyse, sauf si l’on dispose d’informations suffisantes sur leur dégradation grâce aux essais effectués avec la substance active. Aucune information complémentaire sur l’hydrolyse des produits de dégradation n’est requise s’ils sont considérés comme étant stables dans l’eau.Conditions d’essaiIl convient de déterminer et d’indiquer le taux d’hydrolyse pour les valeurs pH 4, 7 et 9, en atmosphère stérile et en l’absence de lumière, à 20 ou 25 °C. Pour les substances actives stables ou ayant un faible taux d’hydrolyse à 20-25 °C, ce taux doit être déterminé à 50 °C ou à une autre température supérieure à 50 °C. Si une dégradation se produit à 50 °C ou plus, il convient de déterminer le taux de dégradation à trois autres températures au moins et de tracer un graphique d’Arrhenius pour permettre d’estimer le taux d’hydrolyse à 20 et 25 °C. Il y a lieu d’indiquer l’identité des produits d’hydrolyse et les constantes de vitesse observées. Les valeurs estimées de DegT50 doivent être indiquées pour la température de 20 ou 25 °C.7.2.1.2.Dégradation photochimique directeSituations dans lesquelles les études sont requisesPour les composés ayant un coefficient d’absorption molaire (décadique) (ε) > 10 L × mol–1 × cm–1 à une longueur d’onde λ ≥ 295 nm, déterminer et indiquer la phototransformation directe des substances actives purifiées, à moins que le demandeur ne démontre qu’il n’y aura pas de contamination des eaux de surface.Il y a également lieu d’effectuer des études sur la dégradation photochimique directe des métabolites et des produits de dégradation et de réaction représentant à tout moment plus de 10 % de la quantité de substance active ajoutée dans l’étude de photolyse, sauf si l’on dispose d’informations suffisantes sur leur dégradation grâce aux essais effectués avec la substance active.Aucune information complémentaire sur la photolyse des produits de dégradation n’est requise s’ils sont considérés comme étant stables dans des conditions photolytiques.Conditions d’essaiDéterminer et indiquer la phototransformation directe dans l’eau purifiée (par exemple distillée) tamponnée, à la lumière artificielle et en atmosphère stérile, si nécessaire en utilisant un agent de solubilisation. Au cours de la première étape théorique, il y a lieu d’estimer un taux maximal possible de photolyse sur la base du coefficient d’extinction molaire de la substance active. Si la photolyse est considérée comme étant une voie de dégradation potentielle significative, il y a lieu d’effectuer des essais de photolyse pour connaître l'ordre de grandeur du phénomène (niveau 2). Il convient de déterminer le rendement quantique et la voie/le taux de photolyse directe (niveaux 3 et 4) pour les substances actives s’il ressort de l’étape 2 que la photolyse est importante. Le dossier doit contenir l’identité des produits de dégradation qui, à tout moment de l’étude, représentent plus de 10 % de la substance d’essai appliquée, un bilan massique traduisant la conservation d'au moins 90 % de la radioactivité appliquée et la demi-vie photochimique (DT50).7.2.1.3.Dégradation photochimique indirecteSituations dans lesquelles les études sont requisesDes études sur la dégradation photochimique indirecte peuvent être transmises lorsque d’autres données disponibles laissent à penser que la voie et le taux de dégradation en phase aqueuse peuvent être influencés significativement par la photodégradation indirecte.Conditions d’essaiEffectuer des études dans un système aqueux contenant des composés organiques (substances humiques) et inorganiques (sels) selon une composition caractéristique des eaux de surface naturelles.7.2.2.Voie et taux de dégradation biologique dans les systèmes aquatiques7.2.2.1."Biodégradabilité facile"Situations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de réaliser l’essai de "biodégradabilité facile". En son absence, la substance active doit être considérée par défaut comme n’étant pas "facilement biodégradable".7.2.2.2.Minéralisation aérobie dans les eaux de surfaceLes données et les informations fournies, jointes à d’autres données et informations pertinentes, doivent être suffisantes pour:a)identifier les composants qui représentent, à tout moment, plus de 10 % de la quantité de substance active ajoutée et, dans la mesure du possible, les résidus non extractibles;b)identifier, dans la mesure du possible, les composants qui représentent dans au moins deux mesures séquentielles plus de 5 % de la quantité de substance active ajoutée;c)identifier, dans la mesure du possible, les composants (> 5 %) pour lesquels, à la fin de l’étude, la formation maximale n’est pas encore atteinte;d)identifier ou caractériser, dans la mesure du possible, les autres composants présents;e)établir, le cas échéant, les proportions relatives des composants (bilan massique); etf)permettre, le cas échéant, de définir le résidu dans les sédiments auquel les espèces non ciblées sont ou peuvent être exposées.Situations dans lesquelles les études sont requisesLe demandeur doit fournir des études sur la minéralisation aérobie dans les eaux de surface, à moins qu’il démontre qu’il n’y aura pas de contamination des eaux de surface (eau douce, eau estuarienne et eau de mer).Conditions d’essaiIndiquer le taux et la ou les voies de dégradation soit dans le cadre d’un essai "pélagique", soit dans le cadre d’un essai "en suspension de sédiments". Il y a lieu d’utiliser si nécessaire des systèmes d’essais complémentaires présentant des différences en ce qui concerne la teneur en carbone organique, la texture ou le pH.Les résultats obtenus doivent être présentés sous forme de schémas où figurent les voies concernées et sous forme de bilan présentant la répartition en fonction du temps, du marquage radioactif dans l’eau et, le cas échéant, dans les sédiments, entre:a)la substance active;b)le CO2;c)les composés volatils autres que le CO2; etd)les produits de transformation individuels identifiés.La durée de l’essai ne doit pas dépasser 60 jours, à moins que l’on ait opté pour le procédé semi-continu avec renouvellement périodique de la suspension expérimentale. La durée de l’essai par lots peut toutefois être portée à 90 jours maximum si la dégradation de la substance d’essai a débuté au cours des 60 premiers jours.7.2.2.3.Étude en système eau-sédimentLes informations fournies, jointes à d’autres informations pertinentes, doivent être suffisantes pour:a)identifier les composants qui représentent, à tout moment, plus de 10 % de la quantité de substance active ajoutée et, dans la mesure du possible, les résidus non extractibles;b)identifier, dans la mesure du possible, les composants qui représentent dans au moins deux mesures séquentielles plus de 5 % de la quantité de substance active ajoutée;c)identifier, dans la mesure du possible, les composants (> 5 %) pour lesquels, à la fin de l’étude, la formation maximale n’est pas encore atteinte;d)identifier ou caractériser, dans la mesure du possible, les autres composants présents;e)établir les proportions relatives des composants (bilan massique); etf)définir le résidu dans les sédiments auquel les espèces non ciblées sont ou peuvent être exposées.Lorsqu’il est fait référence aux résidus non extractibles, ceux-ci sont définis comme des espèces chimiques provenant de substances actives utilisées conformément aux bonnes pratiques agricoles et ne pouvant être extraites à l’aide de méthodes qui ne modifient pas significativement la nature chimique de ces résidus ou la nature de la matrice sédimentaire. Ces résidus non extractibles ne sont pas supposés inclure des fragments formés par des voies métaboliques conduisant à des produits naturels.Situations dans lesquelles les études sont requisesLe demandeur doit fournir une étude portant sur un système eau-sédiment, à moins qu’il démontre qu’il n’y aura pas de contamination des eaux de surface.Conditions d’essaiIndiquer la ou les voies de dégradation pour deux systèmes eau-sédiment. Les deux sédiments sélectionnés doivent être différents du point de vue de leur teneur en carbone organique et de leur texture et, le cas échéant, de leur pH.Les résultats obtenus doivent être présentés sous forme de schémas où figurent les voies concernées et sous forme de bilan présentant la répartition, en fonction du temps, du marquage radioactif dans l’eau et le sédiment, entre:a)la substance active;b)le CO2;c)les composés volatils autres que le CO2;d)les produits de transformation individuels identifiés;e)les substances extractibles non identifiées; etf)les résidus non extractibles présents dans le sédiment.La durée de l’étude est de 100 jours au moins. Elle est plus longue lorsqu’il est nécessaire d’établir la voie de dégradation et le mode de répartition dans l’eau et les sédiments de la substance active et de ses métabolites et produits de dégradation et de réaction. Si plus de 90 % de la substance active est dégradée avant que la période de 100 jours n’expire, la durée de l’essai peut être raccourcie.Il convient d’établir le schéma de dégradation des métabolites potentiellement pertinents détectés dans le cadre de l’étude en système eau-sédiment en étendant le champ de l’étude de la substance active ou en réalisant une étude séparée pour les métabolites potentiellement pertinents.7.2.2.4.Étude en système eau-sédiment irradiéLes dispositions prévues au point 7.2.2.3 s’appliquent également au présent point.Situations dans lesquelles les études sont requisesSi la dégradation photochimique est importante, une étude portant sur un système eau-sédiment soumis à l’alternance de photophases et de scotophases peut être fournie en complément.Conditions d’essaiLe type et les conditions de l’étude à mener doivent être examinés avec les autorités nationales compétentes.7.2.3.Dégradation dans la zone saturéeLe type et les conditions de l’étude à mener doivent être examinés avec les autorités nationales compétentes.7.3.Devenir et comportement dans l’air7.3.1.Voie et taux de dégradation dans l’airIndiquer la pression de vapeur de la substance active purifiée comme prévu au point 2.2. Il y a lieu de calculer et de donner une estimation de la demi-vie, dans la haute atmosphère, de la substance active et de tout métabolite et produit de dégradation et de réaction volatils présents dans le sol ou les systèmes aquatiques naturels.Il y a également lieu d’estimer les demi-vies de la substance active dans la haute atmosphère sur la base de données de surveillance, lorsque des données de surveillance permettant de le faire sont disponibles.7.3.2.Transport atmosphériqueLe type et les conditions de l’étude à mener doivent être examinés avec les autorités nationales compétentes.Situations dans lesquelles les études sont requisesSi le seuil de volatilisation, Vp = 10–5 Pa (couvert végétal) ou 10–4 Pa (sol) à une température de 20 °C, est dépassé et que des mesures d’atténuation (de la dérive) sont nécessaires, les données provenant d’essais en milieu confiné peuvent être fournies.Si nécessaire, des essais destinés à déterminer le dépôt résultant de la volatilisation peuvent être fournis.Il convient de consulter les autorités nationales compétentes pour déterminer si ces informations sont nécessaires.7.3.3.Effets locaux et planétairesPour les substances appliquées en grandes quantités, examiner les effets suivants:le potentiel de réchauffement de la planète (PRP),le potentiel d’appauvrissement de la couche d’ozone (PACO),le potentiel de création d’ozone photochimique (PCOP),l’accumulation dans la troposphère,le potentiel d’acidification (PA),le potentiel d’eutrophisation (PE).7.4.Définition du résidu7.4.1.Définition du résidu pour l’évaluation des risquesIl convient d’établir, pour chaque compartiment de l’environnement, la définition du résidu pertinente pour l’évaluation des risques afin d’y inclure tous les composants (substance active, métabolites, produits de dégradation et de réaction) décelés conformément aux critères visés dans la présente section.Il y a lieu de tenir compte de la composition chimique des résidus présents dans le sol, les eaux souterraines, les eaux de surface (eau douce, eau estuarienne et eau de mer), les sédiments et l’air du fait de l’utilisation ou de l’utilisation proposée d’un produit phytopharmaceutique contenant la substance active.7.4.2.Définition du résidu à des fins de surveillanceCompte tenu des résultats des essais toxicologiques et écotoxicologiques, il convient d’établir la définition du résidu à des fins de surveillance afin d’y inclure les composants issus de la définition du résidu pour l’évaluation des risques qui sont considérés comme pertinents pour évaluer les résultats dans ces essais.7.5.Données de surveillanceIl convient de transmettre les données de surveillance disponibles concernant le devenir et le comportement dans le sol, les eaux souterraines, les eaux de surface, les sédiments et l’air de la substance active ainsi que des métabolites et produits de dégradation et de réaction pertinents.SECTION 8Études écotoxicologiquesIntroduction1.Il convient de transmettre toutes les données et informations biologiques disponibles concourant à l’évaluation du profil écotoxicologique de la substance active. Celles-ci doivent porter sur tous les effets potentiellement nocifs constatés au cours des investigations écotoxicologiques de routine. Si les autorités nationales compétentes le demandent, il y a lieu de réaliser et de transmettre les études complémentaires nécessaires pour recenser les mécanismes susceptibles d’être en cause et évaluer l’ampleur de ces effets.2.L’évaluation écotoxicologique doit se fonder sur le risque que représente pour les organismes non ciblés l’utilisation proposée d’un produit phytopharmaceutique contenant la substance active. Lors de l’évaluation des risques, il convient de comparer la toxicité à l’exposition. Le terme habituellement utilisé pour décrire le résultat de cette comparaison est "quotient de risque" (QR). Il convient de souligner que le QR peut être exprimé de différentes manières, par exemple sous la forme du ratio toxicité/exposition (TER) et en tant que quotient de danger (QD). Le demandeur doit tenir compte des informations contenues aux sections 2, 5, 6, 7 et 8.3.La réalisation d’études séparées sur les métabolites et les produits de dégradation et de réaction issus de la substance active peut se révéler nécessaire lorsque des organismes non ciblés peuvent y être exposés et que les résultats des études concernant la substance active ne permettent pas d’évaluer leurs effets. Avant d’effectuer ces études, le demandeur doit tenir compte des informations contenues aux sections 5, 6 et 7.Les études entreprises doivent permettre de déterminer si les métabolites et les produits de dégradation ou de réaction sont significatifs et rendre compte de la nature et de l’ampleur des effets susceptibles de se produire.4.Pour certains types d’études, il peut être plus approprié d’utiliser un produit phytopharmaceutique à la place de la substance active fabriquée, par exemple pour les essais sur les arthropodes non ciblés, les abeilles, la reproduction des vers de terre, la microflore du sol et les végétaux terrestres non ciblés. Pour certains types de produits phytopharmaceutiques (par exemple suspension encapsulée), il est plus approprié de réaliser des essais avec le produit phytopharmaceutique qu’avec la substance active lorsque ces organismes seront exposés au produit phytopharmaceutique lui-même. Pour les produits phytopharmaceutiques pour lesquels la substance active est toujours destinée à être utilisée avec un phytoprotecteur et/ou synergiste et/ou en combinaison avec d’autres substances actives, il convient d’utiliser des produits phytopharmaceutiques contenant ces substances additionnelles.5.Il convient de tenir compte de l’incidence potentielle de la substance active sur la biodiversité et l’écosystème, y compris les effets indirects potentiels causés par une modification de la chaîne alimentaire.6.Pour les lignes directrices autorisant que l’étude soit conçue de manière à déterminer une concentration effective (CEx), l’étude doit être effectuée pour déterminer une CE10, une CE20 et une CE50 ainsi que les intervalles de confiance à 95 % correspondants. Si une méthode reposant sur les CEx est adoptée, une concentration sans effet observé (CSEO) doit tout de même être déterminée.Les études acceptables existantes conçues pour déterminer une CSEO ne doivent pas être répétées. Une évaluation de la valeur statistique de la CSEO obtenue grâce à ces études doit être effectuée.7.Il convient d’utiliser toutes les données sur la toxicité en milieu aquatique lors de l’élaboration d’une proposition visant à établir des normes de qualité environnementale (NQE basée sur la moyenne annuelle, NQE-MA; NQE basée sur la concentration maximale admissible, NQE-CMA). La méthode de détermination de ces normes est décrite dans le "Guide technique pour la détermination des normes de qualité environnementale"Publication des Communautés européennes, 2011, numéro ISBN 978-92-79-16228-2. élaboré aux fins de la directive-cadre sur l’eau 2000/60/CE du Parlement européen et du ConseilJO L 327 du 22.12.2000, p. 1..8.Pour faciliter l’évaluation de la signification des résultats obtenus, y compris l’estimation de la toxicité intrinsèque et des facteurs influençant la toxicité, il convient d’utiliser, dans la mesure du possible, des individus appartenant à la même souche ou à la même origine certifiée de l’espèce faisant l’objet des différents essais de toxicité.9.Il convient de mettre au point des études de niveau supérieur et d’analyser les données obtenues à l’aide de méthodes statistiques appropriées. Des informations exhaustives sur les méthodes statistiques doivent être fournies. Selon le cas et la nécessité, les études de niveau supérieur doivent être étayées par une analyse chimique visant à vérifier que l’exposition s’est produite à un niveau approprié.10.Dans l’attente de la validation et de l’adoption de nouvelles études et d’un nouveau schéma d’évaluation des risques, les protocoles existants doivent être utilisés pour évaluer le risque aigu et chronique pour les abeilles, y compris les risques pour la survie et le développement des colonies, et pour identifier et mesurer les effets sublétaux pertinents dans l’évaluation des risques.8.1.Effets sur les oiseaux et les autres vertébrés terrestresDans toutes les études sur l’alimentation des oiseaux et des mammifères, il y a lieu d’indiquer la dose moyenne administrée, et, si possible, la dose en mg de substance/kg de masse corporelle. Lorsque l’administration s’effectue par les rations alimentaires, la substance active doit y être distribuée uniformément.8.1.1.Effets sur les oiseaux8.1.1.1.Toxicité orale aiguë pour les oiseauxDéterminer la toxicité orale aiguë de la substance active pour les oiseaux.Situations dans lesquelles les études sont requisesÉtudier les effets de la substance active sur les oiseaux sauf si elle est incorporée dans des produits phytopharmaceutiques utilisés par exemple dans des espaces clos et des traitements de cicatrisation, auxquels cas les oiseaux n’y sont exposés ni directement ni indirectement.Conditions d’essaiFournir une étude fixant la toxicité orale aiguë (DL50) de la substance active. Dans la mesure du possible, l’étude doit être réalisée avec une espèce de caille [la caille du Japon (Coturnix coturnix japonica) ou le colin de Virginie (Colinus virginianus)], la régurgitation étant rare chez ces espèces. Elle doit établir si possible les valeurs DL50. Il convient d’indiquer la dose seuil létale, les temps de réponse et de récupération, la DL10 et la DL20, ainsi que la dose sans effet observé (DSEO) et les observations macropathologiques. Si la DL10 et la DL20 ne peuvent être estimées, une explication doit être donnée. Il convient d’optimiser la conception de l’étude pour parvenir à une DL50 précise.La dose maximale utilisée dans les essais ne doit pas dépasser 2000 mg de substance/kg de masse corporelle; toutefois, en fonction des niveaux d’exposition prévus au champ du fait de l’utilisation envisagée du composé, il peut être nécessaire de recourir à des doses plus élevées.8.1.1.2.Toxicité alimentaire à court terme chez les oiseauxFournir une étude établissant la toxicité alimentaire à court terme. Celle-ci doit mentionner les valeurs CL50, la concentration létale minimale, si possible, les valeurs CSEO, les temps de réponse et de récupération ainsi que les observations pathologiques. Les valeurs CL50 et les CSEO doivent être converties en dose alimentaire quotidienne (DL50) exprimée en mg de substance/kg de masse corporelle/jour et en DSEO exprimée en mg de substance/kg de masse corporelle/jour.Situations dans lesquelles les études sont requisesUne étude de la toxicité alimentaire (cinq jours) de la substance active pour les oiseaux est uniquement requise lorsque le mode d’action ou les résultats des études sur les mammifères suggèrent que la DL50 alimentaire mesurée par l’étude sur la toxicité alimentaire à court terme pourrait être inférieure à la DL50 fondée sur une étude de la toxicité orale aiguë. L’essai sur la toxicité alimentaire à court terme doit être effectué dans le seul but de déterminer la toxicité intrinsèque résultant de l’exposition alimentaire, à moins qu’une justification de la nécessité de la réaliser pour d’autres raisons ne soit fournie.Conditions d’essaiLes espèces testées doivent être les mêmes que celles étudiées au titre du point 8.1.1.1.8.1.1.3.Toxicité subchronique et toxicité pour la reproduction chez les oiseauxFournir une étude établissant la toxicité subchronique et la toxicité pour la reproduction de la substance chez les oiseaux. Celle-ci doit mentionner la CE10 et la CE20. Si ces valeurs ne peuvent être estimées, il convient de donner une explication, accompagnée des CSEO exprimées en mg de substance/kg de masse corporelle/jour.Situations dans lesquelles les études sont requisesIl convient d’analyser la toxicité subchronique et la toxicité pour la reproduction de la substance active chez les oiseaux, à moins que le demandeur ne démontre que l’exposition des adultes ou l’exposition des sites de nidification pendant la période de reproduction est improbable. Cette justification doit être étayée par des informations démontrant qu’il n’y aura ni exposition ni effet différé pendant la période de reproduction.Conditions d’essaiL’étude doit être réalisée sur les mêmes espèces que celles testées au titre du point 8.1.1.1.8.1.2.Effets sur les vertébrés terrestres autres que les oiseauxIl convient d’établir les informations suivantes à partir de l’évaluation toxicologique des mammifères fondée sur les études mentionnées à la section 5.8.1.2.1.Toxicité orale aiguë chez les mammifèresIl convient de déterminer la toxicité orale aiguë et d’exprimer la DL50 en mg de substance/kg de masse corporelle/jour.Situations dans lesquelles les études sont requisesÉtudier les effets de la substance active sur les mammifères sauf si elle est incorporée dans des produits phytopharmaceutiques utilisés par exemple dans des espaces clos et des traitements de cicatrisation, auxquels cas les mammifères n’y sont exposés ni directement ni indirectement.8.1.2.2.Toxicité à long terme et toxicité pour la reproduction chez les mammifèresSituations dans lesquelles les études sont requisesAnalyser la toxicité pour la reproduction de la substance active chez les mammifères, à moins que le demandeur ne produise une justification attestant que l’exposition des adultes pendant la période de reproduction est improbable. Cette justification doit être étayée par des informations démontrant qu’il n’y aura ni exposition ni effet différé pendant la période de reproduction.La valeur écotoxicologique de référence relative à la toxicité chronique pour les mammifères (DSENO) exprimée en mg de substance/kg de masse corporelle/jour, doit être transmise. Il y a lieu d’indiquer la CE10 et la CE20, accompagnées des CSEO exprimées en mg de substance/kg de masse corporelle/jour. Si la CE10 et la CE20 ne peuvent être estimées, une explication doit être fournie.8.1.3.Bioconcentration de la substance active chez les proies d’oiseaux et de mammifèresPour les substances actives dont le log Poe > 3, il convient de fournir une évaluation du risque que représente la bioconcentration de la substance chez les proies des oiseaux et des mammifères.8.1.4.Effets sur les vertébrés terrestres sauvages (oiseaux, mammifères, reptiles et amphibiens)Il convient de présenter et de prendre en considération dans l’évaluation des risques les données disponibles et pertinentes, y compris les ressources bibliographiques publiques relatives à la substance active considérée, en ce qui concerne les effets potentiels sur les oiseaux, les mammifères, les reptiles et les amphibiens (voir point 8.2.3).8.1.5.Effets perturbateurs endocriniensIl convient d’examiner si la substance active est un perturbateur endocrinien potentiel selon les lignes directrices adoptées à l’échelon de l’Union ou à l’échelon international. Cet examen peut être réalisé en consultant la section sur la toxicologie chez les mammifères (voir section 5). Il convient en outre de tenir compte des autres informations disponibles sur le profil de toxicité et le mode d’action. Si, à la suite de cette évaluation, la substance active est reconnue comme étant un perturbateur endocrinien potentiel, il y a lieu de discuter avec les autorités nationales compétentes du type et des conditions de l’étude à réaliser.8.2.Effets sur les organismes aquatiquesIl convient de fournir pour chaque substance active les rapports des essais visés aux points 8.2.1, 8.2.4 et 8.2.6, accompagnés des données analytiques sur les concentrations de la substance dans les milieux d’essai.Lorsque les études de toxicité aquatique portent sur une substance faiblement soluble, les concentrations limites peuvent être inférieures à 100 mg de substance/litre; il convient toutefois d’éviter la précipitation de la substance dans le milieu d’essai et d’utiliser, le cas échéant, un agent de solubilisation, un solvant ou un agent dispersant. Les autorités nationales compétentes peuvent exiger que les essais soient réalisés avec le produit phytopharmaceutique si aucun effet biologique ne survient à la limite de solubilité de la substance active.Il convient de calculer les valeurs toxicologiques de référence (telles que la CL50, la CE10, la CE20, la CE50 et les CSEO) sur la base des concentrations nominales ou des concentrations mesurées moyennes/initiales.8.2.1.Toxicité aiguë chez les poissonsIl convient de fournir une étude sur la toxicité aiguë chez les poissons (CL50) et d’y exposer en détail les effets observés.Situations dans lesquelles les études sont requisesIl y a lieu d’effectuer un essai sur la truite arc-en-ciel (Oncorhynchus mykiss).Conditions d’essaiDéterminer la toxicité aiguë de la substance active pour les poissons. Afin de réduire au maximum les essais sur les poissons, une approche par seuil des essais de toxicité aiguë doit être envisagée. Il convient de réaliser un essai limite de la toxicité aiguë chez les poissons à une concentration de 100 mg de substance/litre ou à une concentration appropriée sélectionnée parmi les valeurs de référence pour le risque aquatique (points 8.2.4, 8.2.6 ou 8.2.7) compte tenu de l’exposition limite. Lorsque des cas de mortalité surviennent au cours de l’essai limite sur les poissons, une étude dose-réponse de la toxicité aiguë chez les poissons est exigée pour déterminer une CL50 destinée à être utilisée dans l’évaluation des risques menée conformément à l’analyse du quotient de risque pertinent (voir le point 2 de l’introduction de la présente section).8.2.2.Toxicité à long terme et toxicité chronique pour les poissonsSituations dans lesquelles les études sont requisesFournir une étude de la toxicité à long terme ou de la toxicité chronique chez les poissons pour toutes les substances actives lorsque l’exposition des eaux de surface est probable et que la substance est jugée stable dans l’eau, c’est-à-dire qu’il y a moins de 90 % de perte par hydrolyse de substance originale en 24 heures (voir point 7.2.1.1). Dans ce cas, une étude portant sur les premiers stades de la vie des poissons doit être fournie. Celle-ci n’est toutefois pas nécessaire si une étude du cycle biologique complet des poissons est soumise.8.2.2.1.Essai de toxicité chez les poissons aux premiers stades de la vieL’essai de toxicité chez les poissons aux premiers stades de la vie doit déterminer les effets sur le développement, la croissance et le comportement et exposer les détails des effets observés. Il convient d’indiquer la CE10 et la CE20 ainsi que les CSEO. Si la CE10 et la CE20 ne peuvent être estimées, une justification doit être fournie.8.2.2.2.Essai sur le cycle biologique complet des poissonsL’essai sur le cycle biologique complet des poissons doit fournir des informations concernant les effets sur la reproduction des générations parentales et sur la viabilité des générations de descendants. Il convient d’indiquer la CE10 et la CE20 ainsi que les CSEO.Pour les substances actives qui ne sont pas considérées comme de potentiels perturbateurs endocriniens, un essai sur le cycle biologique complet des poissons peut être exigé en fonction de la persistance et du potentiel de bioaccumulation de la substance.Pour les substances actives qui satisfont aux critères de dépistage de l’un des essais de dépistage sur les poissons, ou pour lesquelles il existe d’autres signes d’effets perturbateurs endocriniens (voir point 8.2.3), des valeurs de référence appropriées supplémentaires doivent être incluses dans l’essai et être examinées avec les autorités nationales compétentes.Conditions d’essaiLes études doivent être conçues de manière à prendre en considération les préoccupations que les essais de niveaux inférieurs, les études toxicologiques sur les mammifères et les oiseaux ainsi que d’autres informations ont mises au jour. Le régime d’exposition doit être sélectionné en conséquence, en tenant compte des doses d’application proposées.8.2.2.3.Bioconcentration chez le poissonL’essai sur la bioconcentration chez le poisson doit permettre d’établir les facteurs de bioconcentration à l’état stationnaire, les constantes cinétiques d’absorption et les constantes d’élimination, l’excrétion incomplète, les métabolites formés dans le poisson et, si possible, les informations sur l’accumulation spécifique aux organes.Toutes les données doivent être fournies accompagnées de limites de confiance pour chaque substance d’essai. Les facteurs de bioconcentration sont exprimés en fonction du poids frais total et de la teneur en lipides du poisson.Pour traiter ce point, il convient de prendre en considération, le cas échéant, les données transmises au titre du point 6.2.5.Situations dans lesquelles les études sont requisesÉvaluer la bioconcentration de la substance lorsque:le log Poe est supérieur à 3 (voir point 2.7) ou qu’il y a d’autres signes de bioconcentration, etla substance est jugée stable, c’est-à-dire qu’il y a moins de 90 % de perte par hydrolyse de substance originale en 24 heures (voir point 7.2.1.1).8.2.3.Effets perturbateurs endocriniensIl convient d’examiner si la substance active est un perturbateur endocrinien potentiel des organismes aquatiques non ciblés selon les lignes directrices adoptées à l’échelon de l’Union ou à l’échelon international. Il convient en outre de tenir compte des autres informations disponibles sur le profil de toxicité et le mode d’action. Si, à la suite de cette évaluation, la substance active est reconnue comme étant un perturbateur endocrinien potentiel, il y a lieu de discuter avec les autorités nationales compétentes du type et des conditions des études à réaliser.8.2.4.Toxicité aiguë pour les invertébrés aquatiquesSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de déterminer la toxicité aiguë pour une espèce de Daphnia (de préférence Daphnia magna). Pour les substances actives ayant un mode d’action insecticide ou qui présentent une activité insecticide, une deuxième espèce doit être testée, par exemple la larve de chironomidae ou les crevettes mysis (Americamysis bahia).8.2.4.1.Toxicité aiguë pour Daphnia magnaIl convient de fournir un essai sur la toxicité aiguë à 24 et 48 heures de la substance active pour Daphnia magna, exprimée sous forme de concentration médiane effective (CE50) provoquant l’immobilisation et, si possible, la concentration la plus élevée ne provoquant pas d’immobilisation.Conditions d’essaiRéaliser les essais avec des concentrations allant jusqu’à 100 mg de substance/litre. Un essai limite avec une concentration de 100 mg de substance/litre peut être réalisé lorsqu’il ressort des résultats de l’essai visant à déterminer l’ordre de grandeur qu’aucun effet n’est à prévoir.8.2.4.2.Toxicité aiguë pour une espèce invertébrée aquatique supplémentaireIl convient de fournir un essai sur la toxicité aiguë à 24 et 48 heures de la substance active pour une espèce invertébrée aquatique supplémentaire, exprimée sous forme de concentration médiane effective (CE50) provoquant l’immobilisation et, si possible, la concentration la plus élevée ne provoquant pas d’immobilisation.Conditions d’essaiLes conditions applicables sont celles fixées au point 8.2.4.1.8.2.5.Toxicité à long terme et toxicité chronique pour les invertébrés aquatiquesSituations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de fournir une étude de la toxicité à long terme ou de la toxicité chronique pour les invertébrés aquatiques pour toutes les substances actives lorsque l’exposition des eaux de surface est probable et que la substance est jugée stable dans l’eau, c’est-à-dire qu’il y a moins de 90 % de perte par hydrolyse de substance originale en 24 heures (voir point 7.2.1.1).Il convient de transmettre une étude de la toxicité chronique réalisée sur une espèce d’invertébré aquatique. Si des essais de toxicité aiguë ont été réalisés sur deux espèces d’invertébrés aquatiques, il convient de tenir compte des valeurs de référence relatives à la toxicité aiguë (voir point 8.2.4) pour déterminer les espèces appropriées à tester dans l’étude de toxicité chronique.Si la substance active est un régulateur de la croissance des insectes, il convient de réaliser une étude supplémentaire de la toxicité chronique sur des espèces non crustacées pertinentes comme Chironomus spp.8.2.5.1.Toxicité pour la reproduction et le développement chez Daphnia magnaL’objectif de l’essai de toxicité pour la reproduction et le développement chez Daphnia magna est de mesurer les effets nocifs tels que l’immobilisation et la perte de capacité de reproduction, et de détailler les effets observés. Il y a lieu d’indiquer la CE10 et la CE20, ainsi que les CSEO. Si la CE10 et la CE20 ne peuvent être estimées, une explication doit être fournie.8.2.5.2.Toxicité pour la reproduction et le développement chez une espèce invertébrée aquatique supplémentaireL’essai de toxicité pour la reproduction et le développement chez une espèce invertébrée aquatique supplémentaire vise à mesurer les effets nocifs tels que l’immobilisation et la perte de capacité de reproduction, et à détailler les effets observés. Il y a lieu d’indiquer la CE10 et la CE20, ainsi que les CSEO. Si la CE10 et la CE20 ne peuvent être estimées, une explication doit être fournie.8.2.5.3.Développement et émergence chez Chironomus ripariusIl convient d’appliquer la substance active à l’eau surmontant le sédiment et de mesurer les effets sur la survie et le développement de Chironomus riparius, y compris les effets sur l’émergence des adultes, afin de déterminer les seuils critiques des substances censées interférer avec les hormones de mue des insectes ou avoir des effets sur la croissance et le développement des insectes. Il y a lieu d’indiquer la CE10 et la CE20, ainsi que les CSEO.Conditions d’essaiMesurer les concentrations de la substance active dans l’eau sus-jacente et dans le sédiment afin de fixer une CE10, une CE20 et une CSEO. Les mesures doivent être effectuées suffisamment régulièrement pour permettre le calcul de valeurs de référence expérimentales basées sur les concentrations moyennes nominales ainsi que sur les concentrations moyennes pondérées dans le temps.8.2.5.4.Organismes vivant dans les sédimentsLorsque des études sur le devenir dans l’environnement d’une substance active indiquent ou prévoient son accumulation dans les sédiments aquatiques, il convient d’évaluer l’incidence de cette accumulation sur un organisme vivant dans les sédiments. Le risque chronique pour Chironomus riparius ou Lumbriculus spp. doit être déterminé. L’essai peut être réalisé sur une autre espèce appropriée lorsqu’il existe une ligne directrice officielle. La substance active doit être appliquée soit à la phase eau soit à la phase sédiment d’un système eau/sédiment et l’essai doit tenir compte de la principale voie d’exposition. Il convient d’exprimer les valeurs de référence clés de l’étude en mg de substance/kg de sédiments secs et en mg de substance/litre d’eau et d’indiquer la CE10 et la CE20 ainsi que les CSEO.Conditions d’essaiMesurer les concentrations de la substance active dans l’eau sus-jacente et dans le sédiment afin de fixer une CE10, une CE20 et une CSEO.8.2.6.Effets sur la croissance des alguesSituations dans lesquelles les études sont requisesLes essais doivent être réalisés sur une algue verte (comme la Pseudokirchneriella subcapitata, également dénommée Selenastrum capricornutum).Pour les substances actives présentant une activité herbicide, réaliser un essai sur une deuxième espèce appartenant à un autre groupe taxinomique comme les diatomées, sur la Navicula pelliculosa par exemple.Les valeurs CE10, CE20, CE50 et les CSEO correspondantes doivent être fournies.8.2.6.1.Effets sur la croissance des algues vertesIl convient de fournir un essai fixant les valeurs CE10, CE20 et CE50 pour les algues vertes ainsi que les valeurs CSEO correspondantes pour le taux de croissance et le rendement des algues, fondées sur des mesures de la biomasse ou sur des variables de mesure de remplacement.Conditions d’essaiIl convient de tester des concentrations allant jusqu’à 100 mg de substance/litre. Un essai limite avec une concentration de 100 mg de substance/litre peut être réalisé lorsqu’il ressort des résultats d’un essai de détermination de l’ordre de grandeur des concentrations qu’aucun effet n’est à prévoir à des concentrations inférieures.8.2.6.2.Effets sur la croissance d’une espèce d’algue supplémentaireIl convient de fournir un essai fixant les valeurs CE10, CE20 et CE50 pour une espèce d’algue supplémentaire ainsi que les valeurs CSEO correspondantes pour le taux de croissance et le rendement des algues, fondées sur des mesures de la biomasse (ou sur des variables de mesure de remplacement).Conditions d’essaiLes conditions d’essai applicables sont celles fixées au point 8.2.6.1.8.2.7.Effets sur les macrophytes aquatiquesIl convient de fournir un essai fixant les valeurs CE10, CE20 et CE50 ainsi que les valeurs CSEO correspondantes pour le taux de croissance et le rendement des espèces de Lemna, fondées sur les mesures d’un certain nombre de thalles et d’au moins une variable de mesure supplémentaire (poids sec, poids frais ou superficie des thalles).Pour d’autres espèces de macrophytes aquatiques, un essai doit permettre d’obtenir des informations suffisantes pour permettre l’évaluation de l’incidence sur les plantes aquatiques et de dégager les valeurs CE10, CE20 et CE50 ainsi que les valeurs CSEO correspondantes fondées sur la mesure des paramètres appropriés de la biomasse.Situations dans lesquelles les études sont requisesIl convient de réaliser un essai en laboratoire sur les espèces de Lemna pour les herbicides et les régulateurs de croissance végétale ainsi que pour les substances pour lesquels il ressort des informations fournies au titre du point 8.6 de la partie A de la présente annexe ou du point 10.6 de la partie A de l’annexe du règlement (UE) no 284/2013 que la substance d’essai a une activité herbicide. Les autorités compétentes nationales peuvent exiger que des essais supplémentaires soient réalisés sur d’autres espèces de macrophytes en fonction du mode d’action de la substance ou si des indices précis de toxicité plus élevée sont mis en lumière chez les espèces de plantes dicotylédones (par exemple inhibiteur de l’auxine, herbicides anti-dicotylédones) ou d’autres espèces de plantes monocotylédones (par exemple herbicides anti-graminées) par des essais d’efficacité ou des essais sur des végétaux terrestres non ciblés. [voir point 8.6 de la partie A de la présente annexe ou point 10.6 de la partie A de l’annexe du règlement (UE) no 284/2013).Des essais supplémentaires sur des espèces de macrophytes aquatiques peuvent être réalisés sur une espèce dicotylédone, tels Myriophyllum spicatum ou Myriophyllum aquaticum, ou une espèce monocotylédone, telle la plante aquatique Glyceria maxima, le cas échéant. La nécessité de réaliser ces études doit être examinée avec les autorités nationales compétentes.Conditions d’essaiTester des concentrations allant jusqu’à 100 mg de substance/litre. Un essai limite avec une concentration de 100 mg de substance/litre peut être réalisé lorsqu’il ressort des résultats de l’essai de détermination de l’ordre de grandeur des concentrations qu’aucun effet n’est à prévoir.8.2.8.Autres essais sur les organismes aquatiquesD’autres études sur les organismes aquatiques peuvent être réalisées afin d’affiner le risque identifié; celles-ci doivent permettre d’obtenir des informations et des données suffisantes pour l’évaluation de l’incidence potentielle sur les organismes aquatiques en conditions naturelles.Les études entreprises peuvent prendre la forme d’essais sur des espèces supplémentaires, d’essais d’exposition modifiée ou d’études de microcosme ou de mésocosme.Situations dans lesquelles les études sont requisesLa nécessité de réaliser ces études doit être examinée avec les autorités nationales compétentes.Conditions d’essaiLe type et les conditions de l’étude à mener doivent être examinés avec les autorités nationales compétentes.8.3.Effets sur les arthropodes8.3.1.Effets sur les abeillesIl convient d’évaluer les effets sur les abeilles et d’évaluer le risque, y compris le risque découlant de la présence de résidus de la substance active ou de ses métabolites dans le nectar, le pollen et l’eau, y compris l’eau de guttation. Les rapports sur les essais mentionnés aux points 8.3.1.1, 8.3.1.2 et 8.3.1.3 doivent être transmis, sauf lorsque les produits phytopharmaceutiques contenant la substance active sont exclusivement destinés à être utilisés dans des situations où l’exposition des abeilles est improbable, à savoir:a)l’entreposage des denrées alimentaires en espace clos;b)les préparations non systémiques à appliquer au sol, à l’exception des granulés;c)les traitements non systémiques par trempage des plants et bulbes repiqués;d)les traitements de cicatrisation;e)les appâts rodenticides non systémiques;f)l’utilisation sous serre sans abeilles en tant que pollinisateurs.Pour les traitements des semences, le risque découlant de la dispersion de poussières au cours de la mise en terre des semences traitées doit être pris en compte. Ce risque doit également être pris en compte lors de l’application de granulés et de granulés anti-limaces. Si une substance active est systémique et doit être utilisée sur des semences, des bulbes, des racines, être appliquée directement au sol, à l’eau d’irrigation, ou appliquée directement sur ou dans la plante, par pulvérisation ou injection dans la tige par exemple, il y a lieu d’évaluer le risque pour les abeilles butinant ces plantes, dont le risque découlant de la présence de résidus du produit phytopharmaceutique dans le nectar, le pollen et l’eau, y compris l’eau de guttation.Lorsque l’exposition des abeilles est probable, il convient de réaliser des essais consacrés à la toxicité aiguë (par voie orale et par contact) et chronique, y compris les effets sublétaux.Lorsque les abeilles peuvent être exposées à la présence de résidus dans le nectar, le pollen ou l’eau en raison des propriétés systémiques de la substance active et lorsque la toxicité orale aiguë est <100 μg/abeille ou que la toxicité pour les larves est considérable, les concentrations de résidus dans ces matrices doivent être indiquées et l’évaluation des risques doit être fondée sur une comparaison de valeur de référence pertinente avec ces concentrations de résidus. S’il ressort de cette comparaison qu’une exposition à des niveaux toxiques n’est pas à exclure, les effets doivent être analysés dans le cadre d’essais de niveaux supérieurs.8.3.1.1.Toxicité aiguë pour les abeillesLorsque l’exposition des abeilles est probable, il convient de réaliser des essais de toxicité orale aiguë et par contact.8.3.1.1.1.Toxicité orale aiguëIl convient de fournir un essai de toxicité orale aiguë fixant les valeurs DL50 aiguës ainsi que les CSEO. Si des effets sublétaux sont observés, ils doivent être indiqués.Conditions d’essaiL’essai doit être réalisé avec la substance active. Les résultats doivent être exprimés en μg de substance active/abeille.8.3.1.1.2.Toxicité aiguë par contactIl convient de fournir un essai de toxicité aiguë par contact fixant les valeurs DL50 aiguës ainsi que les CSEO. Si des effets sublétaux sont observés, ils doivent être indiqués.Conditions d’essaiL’essai doit être réalisé avec la substance active. Les résultats doivent être exprimés en μg de substance active/abeille.8.3.1.2.Toxicité chronique pour les abeillesIl convient de fournir un essai de toxicité chronique pour les abeilles fixant les valeurs orales chroniques CE10, CE20, CE50 ainsi que les CSEO. Si les valeurs orales chroniques CE10, CE20 et CE50 ne peuvent être estimées, une explication doit être fournie. Si des effets sublétaux sont observés, ils doivent être indiqués.Situations dans lesquelles les études sont requisesL’essai doit être effectué lorsque l’exposition des abeilles est probable.Conditions d’essaiL’essai doit être réalisé avec la substance active. Les résultats doivent être exprimés en μg de substance active/abeille.8.3.1.3.Effets sur le développement des abeilles mellifères et sur les autres stades de la vie des abeilles mellifèresUne étude du couvain d’abeilles doit être effectuée afin de déterminer les effets sur le développement des abeilles mellifères et l’activité du couvain. L’étude du couvain d’abeilles doit permettre d’obtenir des informations suffisantes pour l’évaluation des risques éventuels que présente la substance active pour les larves d’abeilles.L’essai doit permettre d’obtenir la CE10, la CE20 et la CE50 pour les abeilles adultes, si possible, et les larves, ainsi que les CSEO. Si la CE10, la CE20 et la CE50 ne peuvent être estimées, une explication doit être fournie. Si des effets sublétaux sont observés, ils doivent être indiqués.Situations dans lesquelles les études sont requisesL’essai doit être réalisé pour des substances actives pour lesquelles des effets sublétaux sur la croissance ou le développement ne sont pas à exclure, à moins que le demandeur ne démontre qu’il n’est pas possible que le couvain d’abeilles soit exposé à la substance active.8.3.1.4.Effets sublétauxDes essais analysant les effets sublétaux, tels les effets sur le comportement et la reproduction, chez les abeilles et, le cas échéant, les colonies, peuvent être requis.8.3.2.Effets sur les arthropodes non ciblés autres que les abeillesSituations dans lesquelles les études sont requisesLes effets sur les arthropodes terrestres non ciblés doivent être analysés pour toutes les substances actives, sauf lorsque les produits phytopharmaceutiques contenant la substance active sont exclusivement destinés à être utilisés dans des situations où les arthropodes non ciblés ne sont pas exposés, à savoir:l’entreposage des denrées alimentaires dans des espaces clos excluant toute exposition,les traitements de cicatrisation,les espaces clos équipés d’appâts rodenticides.Deux espèces indicatrices, le parasitoïde du puceron des céréales Aphidius rhopalosiphi (Hymenoptera: Braconidae) et l’acarien prédateur Typhlodromus pyri (Acari: Phytoseiidae) doivent toujours être testées. Les essais initiaux doivent être effectués au moyen de plaques de verre, et la mortalité (ainsi que les effets sur la reproduction s’ils ont été évalués) doit être indiquée. Il s’agit de déterminer une relation dose-réponse, et les valeurs du TL50"TL50" est l’abréviation de "taux d’application létal, 50 %"; il s’agit du taux d’application nécessaire pour tuer la moitié des membres d’une population testée au terme d’une durée d’essai déterminée., du TE50"TE50" est l’abréviation de "taux d’effet, 50 %"; il s’agit du taux d’application nécessaire pour provoquer un effet sur la moitié des membres d’une population testée au terme d’une durée d’essai déterminée. ainsi que des CSEO doivent être mentionnées pour l’évaluation des risques pour ces espèces conformément à l’analyse du quotient de risque pertinente. Si des effets nocifs peuvent être clairement prédits sur la base de ces études, des études de niveaux supérieurs peuvent être exigées (voir le point 10.3 de la partie A de l’annexe du règlement (UE) no 284/2013 pour de plus amples informations).Pour les substances actives suspectées d’avoir un mode d’action spécial (tels les régulateurs de la croissance des insectes, les inhibiteurs de l’appétit des insectes), les autorités nationales compétentes peuvent exiger la réalisation d’essais supplémentaires portant sur des étapes sensibles de la vie, sur des voies d’absorption spécifiques ou sur d’autres modifications. Il convient d’indiquer la raison ayant conduit au choix des espèces d’essai.8.3.2.1.Effets sur Aphidius rhopalosiphiUn essai doit permettre d’obtenir des informations suffisantes pour l’évaluation de la toxicité (TL50 et CSEO) de la substance active chez Aphidius rhopalosiphi.Conditions d’essaiLes essais initiaux doivent être effectués au moyen de plaques de verre.8.3.2.2.Effets sur Typhlodromus pyriUn essai doit permettre d’obtenir des informations suffisantes pour l’évaluation de la toxicité (TL50 et CSEO) de la substance active chez Typhlodromus pyri.Conditions d’essaiLes essais initiaux doivent être effectués au moyen de plaques de verre.8.4.Effets sur la mésofaune et la macrofaune non ciblées du sol8.4.1.Ver de terre – effets sublétauxUn essai doit permettre d’obtenir des informations sur les effets sur la croissance, la reproduction et le comportement du ver de terre.Situations dans lesquelles les études sont requisesLes effets sublétaux sur les vers de terre doivent être analysés lorsque la substance active est susceptible de contaminer le sol.Conditions d’essaiIl s’agit de déterminer la relation dose-réponse, et la CE10, la CE20 ainsi que les CSEO doivent permettre d’effectuer l’évaluation des risques conformément à l’analyse du quotient de risque appropriée, compte tenu de l’exposition probable, de la teneur en carbone organique (Foc) du milieu d’essai et des propriétés lipophiles (Koe) de la substance d’essai. La substance d’essai doit être incorporée dans le sol afin d’obtenir une concentration dans le sol homogène. Les essais avec les métabolites issus de la dégradation dans le solpeuvent être évités s’il ressort de données analytiques que ces métabolites sont présents à une concentration et pendant une durée adéquates dans l’étude menée avec le précurseur.8.4.2.Effets sur la mésofaune et la macrofaune non ciblées du sol (autres que vers de terre)Situations dans lesquelles les études sont requisesLes effets sur les organismes du sol doivent être analysés pour toutes les substances d’essai, sauf dans des situations où les organismes du sol ne sont pas exposés, à savoir:a)l’entreposage des denrées alimentaires dans des espaces clos excluant toute exposition;b)les traitements de cicatrisation;c)les espaces clos équipés d’appâts rodenticides.Pour les produits phytopharmaceutiques appliqués par pulvérisation foliaire, les autorités nationales compétentes peuvent exiger des données sur Folsomia candida et Hypoaspis aculeifer. Si des données sont disponibles sur Aphidius rhopalosiphi et Typhlodromus pyri, elles peuvent être utilisées dans le cadre d’une évaluation des risques initiale. Si l’une des espèces testées au titre du point 8.3.2 suscite des réserves, il convient de fournir des données à la fois sur Folsomia candida et sur Hypoaspis aculeifer.En l’absence de données sur Aphidius rhopalosiphi et Typhlodromus pyri, il convient de fournir les données fixées au point 8.4.2.1.Pour les produits phytopharmaceutiques appliqués directement au sol en tant que traitements de sol, sous forme de produit de pulvérisation ou sous une formulation solide, des essais doivent être réalisés à la fois sur Folsomia candida et sur Hypoaspis aculeifer (voir point 8.4.2.1).8.4.2.1.Essais au niveau de l’espèceUn essai doit permettre d’obtenir des informations suffisantes pour l’évaluation de la toxicité de la substance active pour les espèces indicatrices d’invertébrés du sol Folsomia candida et Hypoaspis aculeifer.Conditions d’essaiIl s’agit de déterminer la relation dose-réponse, et la CE10, la CE20 ainsi que les CSEO doivent permettre d’effectuer l’évaluation des risques conformément à l’analyse du quotient de risque appropriée, compte tenu de l’exposition probable, de la teneur en carbone organique (Foc) du milieu d’essai et des propriétés lipophiles (Koe) de la substance d’essai. La substance d’essai doit être incorporée dans le sol afin d’obtenir une concentration dans le sol homogène. Les essais avec les métabolites issus de la dégradation dans le solpeuvent être évités s’il ressort de données analytiques que ces métabolites sont présents à une concentration et pendant une durée adéquates dans l’étude menée avec le précurseur.8.5.Effets sur la transformation de l’azote dans le solUn essai doit permettre d’obtenir des données suffisantes pour l’évaluation de l’incidence de la substance active sur l’activité microbienne du sol exprimée par la transformation de l’azote.Situations dans lesquelles les études sont requisesUn essai doit être réalisé lorsque les produits phytopharmaceutiques contenant la substance active sont appliqués sur le sol ou sont susceptibles de contaminer le sol dans des conditions d’utilisation courantes. Dans le cas de substances actives destinées à être utilisées dans des produits phytopharmaceutiques servant à la stérilisation des sols, les études doivent avoir pour objet la détermination des taux de récupération après traitement.Conditions d’essaiLes sols utilisés doivent être des sols agricoles fraîchement prélevés. Les sites dont ils proviennent ne doivent pas avoir été traités au cours des deux années précédentes par des substances pouvant modifier considérablement la diversité et le niveau des populations microbiennes présentes, sinon de manière transitoire.8.6.Effets sur les végétaux supérieurs terrestres non ciblés8.6.1.Résumé des données du dépistageLes informations fournies doivent être suffisantes pour permettre l’évaluation des effets de la substance active sur les végétaux non ciblés.Situations dans lesquelles les études sont requisesLes données du dépistage doivent permettre de déterminer si les substances d’essai présentent une activité herbicide ou régulatrice de la croissance végétale. Elles incluront les données des essais réalisés sur au moins six espèces végétales provenant de six familles différentes et comprenant à la fois des monocotylédones et des dicotylédones. Les concentrations et les taux testés doivent être supérieurs ou égaux au taux d’application maximal recommandé; le taux utilisé doit être de nature à simuler une utilisation dans des conditions naturelles (au champ), l’essai étant réalisé à l’issue du traitement final, ou consister en un taux appliqué directement et déterminé en fonction de l’accumulation des résidus résultant d’applications multiples du produit phytopharmaceutique. Si les études de dépistage ne couvrent pas l’éventail spécifié des espèces ou les concentrations et les taux nécessaires, il convient de réaliser les essais décrits au point 8.6.2.Pour l’évaluation des substances actives présentant une activité herbicide ou régulatrice de la croissance végétale, les données du dépistage ne doivent pas être utilisées. Le point 8.6.2 s’applique.Conditions d’essaiUn résumé des données disponibles résultant des essais pratiqués pour évaluer l’activité biologique et déterminer l’ordre de grandeur des doses, qu’elles soient positives ou négatives, de nature à fournir des renseignements sur l’incidence éventuelle sur d’autres espèces non ciblées de la flore, doit être fourni et accompagné d’une évaluation de l’incidence potentielle sur les espèces végétales non ciblées.Ces données doivent être complétées par d’autres informations, présentées sous une forme succincte, relatives aux effets observés sur les plantes durant les essais au champ, à savoir les études au champ portant sur l’efficacité, les résidus, le devenir environnemental et l’écotoxicologie.8.6.2.Essais sur les végétaux non ciblésUn essai doit permettre d’établir les valeurs TE50 de la substance active pour les végétaux non ciblés.Situations dans lesquelles les études sont requisesPour les substances actives présentant une activité herbicide ou régulatrice de la croissance végétale, des essais concentration-réponse de la vigueur végétative et de la levée des semences doivent être fournis pour au moins 6 espèces représentatives de familles chez lesquelles une action herbicide/régulatrice de la croissance végétale a été décelée. Lorsqu’il ressort clairement du mode d’action que les effets portent soit sur la levée des semences, soit sur la vigueur végétative, seule l’étude pertinente doit être réalisée.Il n’est pas nécessaire de fournir de données lorsque l’exposition est négligeable, par exemple dans le cas de rodenticides, de substances actives utilisées pour les traitements de cicatrisation ou les traitements des semences, ou encore dans des situations où les substances actives sont utilisées sur des produits stockés ou sous serre, ce qui exclut toute exposition.Conditions d’essaiFournir des essais dose-réponse réalisés sur une sélection de 6 à 10 espèces végétales monocotylédones et dicotylédones représentatives du plus grand nombre de groupes taxinomiques possible.8.7.Effets sur d’autres organismes terrestres (flore et faune)Toutes les données disponibles sur les effets du produit sur d’autres organismes terrestres doivent être transmises.8.8.Effets sur les méthodes biologiques de traitement des eaux uséesUn essai doit permettre de fournir une indication sur les effets que peut avoir la substance active sur les systèmes biologiques de traitement des eaux usées.Situations dans lesquelles les études sont requisesLes effets sur les méthodes biologiques de traitement des eaux usées doivent être mentionnés lorsque l’utilisation de produits phytopharmaceutiques contenant la substance active peut avoir des effets nocifs sur les installations de traitement des eaux usées.8.9.Données de surveillanceIl convient de transmettre les données de surveillance disponibles relatives aux effets nocifs de la substance active pour les organismes non ciblés.SECTION 9Données bibliographiquesIl convient de fournir un résumé de toutes les données pertinentes provenant de sources scientifiques publiques, validées par la communauté scientifique, sur la substance active, ses métabolites et produits de dégradation ou de réaction ainsi que sur les produits phytopharmaceutiques contenant la substance active.SECTION 10Classification et étiquetageLes propositions de classification et d’étiquetage de la substance active introduites conformément au règlement (CE) no 1272/2008 sont motivées et prévoient:des pictogrammes,des mentions d’avertissement,des mentions de danger, etdes conseils de prudence.PARTIE BSUBSTANCES ACTIVES QUI SONT DES MICRO-ORGANISMESTable des matièresINTRODUCTION DE LA PARTIE B1.Identité du demandeur, identité de la substance active et informations relatives à la fabrication1.1.Demandeur1.2.Producteur1.3.Identité, taxinomie et phylogénie du micro-organisme1.4.Spécification de l’agent microbien de lutte antiparasitaire fabriqué1.4.1.Teneur en substance active1.4.2.Identité et quantification des additifs, des micro-organismes contaminants pertinents et des impuretés pertinentes1.4.2.1.Identité et quantification des additifs1.4.2.2.Teneur en micro-organismes contaminants pertinents et identité de ceux-ci1.4.2.3.Identité et quantification des impuretés pertinentes1.4.3.Profil analytique des lots1.5.Informations sur le processus de fabrication et les mesures de contrôle de la substance active1.5.1.Production et contrôle de qualité1.5.2.Méthodes et précautions recommandées en matière de manutention, d’entreposage et de transport ou en cas d’incendie1.5.3.Procédures de destruction ou de décontamination2.Propriétés biologiques du micro-organisme2.1.Origine, présence et historique d’utilisation2.1.1.Origine et source d’isolement2.1.2.Présence2.1.3.Historique d’utilisation2.2.Écologie et cycle biologique du micro-organisme2.3.Mode d’action sur l’organisme ciblé et spectre d’hôtes2.4.Exigences en matière de croissance2.5.Infectiosité pour l’organisme ciblé2.6.Parenté avec des agents pathogènes humains connus et avec des agents pathogènes pour les organismes non ciblés2.7.Stabilité génétique et facteurs susceptibles de la compromettre2.8.Informations relatives aux métabolites préoccupants2.9.Présence de gènes de résistance aux antimicrobiens transférables3.Informations complémentaires3.1.Fonction et organisme ciblé3.2.Domaine d’utilisation envisagé3.3.Cultures ou produits protégés ou traités3.4.Informations concernant la possibilité d’apparition d’une résistance du ou des organismes ciblés3.5.Données bibliographiques4.Méthodes d’analyse4.1.Méthodes d’analyse de l’AMLA fabriqué4.2.Méthodes de détermination de la densité du micro-organisme et de quantification des résidus5.Effets sur la santé humaine5.1.Données médicales5.1.1.Mesures thérapeutiques et de premiers soins5.1.2.Surveillance médicale5.1.3.Informations relatives à la sensibilisation/au caractère allergène5.1.4.Observation directe5.2.Évaluation de l’infectiosité et de la pathogénicité potentielles du micro-organisme pour l’homme5.3.Études d’infectiosité et de pathogénicité sur le micro-organisme5.3.1.Infectiosité et pathogénicité5.3.1.1.Infectiosité et pathogénicité par voie orale5.3.1.2.Infectiosité et pathogénicité par voie intratrachéale/intranasale5.3.1.3.Exposition unique par voie intraveineuse, intrapéritonéale ou sous-cutanée5.3.2.Étude sur cultures cellulaires5.4.Études d’infectiosité et de pathogénicité spécifiques sur le micro-organisme5.5.Informations et études de toxicité sur les métabolites5.5.1.Informations sur les métabolites5.5.2.Études de toxicité supplémentaires sur les métabolites préoccupants6.Résidus dans ou sur les produits, les denrées alimentaires et les aliments pour animaux traités6.1.Estimation de l’exposition des consommateurs aux résidus6.2.Génération de données sur les résidus7.Présence du micro-organisme dans l’environnement, y compris devenir et comportement des métabolites préoccupants7.1.Présence du micro-organisme dans l’environnement7.1.1.Densité prévisible du micro-organisme dans l’environnement7.1.1.1.Sol7.1.1.2.Eau7.1.2.Exposition à des micro-organismes connus pour être pathogènes pour les végétaux ou pour d’autres organismes7.1.3.Évaluation qualitative de l’exposition au micro-organisme7.1.4.Données sur l’exposition expérimentale au micro-organisme7.2.Devenir et comportement du ou des métabolites préoccupants7.2.1.Concentration prévisible dans l’environnement7.2.2.Évaluation qualitative de l’exposition7.2.3.Données sur l’exposition expérimentale8.Études écotoxicologiques8.1.Effets sur les vertébrés terrestres8.2.Effets sur les organismes aquatiques8.2.1.Effets sur les poissons8.2.2.Effets sur les invertébrés aquatiques8.2.3.Effets sur les algues8.2.4.Effets sur les macrophytes aquatiques8.3.Effets sur les abeilles8.4.Effets sur les arthropodes non ciblés autres que les abeilles8.5.Effets sur les méso-organismes et macro-organismes non ciblés du sol8.6.Effets sur les végétaux terrestres non ciblés8.7.Études complémentaires sur le micro-organisme8.8.Informations et études de toxicité sur les métabolites8.8.1.Informations sur les métabolites8.8.2.Études de toxicité supplémentaires sur les métabolites préoccupantsINTRODUCTION DE LA PARTIE Bi)La présente introduction de la partie B complète l’introduction de la présente annexe par des points spécifiques aux substances actives qui sont des micro-organismes.ii)Aux fins de la partie B, on entend par:1)"souche": un variant génétique d’un organisme à son niveau taxinomique (espèce) qui est constitué des descendants d’un seul isolement en culture pure à partir de la matrice d’origine (par exemple, l’environnement) et qui est généralement constitué d’une succession de cultures finalement dérivée d’une seule colonie initiale;2)"unité formant colonie" ("UFC"): une unité de mesure utilisée pour estimer le nombre de cellules bactériennes ou fongiques dans un échantillon à même de se multiplier dans des conditions de croissance contrôlées, avec pour conséquence qu’une ou plusieurs cellules se reproduisent et se multiplient pour former une colonie visible unique;3)"unité internationale" ("UI"): une quantité d’une substance qui produit un effet particulier lorsqu’elle est soumise à des essais conformément à une procédure biologique internationalement reconnue;4)"agent microbien de lutte antiparasitaire fabriqué" ("AMLA fabriqué"): le produit du processus de fabrication du (des) micro-organisme(s) destiné à être utilisé comme substance active dans des produits phytopharmaceutiques, composé du (des) micro-organisme(s) et d’éventuels additifs, métabolites (y compris des métabolites préoccupants), impuretés chimiques (y compris des impuretés pertinentes), micro-organismes contaminants (y compris des micro-organismes contaminants pertinents) et du milieu usé/de la fraction résiduelle résultant du processus de fabrication ou, en cas de processus de fabrication continu ne permettant pas une séparation stricte entre la fabrication du (des) micro-organisme(s) et le processus de production du produit phytopharmaceutique, un intermédiaire non isolé;5)"additif": un composant ajouté à la substance active au cours de sa fabrication, pour préserver la stabilité microbienne et/ou faciliter la manutention;6)"pureté": la teneur en micro-organisme, exprimée dans une unité pertinente, de l’AMLA fabriqué et la teneur maximale en substances préoccupantes éventuellement identifiées;7)"micro-organisme contaminant pertinent": un micro-organisme pathogène/infectieux accidentellement présent dans l’AMLA fabriqué;8)"inoculum": une culture de démarrage de souche microbienne utilisée pour fabriquer l’AMLA fabriqué ou le produit phytopharmaceutique final;9)"milieu usé/fraction résiduelle": la fraction de l’AMLA fabriqué consistant en des matières de départ résiduelles ou transformées, à l’exclusion du ou des micro-organismes constituant la substance active, des métabolites préoccupants, des additifs, des micro-organismes contaminants pertinents, et des impuretés pertinentes ;10)"matériel de départ": les substances utilisées dans le processus de fabrication de l’AMLA fabriqué en tant que substrat et/ou agent tampon;11)"niche écologique": une fonction écologique et un espace physique réel occupés par une espèce particulière au sein de la communauté ou de l’écosystème;12)"spectre d’hôtes": le spectre des différentes espèces d’hôtes biologiques susceptibles d’être infectées par une espèce ou souche microbienne;13)"infectiosité": la capacité d’un micro-organisme de causer une infection;14)"infection": l’introduction ou l’entrée non opportuniste d’un micro-organisme dans un hôte sensible, dans lequel le micro-organisme est capable de se reproduire pour former de nouvelles unités infectieuses et persister dans l’hôte, que le micro-organisme provoque ou non des effets pathologiques ou une maladie;15)"pathogénicité": la capacité non opportuniste d’un micro-organisme de causer des lésions et des dommages à l’hôte lors de l’infection;16)"non opportuniste": une situation dans laquelle un micro-organisme cause une infection, une lésion ou un dommage lorsque l’hôte n’est pas affaibli par un facteur prédisposant (par exemple, un système immunitaire affaibli par une cause indépendante);17)"infection opportuniste": une infection se produisant chez un hôte affaibli par un facteur prédisposant (par exemple, un système immunitaire affaibli par une cause indépendante);18)"virulence": le degré de pathogénicité qu’un micro-organisme pathogène est capable d’exercer chez l’hôte;19)"facteur de virulence": un facteur qui accroît la pathogénicité/la virulence d’un micro-organisme;20)"métabolite préoccupant": un métabolite produit par le micro-organisme évalué, possédant une toxicité connue ou une activité antimicrobienne pertinente connue, qui est présent dans l’AMLA fabriqué à des niveaux susceptibles de présenter un risque pour la santé humaine, la santé animale ou l’environnement, et/ou pour lequel il ne peut être adéquatement justifié que la production in situ du métabolite n’est pas pertinente pour l’évaluation des risques;21)"production in situ": la production d’un métabolite par le micro-organisme après application du produit phytopharmaceutique contenant ce micro-organisme;22)"niveau de fond d’un métabolite": le niveau d’un métabolite susceptible d’être présent dans les environnements européens pertinents (y compris également de sources différentes de ceux du produit phytopharmaceutique) et/ou dans les denrées alimentaires et les aliments pour animaux (par exemple, des parties de plantes comestibles), lorsque les micro-organismes sont en conditions de croître, de se reproduire et de produire un tel métabolite en présence d’un hôte ou de sources de carbone ou de nutriments, compte tenu des fortes densités d’hôtes et des nutriments;23)"résistance aux antimicrobiens" ("RAM"): la capacité intrinsèque ou acquise d’un micro-organisme de se multiplier malgré la présence d’un agent antimicrobien à des concentrations adaptées à des mesures thérapeutiques en médecine humaine ou vétérinaire, rendant cette substance inefficace sur le plan thérapeutique;24)"agent antimicrobien": tout agent antibactérien, antiviral, antifongique, anthelminthique ou antiprotozoaire qui est une substance d’origine naturelle, semi-synthétique ou synthétique qui, en concentration in vivo, tue les micro-organismes ou empêche leur croissance en interagissant avec une cible spécifique;25)"résistance acquise aux antimicrobiens": une résistance nouvelle non intrinsèque et acquise permettant à un micro-organisme de survivre ou de se multiplier malgré la présence d’un agent antimicrobien à des concentrations supérieures à celle inhibant les souches de type sauvage de la même espèce;26)"résistance intrinsèque aux antimicrobiens": toutes les propriétés inhérentes d’une espèce microbienne qui limitent l’action des agents antimicrobiens, lui permettant ainsi de survivre et de se multiplier malgré la présence d’agents antimicrobiens à des concentrations adaptées à leurs usages thérapeutiques. Les propriétés inhérentes des micro-organismes sont considérées comme non transférables et peuvent inclure des caractéristiques structurelles telles que l’absence de cibles pharmacologiques, l’imperméabilité des enveloppes cellulaires, l’activité de pompes d’efflux responsables de multirésistance ou l’activité des enzymes métaboliques. Un gène de résistance aux antimicrobiens est considéré comme intrinsèque s’il est situé sur un chromosome en l’absence d’élément génétique mobile et partagé par la majorité des souches de type sauvage de la même espèce;27)"activité antimicrobienne pertinente": l’activité antimicrobienne causée par des agents antimicrobiens pertinents;28)"agents antimicrobiens pertinents": tous les agents antimicrobiens importants à des fins thérapeutiques chez l’homme ou chez l’animal, tels que décrits dans les dernières versions disponibles au moment de la présentation du dossier:dans une liste adoptée en vertu du règlement (UE) 2021/1760 de la CommissionRèglement délégué (UE) 2021/1760 de la Commission du 26 mai 2021 complétant le règlement (UE) 2019/6 du Parlement européen et du Conseil en définissant les critères pour la désignation des antimicrobiens qui doivent être réservés au traitement de certaines infections chez l’homme (JO L 353 du 6.10.2021, p. 1). conformément à l’article 37, paragraphe 5, du règlement (UE) 2019/6 du Parlement européen et du ConseilRèglement (UE) 2019/6 du Parlement européen et du Conseil du 11 décembre 2018 relatif aux médicaments vétérinaires et abrogeant la directive 2001/82/CE (JO L 4 du 7.1.2019, p. 43)., oupar l’Organisation mondiale de la santéhttps://www.who.int/publications/i/item/9789241515528 dans les listes des antimicrobiens d’importance critique, hautement importants et importants pour la médecine humaine;29)"viroïde": toute catégorie d’agents infectieux consistant en un petit brin d’ARN non associé à une protéine. L’ARN ne détermine pas le code des protéines et n’est pas traduit; il est reproduit par réplication par les enzymes de la cellule hôte;30)"densité prévisible dans l’environnement": une estimation prudente de la densité de population du micro-organisme dans le sol ou les eaux de surface lors de l’application conformément aux conditions d’utilisation, calculée sur la base du taux d’application maximal et du nombre maximal d’applications par an du produit phytopharmaceutique contenant le micro-organisme.iii)Les informations tirées de la littérature validée par la communauté scientifique visées au point 1.4 de l’introduction doivent être fournies au niveau taxinomique pertinent du micro-organisme (par exemple, souche, espèce, genre). Une explication de la raison pour laquelle un niveau taxinomique choisi est jugé pertinent pour l’exigence en matière de donnée traitée doit être fournie.iv)D’autres sources d’informations disponibles, telles que des rapports médicaux, peuvent aussi être produites et fournies dans un résumé.v)Le cas échéant ou si expressément indiqué dans les exigences en matière de données, des lignes directrices en matière d’essais telles que décrites dans la partie A doivent également être utilisées pour la présente partie, moyennant leur adaptation aux composés chimiques présents dans l’AMLA fabriqué.vi)Pour les essais effectués, une description détaillée (spécification) du matériel utilisé et des impuretés qu’il contient doit être fournie, conformément aux dispositions du point 1.4. Si des études sont effectuées avec des micro-organismes obtenus en laboratoire ou dans un système de production à l’échelle pilote, elles doivent être répétées avec les AMLA fabriqués, sauf s’il peut être démontré que le matériel utilisé est essentiellement le même aux fins des tests et des évaluations.vii)Si la substance active est un micro-organisme génétiquement modifié, une copie de l’évaluation des données relatives à l’évaluation des risques doit être fournie, comme prévu à l’article 48 du règlement (CE) no 1107/2009.viii)L’évaluation de la pathogénicité et de l’infectiosité des micro-organismes doit reposer sur une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, compte tenu du fait que:les essais sur les animaux ne permettent pas toujours une extrapolation à l’homme en raison des différences entre l’homme et les animaux de laboratoire (par exemple, système immunitaire, microbiome), etles micro-organismes sont susceptibles de présenter un spectre d’hôtes plus restreint, en conséquence de quoi il n’est pas toujours possible de partir du principe qu’un micro-organisme qui ne provoque pas de maladie chez les animaux soumis à des essais ne provoquera pas de maladie chez l’homme, et vice-versa.ix)Les informations relatives au micro-organisme doivent être suffisantes pour permettre d’évaluer le risque de résistance aux antimicrobiens.x)Jusqu’à ce que des méthodes validées d’essai de sensibilisation cutanée et respiratoire due aux micro-organismes soient disponibles, tous les micro-organismes doivent être considérés comme des sensibilisants potentiels.1.IDENTITÉ DU DEMANDEUR, IDENTITÉ DE LA SUBSTANCE ACTIVE ET INFORMATIONS RELATIVES À LA FABRICATION1.1.DemandeurLe nom et l’adresse du demandeur doivent être donnés, tout comme le nom, l’adresse, le numéro de téléphone et l’adresse électronique d’une personne de contact.1.2.ProducteurLes informations suivantes doivent être fournies:a)le nom et l’adresse du producteur de la substance active;b)le nom et l’adresse de chaque usine de fabrication dans laquelle la substance active est ou sera produite;c)une personne de contact (de préférence au niveau central), y compris le nom, le numéro de téléphone et l’adresse électronique.Si, après l’approbation du micro-organisme, l’adresse ou le nombre de producteurs change, les informations requises doivent de nouveau être fournies.1.3.Identité, taxinomie et phylogénie du micro-organismeLes informations fournies doivent permettre d’identifier et de caractériser le micro-organisme sans équivoque.i)Le micro-organisme doit être déposé auprès d’une collection de cultures reconnue à l’échelle internationale au moment de la présentation du dossier. Les coordonnées de contact de la collection de cultures ainsi que le numéro d’accès doivent être fournis.ii)Le micro-organisme doit être identifié comme appartenant sans équivoque à une espèce donnée, sur la base des informations scientifiques les plus récentes, et désigné par son nom de souche, y compris toute autre désignation susceptible d’être pertinente pour le micro-organisme (par exemple, niveau de l’isolat, si pertinent pour les virus). Son nom scientifique et son groupement taxinomique doivent être indiqués. Cela inclut la classification linnéenne traditionnelle (règne, embranchement, classe, ordre, famille, genre, espèce et souche) ainsi que le taxon phylogénétique sans rang établi entre ces rangs linnéens et toute autre dénomination pertinente pour le micro-organisme (par exemple, sérovar, pathovar, biovar).iii)Toutes les dénominations synonymes, alternatives et anciennes connues doivent être fournies. Si des noms de code ont été utilisés au cours de l’élaboration, ceux-ci doivent également être fournis.iv)Un arbre phylogénétique incluant le micro-organisme doit être fourni. La taille de l’arbre phylogénétique doit être choisie de manière à inclure les souches et espèces pertinentes (par exemple, en cas lecture croisée entre souches ou espèces apparentées pour répondre aux exigences en matière de données). Les dénominations anciennes des micro-organismes ou des groupements taxinomiques inclus peuvent être indiquées dans l’arbre phylogénétique.v)Il y a lieu d’indiquer si le micro-organisme est d’un type sauvage, un mutant (spontané ou induit) ou s’il a été génétiquement modifié. Si le micro-organisme est un mutant ou s’il a été modifié, toutes les différences connues dans les propriétés, y compris les différences génétiques, entre le micro-organisme modifié et la souche sauvage isolée doivent être indiquées. La technique utilisée pour la modification doit être mentionnée.1.4.Spécification de l’agent microbien de lutte antiparasitaire fabriqué1.4.1.Teneur en substance activeLa teneur minimale et maximale en micro-organisme de l’AMLA fabriqué doit être établie sur la base de l’analyse de cinq lots représentatifs, comme indiqué au point 1.4.3, et communiquée. La teneur doit être exprimée dans l’unité microbienne appropriée qui reflète le plus précisément l’action phytoprotectrice, telle que le nombre d’unités actives, d’unités formant colonies, ou d’unités internationales par volume ou poids ou toute autre manière pertinente pour l’évaluation des risques présentés par le micro-organisme. Il y a lieu d’expliquer pourquoi l’unité microbienne utilisée dans le contexte des essais menés est pertinente. Cette unité doit être utilisée de manière systématique dans les études et les données bibliographiques fournies. Si des données bibliographiques sont fournies avec des unités différentes, il doit être procédé à un recalcul sur la base des unités utilisées.S’il est affirmé qu’un ou plusieurs métabolites présents dans l’AMLA fabriqué jouent un rôle dans l’action phytopharmaceutique, leur teneur doit être indiquée conformément au point 1.9 de la partie A.1.4.2.Identité et quantification des additifs, des micro-organismes contaminants pertinents et des impuretés pertinentesDes données sur les additifs, les micro-organismes contaminants pertinents, les impuretés pertinentes et les métabolites préoccupants présents dans l’AMLA fabriqué doivent être établies directement sur la base de l’analyse de cinq lots représentatifs, comme indiqué au point 1.4.3, et communiquées.1.4.2.1.Identité et quantification des additifsPour chaque additif présent dans l’AMLA fabriqué, l’identité et la teneur minimale et maximale en g/kg doivent être fournies.1.4.2.2.Teneur en micro-organismes contaminants pertinents et identité de ceux-ciL’identité des micro-organismes contaminants pertinents et la teneur maximale en ces micro-organismes de l’AMLA fabriqué, exprimée dans l’unité appropriée, doivent être indiquées.1.4.2.3.Identité et quantification des impuretés pertinentesLa teneur maximale (en g/kg) en impuretés chimiques présentes dans l’AMLA fabriqué et pertinentes en raison de propriétés toxicologiques, écotoxicologiques ou environnementales indésirables et l’identité de ces impuretés doivent être indiquées, y compris les métabolites préoccupants produits par le micro-organisme en tant qu’impuretés dans le lot fabriqué.1.4.3.Profil analytique des lotsAu moins cinq lots représentatifs de la production récente et en cours du micro-organisme doivent être analysés. Tous les lots représentatifs doivent être datés des cinq dernières années de fabrication. Les dates de fabrication des lots représentatifs et la taille des lots doivent être indiquées.Lorsque la substance active est produite dans plusieurs usines de fabrication, il y a lieu de fournir les informations requises au titre du présent point séparément pour chacune des installations.Si les informations fournies concernent le système de production pilote, elles doivent être fournies une nouvelle fois lorsque les méthodes et procédures de production à l’échelle industrielle se sont stabilisées. Si elles sont disponibles, les données sur la production à l’échelle industrielle doivent être fournies avant l’approbation au titre du règlement (CE) no 1107/2009. Si ces données ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.1.5.Informations sur le processus de fabrication et les mesures de contrôle de la substance active1.5.1.Production et contrôle de qualitéDes informations sur le mode de production à grande échelle du micro-organisme doivent être fournies pour toutes les étapes du processus de fabrication. Ces informations doivent inclure des descriptions pertinentes des éléments suivants:matériels de départ,stérilisation des milieux de culture (par exemple, autoclave),niveau d’inoculum initial pour le milieu de culture (par exemple, nombre de conidies/g de milieu de culture sec),cultures et conditions du milieu [par exemple pH, température, activité de l’eau (aw)],phase de la courbe de croissance et stade de croissance du micro-organisme au cours du processus de production,ratio cellules végétatives/(endo)spores,processus de fermentation,purification et déshydratation cellulaire,autres paramètres techniques (par exemple, protocoles de centrifugation).Le type de processus de fabrication (par exemple, continu ou par lot) doit être indiqué.La méthode ou le processus de production et le produit doivent être soumis à un contrôle de qualité continu, et les critères d’assurance qualité doivent être communiqués. En particulier, les éventuelles modifications spontanées des caractéristiques du micro-organisme doivent être surveillées. Il y a lieu d’indiquer à quel moment au cours du processus les étapes d’assurance qualité sont mises en œuvre et de décrire comment les échantillons destinés au contrôle de qualité sont prélevés.Les techniques employées pour garantir l’uniformité du produit, et les méthodes d’analyse pour sa normalisation, sa maintenance et sa pureté, afin de prévenir la présence de micro-organismes contaminants pertinents et d’impuretés pertinentes dans l’AMLA fabriqué doivent être décrites et spécifiées.Des informations sur la possibilité de perte d’activité des cultures de démarrage doivent être fournies, ainsi que les méthodes d’évaluation correspondantes. Le cas échéant, toute méthode visant à éviter que le micro-organisme ne perde son efficacité sur l’organisme ciblé doit être décrite.1.5.2.Méthodes et précautions recommandées en matière de manutention, d’entreposage et de transport ou en cas d’incendieLa fiche de données de sécurité visée à l’article 31 du règlement (CE) no 1907/2006Règlement (CE) no 1907/2006 du Parlement européen et du Conseil du 18 décembre 2006 concernant l’enregistrement, l’évaluation et l’autorisation des substances chimiques, ainsi que les restrictions applicables à ces substances (REACH), instituant une agence européenne des produits chimiques, modifiant la directive 1999/45/CE et abrogeant le règlement (CEE) no 793/93 du Conseil et le règlement (CE) no 1488/94 de la Commission ainsi que la directive 76/769/CEE du Conseil et les directives 91/155/CEE, 93/67/CEE, 93/105/CE et 2000/21/CE de la Commission (JO L 396 du 30.12.2006, p. 1). doit être fournie pour l’AMLA fabriqué.1.5.3.Procédures de destruction ou de décontaminationLes méthodes employées pour éliminer l’AMLA fabriqué en toute sécurité ou, s’il y a lieu, pour rendre le micro-organisme non viable avant d’éliminer l’AMLA fabriqué (par exemple, méthodes chimiques ou autoclavage), ainsi que les méthodes employées pour éliminer les emballages et autres matériels contaminés doivent être décrites.Des informations permettant d’établir l’efficacité et la sûreté de ces méthodes doivent être fournies.2.PROPRIÉTÉS BIOLOGIQUES DU MICRO-ORGANISME2.1.Origine, présence et historique d’utilisation2.1.1.Origine et source d’isolementL’emplacement géographique et le compartiment environnemental (par exemple, substrat, organismes hôtes) dont le micro-organisme a été isolé doivent être indiqués. La méthode d’isolation et la procédure de sélection du micro-organisme doivent être mentionnées.2.1.2.PrésenceLa répartition géographique du micro-organisme doit être décrite.Le ou les compartiments environnementaux dans lesquels le micro-organisme est déjà susceptible d’être présent doivent être décrits (par exemple, sol, eau, rhizosphère, phyllosphère, organisme hôte).Le cas échéant, les denrées alimentaires ou aliments pour animaux dans lesquels le micro-organisme est déjà susceptible d’être présent doivent être décrits.Les informations visées dans le présent point doivent être fournies au niveau taxinomique pertinent le plus élevé (par exemple, souche, espèce, genre) et le choix du niveau taxinomique pertinent le plus élevé doit être justifié.2.1.3.Historique d’utilisationLes utilisations connues précédentes et actuelles du micro-organisme [par exemple, recherche, utilisation commerciale, utilisations évaluées pour recommander le statut de présomption d’innocuité reconnuehttps://www.efsa.europa.eu/fr/topics/topic/qualified-presumption-safety-qps] doivent être décrites. La description inclut les utilisations phytopharmaceutiques et autres (par exemple, les utilisations et/ou évaluations au titre d’autres cadres réglementaires, la bioremédiation, et les utilisations dans les denrées alimentaires et les aliments pour animaux).Les informations visées dans le présent point doivent être fournies au niveau taxinomique pertinent le plus élevé (par exemple, souche, espèce, genre). Le choix du niveau taxinomique pertinent le plus élevé doit être justifié.2.2.Écologie et cycle biologique du micro-organismeLe ou les cycles biologiques connus du micro-organisme, son ou ses modes de vie (par exemple parasitaire, saprophyte, endophyte, pathogène) et sa ou ses niches écologiques doivent être décrits, ainsi que toutes les formes susceptibles de survenir et le type de reproduction.Pour les bactériophages, des informations doivent être fournies, le cas échéant, sur les propriétés lysogènes et lytiques.Pour les champignons et les bactéries, des informations doivent être fournies, le cas échéant, sur:les conditions extérieures pour les phases de repos, la résistance des spores aux conditions environnementales défavorables, le temps de survie des spores et les conditions de germination, et/oula formation d’un biofilm.2.3.Mode d’action sur l’organisme ciblé et spectre d’hôtesToutes les informations disponibles sur les modes d’action contre le ou les organismes ciblés doivent être fournies.En cas de mode d’action pathogène ou parasitaire sur l’organisme ciblé, des informations sur le site d’infection et le mode d’entrée dans l’organisme ciblé, la dose infectieuse et les phases sensibles de l’organisme ciblé doivent être fournies. Les résultats de toute étude expérimentale doivent être communiqués.Dans le cas d’un mode d’action fondé sur un métabolite préoccupant produit par le micro-organisme faisant l’objet de l’évaluation et identifié conformément au point 2.8, il y a lieu de fournir des informations provenant de la littérature scientifique validée par la communauté scientifique ou de toute autre source fiable sur le mode d’action probable du métabolite préoccupant et sur la voie probable d’exposition de l’organisme ciblé au métabolite préoccupant.Tous les organismes hôtes connus du micro-organisme doivent être répertoriés au niveau taxinomique pertinent. Les informations disponibles sur la densité possible des organismes hôtes, corroborant l’indication de présence naturelle des micro-organismes, doivent être fournies.2.4.Exigences en matière de croissanceLes conditions de croissance et de prolifération du micro-organisme doivent être décrites (par exemple, hôte, nutriments, pH, potentiel osmotique, humidité). La température minimale, optimale et maximale requise pour la croissance et la prolifération doit être mentionnée. Le temps de génération dans des conditions de croissance favorables doit être mentionné.2.5.Infectiosité pour l’organisme cibléSi un ou plusieurs modes d’action pathogènes sur l’organisme ciblé sont décrits au point 2.3, les facteurs de virulence et (le cas échéant) les facteurs environnementaux influençant ceux-ci doivent être indiqués et décrits. Les résultats des études expérimentales pertinentes et/ou les données/informations tirées de la littérature existante au niveau taxinomique pertinent doivent être communiqués.2.6.Parenté avec des agents pathogènes humains connus et avec des agents pathogènes pour les organismes non ciblésLorsque le micro-organisme est étroitement apparenté à un agent pathogène connu pour l’homme, les animaux, les cultures ou une autre espèce non ciblée, le demandeur doit:répertorier les agents pathogènes et le type de maladies connues causées,décrire les facteurs de virulence connus des agents pathogènes,décrire les facteurs de virulence connus du micro-organisme qui constitue la substance active,décrire la relation phylogénétique entre le micro-organisme et les agents pathogènes apparentés recensés,décrire la manière ou le moyen de distinguer le micro-organisme actif des espèces pathogènes.2.7.Stabilité génétique et facteurs susceptibles de la compromettreLorsque le micro-organisme est un variant non virulent d’un virus phytopathogène, la probabilité qu’il redevienne virulent à la suite d’une mutation après application dans les conditions d’utilisation proposées doit être mentionnée, et des informations sur les mesures à prendre pour réduire cette probabilité et sur leur efficacité doivent être fournies.2.8.Informations relatives aux métabolites préoccupantsLe demandeur doit identifier et répertorier au titre du présent point les métabolites préoccupants produits par le micro-organisme et fournir une synthèse des informations fournies au titre des points 5.5.1, 8.8.1, 6.1, 7.2.1 et 7.2.2 et utilisées pour établir le caractère préoccupant ou non des métabolites, sauf si le micro-organisme est un virus.Les métabolites préoccupants peuvent être identifiés sur la base de la littérature scientifique, ou par observation de la toxicité, de l’écotoxicité ou de l’activité antimicrobienne dans les études menées sur le micro-organisme ou sur des souches très proches. L’absence du ou des gènes nécessaires à la production du ou des métabolites potentiellement préoccupants identifiés, démontrée par l’utilisation de méthodes génomiques appropriées (par exemple un séquençage du génome entier), est réputée prouver l’absence d’un tel danger pour ce ou ces métabolites.Toutes les informations disponibles (par exemple, la littérature scientifique, les études expérimentales) sur les métabolites et les dangers identifiés qui y sont associés (caractérisation toxicologique, par exemple) et, le cas échéant, sur l’exposition au métabolite doivent être présentées conformément aux points pertinents (à savoir les points 5.5, 6.1, 6.2 et 7.2 s’il y a lieu pour la santé humaine et animale, et les points 7.2 et 8.8, s’il y a lieu pour les organismes non ciblés).2.9.Présence de gènes de résistance aux antimicrobiens transférablesLorsque le micro-organisme est une bactérie, des informations sur toute résistance aux antimicrobiens pertinents doivent être fournies au niveau de la souche, et il y a lieu de préciser si les gènes de résistance aux antimicrobiens sont acquis, transférables et fonctionnels. Les informations fournies doivent être suffisantes pour réaliser une évaluation des risques pour la santé humaine et animale résultant d’un éventuel transfert de gènes pertinents de résistance aux antimicrobiens.3.INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES3.1.Fonction et organisme cibléLa fonction biologique doit être précisée:bactéricide,fongicide,virucide,insecticide,acaricide,molluscicide,nématocide,herbicide,autre (à préciser).3.2.Domaine d’utilisation envisagéLe ou les domaines d’utilisation actuels et proposés du produit phytopharmaceutique contenant le micro-organisme doivent être précisés parmi ceux qui figurent dans la liste ci-après:utilisation au champ, comme en agriculture, horticulture, sylviculture et viticulture,cultures protégées (sous serre, par exemple),terres non cultivées,jardinage,plantes d’intérieur,denrées alimentaires/aliments pour animaux entreposés,traitement des semences,autre (à préciser).3.3.Cultures ou produits protégés ou traitésL’utilisation actuelle ou envisagée, s’agissant des cultures, groupes de cultures, végétaux ou produits végétaux protégés, doit être précisée.3.4.Informations concernant la possibilité d’apparition d’une résistance du ou des organismes ciblésToute information disponible provenant de la littérature validée par la communauté scientifique ou de toute autre source d’informations fiable sur la possibilité de l’apparition d’une résistance ou d’une résistance croisée du ou des organismes ciblés doit être fournie. Si possible, les stratégies de gestion appropriées doivent être décrites.3.5.Données bibliographiquesUn résumé de l’analyse systématique de la littérature validée par la communauté scientifique employée pour fournir les données requises dans la partie B doit être fourni, y compris une indication des bases de données bibliographiques employées, des critères appliqués lors de l’évaluation de la pertinence et de la fiabilité en relation avec les exigences en matière de données, et des stratégies de recherche, etc.Le résumé doit mentionner les références utilisées pour compiler le dossier et préciser à quels points les différentes références se rapportent.4.MÉTHODES D’ANALYSEIntroductionLes méthodes d’analyse doivent être utilisées dans le contexte de l’analyse de la conformité des lots de fabrication avec la spécification convenue, le cas échéant (section 1), et de la génération des données pour l’évaluation des risques concernant la toxicologie humaine ou l’écotoxicologie. Les méthodes d’analyse doivent aussi accompagner les étapes postérieures à l’approbation, par exemple la surveillance des résidus sur les cultures (section 6), le cas échéant. La méthode utilisée doit être justifiée.Une description des méthodes d’analyse contenant toutes les données utiles relatives à l’équipement, au matériel ainsi qu’aux conditions d’application doit être fournie. La possibilité d’appliquer une méthode internationalement reconnue doit être signalée.Des données sur la spécificité, la linéarité, l’exactitude et la répétabilité, telles qu’établies dans la partie A, points 4.1 et 4.2, sont également requises pour les méthodes d’analyse chimique utilisées aux fins de l’analyse des impuretés pertinentes, des métabolites préoccupants et des additifs présents dans l’AMLA fabriqué.À la demande de l’État membre rapporteur, les éléments suivants doivent être fournis:i)des échantillons de l’AMLA fabriqué;ii)si la technique le permet, des étalons pour l’analyse des métabolites préoccupants et de tous les autres composants compris dans la définition des résidus (la non-présentation d’un tel échantillon doit être justifiée);iii)s’ils sont disponibles, des échantillons des substances de référence pour les impuretés pertinentes.4.1.Méthodes d’analyse de l’AMLA fabriquéLes méthodes suivantes doivent être décrites, données de validation à l’appui:a)les méthodes employées pour identifier le micro-organisme conformément aux points 1.3, ii) et 1.3, iv), y compris les méthodes d’analyse moléculaire ou phénotypique les plus appropriées, basées sur des caractéristiques génotypiques ou phénotypiques uniques afin de distinguer la souche d’autres souches appartenant à la même espèce, avec des informations sur les procédures d’essai appropriées et les critères utilisés pour l’identification (par exemple, la morphologie, la biochimie, la sérologie et l’identification moléculaire);b)les méthodes employées pour caractériser le micro-organisme, y compris les méthodes d’analyse moléculaire ou les méthodes phénotypiques les plus appropriées, comme le prévoit la section 2, avec des informations sur les procédures d’essai appropriées et les critères utilisés pour l’identification (par exemple, la morphologie, la biochimie, la sérologie et l’identification moléculaire);c)les méthodes employées pour fournir des informations sur la variabilité possible de l’inoculum initial/du micro-organisme actif et sur son aptitude au stockage (y compris la perte d’activité et son évaluation), conformément à la section 1;d)les méthodes employées pour différencier un mutant spontané ou induit du micro-organisme de la souche sauvage initiale, par exemple les méthodes d’analyse moléculaire les plus appropriées, comme le prévoit la section 1;e)les méthodes employées pour établir la pureté de l’inoculum à partir duquel les lots sont produits et les méthodes employées pour contrôler la pureté, par exemple les méthodes d’analyse moléculaire les plus appropriées, comme le prévoit la section 1;f)les méthodes employées pour déterminer la teneur en micro-organisme du lot de fabrication, et celles employées pour détecter et dénombrer les micro-organismes contaminants pertinents, comme le prévoit la section 1, afin de permettre la vérification de la conformité du matériel/lot avec un seuil maximal de micro-organismes contaminants pertinents;g)les méthodes employées pour déterminer les impuretés pertinentes, les métabolites préoccupants, et les additifs, lorsqu’il y en a dans le matériel de fabrication, comme le prévoit la section 1.4.2.Méthodes de détermination de la densité du micro-organisme et de quantification des résidusLes méthodes employées pour déterminer et quantifier:la densité des micro-organismes, le cas échéant, conformément aux exigences des points 5.3, 5.4, 6.1 et 7.1.4 et de la section 8,les résidus de métabolites préoccupants, le cas échéant, conformément aux points 2.8, 5.5 et 8.8 et à la section 6,sur et/ou dans les cultures, denrées alimentaires, aliments pour animaux, tissus et fluides corporels animaux et humains et dans les compartiments environnementaux pertinents doivent être décrites.Le cas échéant, les méthodes de surveillance postapprobation doivent être décrites. Ces méthodes doivent, autant que possible, être simples, peu onéreuses et faire appel à des équipements courants.5.EFFETS SUR LA SANTÉ HUMAINEIntroductioni)Les informations fournies, jointes à celles fournies concernant un ou plusieurs produits phytopharmaceutiques contenant le micro-organisme, doivent être suffisantes pour permettre une évaluation des risques pour la santé humaine et animale (chez les espèces normalement nourries et détenues par l’homme ou les animaux producteurs de denrées alimentaires):a)découlant, directement ou indirectement, de la manipulation et de l’utilisation de produits phytopharmaceutiques contenant le micro-organisme;b)associés à la manipulation de produits traités; etc)liés aux résidus ou aux impuretés subsistant dans les denrées alimentaires et dans l’eau.En outre, les informations fournies doivent être suffisantes pour:permettre de prendre une décision quant à l’approbation du micro-organisme,fixer les conditions ou restrictions appropriées liées à l’approbation,permettre la définition des mentions relatives à la nature des risques et aux conseils de prudence pour la protection de la santé humaine et animale et de l’environnement à faire figurer sur les emballages (récipients),définir les mesures de premiers soins adéquates ainsi que les mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées à prendre en cas d’infection ou d’autre effet nocif chez l’homme.ii)Tous les effets nocifs constatés au cours des recherches doivent être mentionnés. Les recherches éventuellement nécessaires pour évaluer la cause probable des effets constatés et la gravité de ces effets doivent également être engagées.iii)Pour toutes les études, la dose réelle employée du micro-organisme ou du métabolite préoccupant, exprimée en unités par kilogramme de masse corporelle appropriées (par exemple, en UFC/kg), ou dans toute autre unité appropriée, doit être mentionnée. Le choix de l’unité doit être justifié.iv)Les informations disponibles sur l’identité et les propriétés biologiques du micro-organisme (sections 1 et 2) ainsi que des rapports sanitaires et médicaux peuvent être suffisants pour évaluer le potentiel d’infectiosité et de pathogénicité du micro-organisme.v)Des études complémentaires sont susceptibles d’être requises pour mener à bien l’évaluation des effets sur la santé humaine, dont le type sera déterminé au cas par cas sur la base de l’avis des spécialistes, en fonction des informations disponibles fournies, en particulier concernant les propriétés biologiques du micro-organisme. Dans l’attente de l’adoption de lignes directrices spécifiques à l’échelon international, les informations requises doivent être obtenues en appliquant les lignes directrices d’essai disponibles.vi)Des études complémentaires (voir point 5.4) doivent être menées si les informations disponibles (voir point 5.2) ou les essais prévus au point 5.3 nécessitent des recherches supplémentaires ou ont mis au jour des effets nocifs sur la santé. Le type d’études à réaliser dépend de la nature des effets en question.5.1.Données médicales5.1.1.Mesures thérapeutiques et de premiers soinsLes traitements thérapeutiques et les mesures de premiers soins à appliquer en cas d’ingestion, d’inhalation ou de contamination des yeux ou de la peau doivent être décrits. Les informations disponibles fondées sur l’expérience pratique ou sur des considérations théoriques doivent être fournies.Si elles sont disponibles, et sans préjudice de l’article 10 de la directive 98/24/CEDirective 98/24/CE du Conseil du 7 avril 1998 concernant la protection de la santé et de la sécurité des travailleurs contre les risques liés à des agents chimiques sur le lieu de travail (quatorzième directive particulière au sens de l’article 16, paragraphe 1, de la directive 89/391/CEE) (JO L 131 du 5.5.1998, p. 11)., les données et les informations pratiques concernant la reconnaissance des symptômes d’infection ou de pathogénicité et l’efficacité des mesures thérapeutiques doivent être présentées.Pour les micro-organismes à l’exclusion des virus, les agents antimicrobiens efficaces contre le micro-organisme doivent être répertoriés. Si un ou plusieurs métabolites préoccupants sont recensés, l’efficacité des antagonistes connus de ce ou ces métabolites doit être mentionnée conformément au point 2.8.5.1.2.Surveillance médicaleLes rapports disponibles des programmes de surveillance de la médecine du travail doivent être soumis. Ces rapports peuvent concerner la souche évaluée, des souches étroitement apparentées ou des métabolites préoccupants, et doivent être étayés par des informations sur la conception du programme, sur l’utilisation de mesures de protection appropriées, y compris l’équipement de protection individuelle, et sur l’exposition au micro-organisme ou aux métabolites préoccupants. Ces rapports doivent comporter les données éventuellement disponibles concernant les effets sur les personnes exposées au micro-organisme ou aux métabolites préoccupants dans les usines de fabrication ou après application du micro-organisme (par exemple, les travailleurs agricoles ou les chercheurs). Ces rapports doivent comporter des informations, lorsqu’elles sont disponibles, sur des cas de sensibilisation et/ou de réaction allergique.En cas d’effets indésirables, il convient de veiller à déterminer si la sensibilité de la personne peut avoir été modifiée par des conditions prédisposantes, telles qu’une maladie préexistante, une médication, une immunité déficiente, une grossesse ou un allaitement.5.1.3.Informations relatives à la sensibilisation/au caractère allergèneLes rapports disponibles provenant de publications validées par la communauté scientifique relatifs au micro-organisme ou à des membres étroitement apparentés du même groupe taxinomique et concernant la sensibilisation chez l’homme doivent être fournis. Par manque de méthode adéquate permettant d’évaluer le potentiel de sensibilisation des micro-organismes, ceux-ci doivent être considérés comme des sensibilisants potentiels jusqu’à ce qu’un essai validé soit disponible et que l’éventuelle absence de potentiel de sensibilisation soit démontrée au cas par cas.5.1.4.Observation directeLes rapports provenant de publications validées par la communauté scientifique relatifs aux cas cliniques d’infection chez l’homme concernant le micro-organisme ou des membres étroitement apparentés du même groupe taxinomique doivent être fournis, ainsi que tout rapport concernant d’éventuelles études de suivi. Ces rapports doivent comporter des descriptions de la nature et du degré de l’exposition ainsi que la mention des symptômes cliniques observés, les dispositions relatives aux mesures de premiers soins et thérapeutiques appliquées, les données mesurées et les autres observations faites.En cas d’effets indésirables, il convient de veiller à déterminer si la sensibilité de la personne peut avoir été modifiée par des conditions prédisposantes, telles qu’une maladie préexistante, une médication, une immunité déficiente, une grossesse ou un allaitement.5.2.Évaluation de l’infectiosité et de la pathogénicité potentielles du micro-organisme pour l’hommeDes études visant à déterminer l’infectiosité et la pathogénicité potentielles du micro-organisme doivent être réalisées conformément aux points 5.3.1 et 5.4, sauf si le demandeur démontre, en suivant une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, qu’aucun effet de ce type n’est à craindre. L’approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles peut porter sur les informations fournies aux points 2.1, 2.3, 2.4, 2.6 et 5.1 et/ou provenant de toute autre source fiable [par exemple la présomption d’innocuité reconnuehttps://doi.org/10.2903/j.efsa.2021.,6377]. Ces informations seront prises en considération dans un résumé visant à démontrer l’absence d’infectiosité et de pathogénicité pour l’homme, afin de justifier pourquoi les études requises aux points 5.3.1 et 5.4 n’ont pas été fournies.5.3.Études d’infectiosité et de pathogénicité sur le micro-organisme5.3.1.Infectiosité et pathogénicitéÀ moins que le demandeur ne puisse démontrer l’absence d’infectiosité et de pathogénicité en se fondant sur une analyse de la valeur des preuves disponibles comme le prévoit le point 5.2, des études, données et informations doivent être fournies conformément aux points 5.3.1.1 à 5.3.1.3. Celles-ci doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets d’une exposition unique au micro-organisme, et en particulier d’établir ou d’indiquer:l’infectiosité et la pathogénicité du micro-organisme,l’évolution au cours du temps et les caractéristiques des effets avec des détails exhaustifs sur les modifications (cliniques et comportementales) observées et les éventuelles constatations macropathologiques à l’inspection post mortem,les dangers relatifs associés aux diverses voies d’exposition, etles analyses réalisées au cours de toutes les études, afin d’évaluer l’élimination du micro-organisme.Si ces études sont réalisées, le demandeur doit:adapter la période d’observation aux propriétés biologiques du micro-organisme administré, en particulier sa période d’incubation, son taux d’élimination et la durée nécessaire pour observer des effets nocifs,estimer, au cours des études d’infectiosité et de pathogénicité, l’élimination du micro-organisme dans les organes pertinents pour l’examen microbien (par exemple foie, reins, rate, poumons, cerveau, sang et site d’administration),tenir compte des potentielles différences de sensibilité au micro-organisme entre les espèces (pertinence de l’espèce choisie pour les essais), par exemple sur la base de la littérature, lors de l’évaluation des résultats de l’étude et de leur pertinence pour l’homme.5.3.1.1.Infectiosité et pathogénicité par voie oraleL’infectiosité et la pathogénicité par voie orale à la suite d’une exposition unique au micro-organisme doivent être mentionnées.Une étude sur des animaux de laboratoire doit être réalisée conformément aux lignes directrices pertinentes, sauf si le demandeur peut démontrer l’absence d’infectiosité et de pathogénicité par voie orale en se fondant sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, conformément au point 5.2.5.3.1.2.Infectiosité et pathogénicité par voie intratrachéale/intranasaleL’infectiosité et la pathogénicité par voie intratrachéale/intranasale à la suite d’une exposition unique au micro-organisme doivent être mentionnées. L’avis des spécialistes peut corroborer l’évaluation visant à déterminer laquelle des deux voies d’exposition est la plus adaptée aux recherches, sur la base des propriétés biologiques du micro-organisme et des informations disponibles décrites aux points 5.1 et 5.2.Une étude sur des animaux de laboratoire doit être réalisée conformément aux lignes directrices pertinentes, sauf si le demandeur peut démontrer l’absence d’infectiosité et de pathogénicité par voie intratrachéale/intranasale en se fondant sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, conformément au point 5.2.5.3.1.3.Exposition unique par voie intraveineuse, intrapéritonéale ou sous-cutanéeL’essai intraveineux/intrapéritonéal ou sous-cutané est considéré comme un mode hautement sensible de mise en évidence, notamment, de l’infectiosité. Le pire scénario (dans lequel le micro-organisme franchit la barrière cutanée et entre dans l’organisme à une concentration élevée) peut être utilisé pour évaluer les résultats d’un essai oral et intratrachéal/intranasal en cas d’incertitudes.La décision concernant la voie d’exposition la plus appropriée à étudier doit être fondée sur les propriétés biologiques du micro-organisme et sur les informations disponibles requises aux points 5.1 et 5.2.Une étude sur des animaux de laboratoire doit être réalisée conformément aux lignes directrices pertinentes, sauf si le demandeur peut démontrer l’absence d’infectiosité et de pathogénicité par voie intraveineuse/intrapéritonéale ou sous-cutanée en se fondant sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, conformément au point 5.2.5.3.2.Étude sur cultures cellulairesCes informations sont requises pour les micro-organismes à réplication intracellulaire tels que les virus, les viroïdes ou, le cas échéant, les bactéries et les protozoaires, sauf dans les cas où il ressort clairement des informations fournies conformément aux sections 1, 2 et 3 que le micro-organisme concerné ne se réplique pas dans les organismes homéothermes (à sang chaud).Si ces informations sont requises, une étude doit être réalisée sur des cultures de cellules ou de tissus humains provenant de différents organes, sélectionnés par exemple sur la base des organes potentiellement ciblés par l’infection. Si les cultures de cellules ou de tissus humains provenant d’organes spécifiques ne sont pas disponibles, des cultures de cellules et de tissus provenant d’autres mammifères doivent être utilisées. Pour les virus, une attention particulière doit être accordée à la capacité d’interagir avec le génome humain.5.4.Études d’infectiosité et de pathogénicité spécifiques sur le micro-organismeSi, de l’avis des spécialistes, les informations disponibles (voir point 5.2) ou les effets observés dans les études d’infectiosité et de pathogénicité à dose unique (voir point 5.3.1) nécessitent des recherches supplémentaires, des études d’infectiosité et/ou de pathogénicité spécifiques doivent être réalisées, en particulier en cas de parenté étroite avec des micro-organismes pathogènes pour l’homme ou l’animal.Si ces études sont requises, elles doivent être conçues sur une base individuelle, compte tenu des paramètres spécifiques à examiner et des objectifs à atteindre.5.5.Informations et études de toxicité sur les métabolites5.5.1.Informations sur les métabolitesDes informations (par exemple, littérature scientifique, résultats d’études) concernant la caractérisation toxicologique des métabolites et les dangers connexes recensés pour la santé humaine et animale, collectées ou générées dans le but de déceler les métabolites préoccupants, ou d’exclure leur caractère préoccupant, doivent être fournies.Une estimation de l’exposition humaine doit être fournie conformément aux points 6.1 et 7.2.1 pour les métabolites pour lesquels un danger pour la santé humaine ou animale a été décelé.5.5.2.Études de toxicité supplémentaires sur les métabolites préoccupantsPour le ou les métabolites préoccupants, décelés sur la base des informations fournies concernant le danger pour la santé humaine et animale (voir point 5.5.1) et l’exposition humaine ou animale (voir points 6.1, 7.2.1 et 7.2.2) et répertoriés au point 2.8, la ou les valeurs de référence toxicologiques doivent être fixées sur la base des informations toxicologiques disponibles pour chaque métabolite préoccupant. Les valeurs de référence doivent permettre d’évaluer les risques pour les opérateurs, les travailleurs, les personnes présentes sur les lieux, les résidents et les consommateurs, le cas échéant, sauf si une évaluation des risques peut être effectuée par d’autres moyens [par exemple, une évaluation qualitative ou le recours au concept de seuil de préoccupation toxicologique (TTC)].S’il n’est pas possible de fixer des valeurs de référence sur la base des informations disponibles ou si les effets signalés doivent être étudiés plus avant, des études peuvent être requises et doivent être réalisées au cas par cas (par exemple, des études de toxicité et de génotoxicité à court terme). Si des études de toxicité sur les métabolites sont menées, les exigences définies dans la partie A pour ce type d’étude doivent être respectées.Pour les organismes qui n’ont pas fait l’objet d’études détaillées, autrement dit pour lesquels la quantité d’informations publiées n’est pas suffisante pour déterminer si des métabolites préoccupants sont produits, une étude de toxicité à doses répétées sur les fractions pertinentes de l’AMLA fabriqué doit être menée conformément aux dispositions énoncées dans la partie A pour le même type d’étude. La décision d’exiger des études complémentaires doit être fondée sur le type d’effets toxiques observés au cours de cette étude de toxicité à doses répétées et sur l’avis des spécialistes.6.RÉSIDUS DANS OU SUR LES PRODUITS, LES DENRÉES ALIMENTAIRES ET LES ALIMENTS POUR ANIMAUX TRAITÉSIntroductionDes données concernant les résidus doivent être fournies en vertu du point 6.2, sauf si:sur la base d’une analyse de la valeur probante des informations fournies conformément aux sections 2, 3, 5 et 7, il peut être justifié que les métabolites préoccupants potentiels décelés (voir point 2.8) ne sont pas dangereux pour l’homme à la suite de l’utilisation envisagée,il est possible de conclure, par une estimation de l’exposition des consommateurs aux résidus des métabolites pour lesquels un danger pour la santé humaine a été décelé (voir point 5.5.1), que le risque pour les consommateurs est acceptable, oule micro-organisme est un virus.6.1.Estimation de l’exposition des consommateurs aux résidusUne estimation de l’exposition des consommateurs aux résidus doit être fournie pour les métabolites pour lesquels un danger pour la santé humaine a été décelé sur la base des informations fournies conformément au point 5.5.1, compte tenu de l’utilisation envisagée.L’estimation doit inclure, pour les métabolites pour lesquels un danger pour la santé humaine a été décelé, un calcul des niveaux de résidus de ces métabolites escomptés sur les parties comestibles des cultures traitées sur la base d’estimations du cas le plus défavorable, en tenant compte de la ou des bonnes pratiques agricoles critiques, de l’écologie du micro-organisme, telle que son mode de vie (par exemple saprophyte, parasitaire, endophyte), du spectre d’hôtes, du cycle biologique, des exigences en matière de croissance de population et des conditions qui suscitent la production et les propriétés des métabolites pour lesquels un danger pour la santé humaine a été décelé.L’estimation de l’exposition aux résidus des métabolites pour lesquels un danger pour la santé humaine a été décelé peut aussi être étayée par des mesures directes du métabolite visant, par exemple, à montrer l’absence de métabolite sur les parties comestibles au moment de la récolte. Au moment de déterminer la nécessité de mesures directes, la possibilité et la pertinence de l’exposition au métabolite produit après application sur les parties comestibles (production in situ) doivent être prises en considération. Il peut notamment s’agir de procéder à une comparaison entre le niveau de fond du métabolite et son niveau plus élevé à la suite du traitement au moyen du produit phytopharmaceutique contenant la substance active. Le recours aux références croisées doit être justifié.Une estimation de l’exposition à des métabolites pour lesquels un danger pour la santé humaine a été décelé peut être étayée par les mesures directes de la densité du micro-organisme sur les parties comestibles des cultures traitées, par exemple s’il ne peut être adéquatement justifié que la production in situ du métabolite n’est pas pertinente pour les consommateurs. Ces mesures doivent être effectuées dans des conditions d’utilisation normales et conformément à la bonne pratique agricole.L’estimation doit tenir compte, selon le cas, de l’ensemble du cycle biologique des cultures (par exemple, les étapes antérieures et postérieures à la récolte) afin de permettre d’évaluer correctement les risques pour les consommateurs. Une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles doit être adoptée. Le cas échéant, la lecture croisée (par exemple, entre différentes substances, différents membres d’une même espèce, différentes conditions climatiques) doit être dûment justifiée.Sur la base de l’estimation de l’exposition, une évaluation indicative des risques pour les consommateurs doit être effectuée afin de démontrer que l’exposition prévue aux métabolites pour lesquels un danger pour la santé humaine a été décelé ne constitue pas un risque alimentaire inacceptable pour les consommateurs.6.2.Génération de données sur les résidusPour les métabolites préoccupants identifiés conformément au point 2.8 et pour lesquels il n’a pas été démontré de manière satisfaisante que le risque pour les consommateurs était acceptable sur la base des informations fournies au titre du point 6.1, des études pertinentes sur le dossier complet relatif aux résidus visé dans la partie A, section 6, sont requises. Les études doivent être réalisées avec un produit phytosanitaire représentatif en vue d’analyser et, si possible, de quantifier les différents métabolites préoccupants recensés, comme le prévoit le point 2.8.Si un dossier complet relatif aux résidus est requis:la moitié des essais contrôlés sur les résidus doivent être des essais de dissipation des résidus qui comprennent, sauf s’il peut être démontré que seuls des micro-organismes non viables sont présents au moment de la récolte, au moins une mesure après la récolte,des informations sur les niveaux de micro-organisme et les concentrations du ou des métabolites préoccupants doivent être fournies,sur la base des essais sur les résidus, une évaluation des risques pour les consommateurs doit être effectuée afin de démontrer que l’exposition ne constitue pas un risque inacceptable pour les consommateurs.7.PRÉSENCE DU MICRO-ORGANISME DANS L’ENVIRONNEMENT, Y COMPRIS DEVENIR ET COMPORTEMENT DES MÉTABOLITES PRÉOCCUPANTSIntroductioni)La présente section décrit les exigences permettant de déterminer les implications écologiques du micro-organisme, compte tenu de sa présence dans les compartiments environnementaux pertinents, et d’évaluer l’exposition potentielle de l’homme et des organismes non ciblés à la substance active et, le cas échéant, aux métabolites préoccupants. Les informations relatives aux propriétés biologiques et à l’écologie du micro-organisme ainsi qu’à son utilisation prévue, c’est-à-dire les informations soumises conformément aux sections 1 à 6, telles que la présence dans des environnements européens, constituent la principale source d’information. Celles-ci peuvent être complétées par des données bibliographiques, des recherches en laboratoire ou des mesures sur le terrain.ii)Les informations fournies concernant le micro-organisme et une ou plusieurs préparations contenant le micro-organisme doivent être suffisantes pour permettre d’évaluer l’exposition des organismes non ciblés au micro-organisme. En outre, des informations suffisantes doivent être fournies pour permettre d’évaluer les éventuels métabolites préoccupants identifiés conformément au point 2.8.iii)Les informations fournies doivent être suffisantes pour déterminer les mesures nécessaires pour réduire au minimum l’incidence sur les espèces non ciblées et sur l’environnement.7.1.Présence du micro-organisme dans l’environnement7.1.1.Densité prévisible du micro-organisme dans l’environnement7.1.1.1.SolLa densité prévisible dans l’environnement du micro-organisme dans le sol à la suite de l’application du produit phytopharmaceutique contenant ce micro-organisme dans les conditions d’utilisation proposées doit être estimée, sauf si le demandeur justifie dûment l’absence de danger conformément à la section 8.7.1.1.2.EauLa densité prévisible dans l’environnement du micro-organisme dans les eaux de surface à la suite de l’application du produit phytopharmaceutique contenant ce micro-organisme dans les conditions d’utilisation proposées doit être estimée, sauf si le demandeur justifie dûment l’absence de danger conformément à la section 8.7.1.2.Exposition à des micro-organismes connus pour être pathogènes pour les végétaux ou pour d’autres organismesPour les micro-organismes non présents dans les environnements européens pertinents au niveau taxinomique pertinent le plus élevé et qui sont connus pour être pathogènes pour les végétaux ou pour d’autres organismes (voir points 2.2 et 2.3), les organismes hôtes dans lesquels la prolifération du micro-organisme est à craindre doivent être indiqués. Si les organismes non ciblés indiqués à la section 8 sont susceptibles d’être exposés aux organismes hôtes colonisés par l’agent pathogène, des informations sur la probabilité et, le cas échéant, le degré d’exposition doivent être fournies.Ces informations peuvent être fournies sur la base des propriétés biologiques (voir section 2), des données bibliographiques et/ou les études requises à la section 8.7.1.3.Évaluation qualitative de l’exposition au micro-organismeUne évaluation qualitative de l’exposition au micro-organisme doit être réalisée si:des effets nocifs sont observés sur des organismes non ciblés (voir section 8) après exposition à des concentrations pertinentes sur le plan environnemental, sur la base de la densité prévisible dans l’environnement du micro-organisme calculée conformément au point 7.1.1, ou si les informations ne sont pas suffisantes pour tirer des conclusions à cet égard, oucompte tenu des informations fournies conformément au point 7.2, un risque pour l’homme ou pour un ou des organismes non ciblés est décelé, ou si les informations ne sont pas suffisantes pour tirer des conclusions à cet égard.Si c’est nécessaire pour fournir des informations à l’appui de l’évaluation des risques, il y a lieu de réaliser une évaluation qualitative de l’exposition au micro-organisme en suivant une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles. Cette évaluation qualitative doit tenir compte des densités prévisibles dans l’environnement calculées conformément au point 7.1.1, et peut être basée sur l’écologie du micro-organisme, telle que son mode de vie (par exemple, saprophyte, parasitaire, endophyte), le spectre d’hôtes et les densités des hôtes possibles, le cycle biologique, les exigences en matière de croissance de population ou les données de surveillance disponibles au niveau taxinomique pertinent le plus élevé. Le recours à la lecture croisée (par exemple, entre des souches de la même espèce) doit être dûment justifié.7.1.4.Données sur l’exposition expérimentale au micro-organismeSi, compte tenu des informations fournies aux points 7.1.1, 7.1.2, 7.1.3 et 7.2, un risque pour l’homme ou pour un ou des organismes non ciblés est décelé ou si les informations ne sont pas suffisantes pour tirer des conclusions à cet égard, la densité de population du micro-organisme doit être déterminée dans le ou les compartiments environnementaux pertinents (par exemple, le sol, l’eau, la surface des plantes).Les données expérimentales doivent inclure les densités de population mesurées pendant une période commençant avant l’application et s’achevant immédiatement après celle-ci, afin de démontrer la diminution potentielle de la densité de population.7.2.Devenir et comportement du ou des métabolites préoccupants7.2.1.Concentration prévisible dans l’environnementDans le cas où des métabolites dangereux pour l’homme ou pour les organismes non ciblés (voir points 5.5.1 et 8.8.1) sont présents dans l’AMLA fabriqué, la concentration prévisible dans l’environnement des métabolites dans le compartiment environnemental pertinent (autrement dit, le sol, les eaux de surface, les eaux souterraines ou l’air) doit être fournie. S’il ne peut être dûment démontré que la production in situ des métabolites n’est pas pertinente pour l’évaluation des risques, les dispositions du point 7.2.2 s’appliquent.Il n’est pas nécessaire de calculer la concentration prévisible dans l’environnement des métabolites pour lesquels un danger pour la santé humaine ou pour les organismes non ciblés a été décelé et qui sont produits in situ mais ne sont pas présents dans l’AMLA fabriqué.7.2.2.Évaluation qualitative de l’expositionSi des métabolites pour lesquels un danger pour la santé humaine ou pour les organismes non ciblés a été décelé sont recensés (voir points 5.5.1 et 8.8.1), une évaluation qualitative de l’exposition doit être réalisée sur ces métabolites lorsque les informations fournies au point 7.2.1 ne sont pas suffisantes pour conclure à un risque acceptable pour les organismes non ciblés ou à l’absence de risque pour la santé humaine.Si nécessaire l’évaluation peut être fondée sur les connaissances existantes concernant:le micro-organisme, telles que son écologie, son mode de vie, son spectre d’hôtes, son cycle biologique, les exigences en matière de croissance de la population, les données de surveillance disponibles au niveau taxinomique pertinent le plus élevé ou les conditions qui suscitent la production du métabolite, oule métabolite, telles que ses propriétés physiques et chimiques ou ses niveaux de fond.Une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles doit être adoptée. Le recours à la lecture croisée (par exemple, entre différentes substances, différents membres d’une même espèce, différentes conditions climatiques) doit être dûment justifié.7.2.3.Données sur l’exposition expérimentaleDes données sur l’exposition expérimentale doivent être fournies pour les métabolites préoccupants recensés conformément au point 2.8 pour lesquels les informations fournies conformément aux points 7.2.1 et 7.2.2 ne sont pas suffisantes pour conclure à un risque acceptable pour les organismes non ciblés ou à l’absence de risque pour la santé humaine.Dans ces cas, et si la technique le permet, des informations suffisantes sur la concentration du métabolite préoccupant dans les compartiments environnementaux pertinents (par exemple, le sol, les eaux de surface, les eaux souterraines, l’air, les fleurs, les feuilles, les racines, les organismes hôtes) doivent être fournies afin de permettre une évaluation. L’étude doit être menée conformément aux dispositions pertinentes de la partie A pour le type d’étude pertinent.8.ÉTUDES ÉCOTOXICOLOGIQUESIntroductioni)La présente section décrit les exigences en matière de données pour permettre:d’évaluer les effets nocifs potentiels sur les organismes non ciblés susceptibles d’être exposés au micro-organisme et aux métabolites préoccupants apparentés pertinents, etde déterminer les essais pertinents à réaliser sur certains organismes non ciblés, sur la base d’informations relatives aux propriétés intrinsèques, de manière à limiter les essais au strict nécessaire pour achever l’évaluation des risques.Une attention particulière doit être accordée aux espèces microbiennes dont la présence n’est pas connue dans les environnements européens pertinents. Les informations fournies doivent être suffisantes pour déterminer le spectre d’hôtes physiologique et écologique (en combinaison avec l’analyse des traits biologiques essentiels des micro-organismes) afin d’évaluer les incidences sur les organismes non ciblés.ii)Les informations fournies au niveau taxinomique pertinent le plus élevé, jointes à celles qui concernent une ou plusieurs préparations contenant le micro-organisme, doivent être suffisantes pour permettre d’évaluer les effets sur les espèces non ciblées pour lesquelles une exposition au micro-organisme peut être dangereuse. Au moment de fournir ces informations, le demandeur doit tenir compte du fait que les effets sur les espèces non ciblées peuvent être dus à une exposition unique, prolongée ou répétée et peuvent être réversibles ou irréversibles. Les informations fournies doivent être suffisantes pour:permettre de prendre une décision quant à l’approbation du micro-organisme,fixer les conditions ou restrictions appropriées liées à toute approbation,permettre une évaluation des risques à court et à long terme pour les espèces non ciblées, les populations, les communautés et les processus, selon le cas, etpréciser les précautions jugées nécessaires pour protéger les espèces non ciblées.iii)En général, la durée des études expérimentales doit être suffisante pour permettre l’incubation, l’infection et la manifestation des effets nocifs chez les organismes non ciblés en fonction des propriétés biologiques du micro-organisme. Les études fournies doivent tenir compte du taux d’application maximal recommandé ou de la concentration prévue dans l’environnement, de l’exposition potentielle due aux utilisations envisagées et du potentiel du micro-organisme à proliférer dans l’environnement ou dans l’hôte.Afin de distinguer la pathogénicité du micro-organisme vivant des effets toxiques suscités par ses métabolites préoccupants, outre le groupe témoin non traité, il y a lieu d’utiliser des témoins appropriés, tels que des formes inactivées des micro-organismes vivants et/ou des filtrats stériles/des surnageants.iv)Si des études de pathogénicité/d’infectiosité sont requises pour un des groupes d’organismes non ciblés indiqués aux points 8.1 à 8.6, le choix de l’espèce adéquate de ces groupes d’organismes non ciblés doit reposer sur les propriétés biologiques du micro-organisme (y compris la spécificité du spectre d’hôtes, le mode d’action et l’écologie), le ou les modes d’utilisation proposés du produit phytopharmaceutique (par exemple, les cultures traitées, la fréquence, le calendrier, les modes d’utilisation tels que la pulvérisation ou l’application à la brosse), et suivre les lignes directrices pertinentes, le cas échéant.Des études complémentaires, notamment sur des espèces supplémentaires, peuvent être effectuées si les essais visés aux points 8.1 à 8.6 ont mis au jour des effets nocifs pour un ou plusieurs organismes non ciblés.v)Tous les effets nocifs connus sur l’environnement doivent être mentionnés. Des études complémentaires peuvent se révéler nécessaires pour étudier les mécanismes probables en jeu et évaluer la gravité de ces effets.vi)Il peut être nécessaire d’effectuer des études distinctes pour les métabolites préoccupants recensés au point 2.8, qui constituent un risque pertinent pour les organismes non ciblés. L’étude sur les organismes non ciblés doit être effectuée conformément à la disposition pertinente de la partie A.vii)Pour faciliter l’évaluation de la signification des résultats obtenus, il y a lieu d’utiliser la même espèce, la même origine certifiée ou, dans la mesure du possible, la même souche de chaque espèce non ciblée concernée pour les différents essais effectués.8.1.Effets sur les vertébrés terrestresUn résumé concernant l’infectiosité et la pathogénicité potentielles du micro-organisme pour les vertébrés terrestres (par exemple les mammifères, les oiseaux, les reptiles et les amphibiens) doit être fourni sur la base des informations déjà fournies conformément aux sections 1, 2, 3, 5 et 7 et d’informations provenant de toute autre source fiable.Des études de pathogénicité/d’infectiosité pertinentes doivent être réalisées, sauf si le demandeur démontre, en suivant une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, que la pathogénicité/l’infectiosité du micro-organisme pour les vertébrés terrestres non ciblés peuvent être évaluées sur la base du résumé fourni.Si ces études sont requises:une autopsie à l’échelle macroscopique doit être réalisée, etpour les micro-organismes qui ont un mode d’action pathogène ou pour les virus (par exemple les agents entomopathogènes) qui sont censés proliférer considérablement dans l’environnement à la suite d’une application, la dose orale administrée dans les études peut être justifiée sur la base des informations fournies aux points 7.1.1 et 7.1.2.8.2.Effets sur les organismes aquatiques8.2.1.Effets sur les poissonsUn résumé concernant l’infectiosité et la pathogénicité potentielles du micro-organisme pour les poissons doit être fourni sur la base des informations déjà fournies conformément aux sections 1, 2, 3 et 7 et d’informations provenant de toute autre source fiable.Des études de pathogénicité/d’infectiosité pertinentes doivent être réalisées, sauf si le demandeur démontre, en suivant une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, que:la pathogénicité/l’infectiosité du micro-organisme pour les poissons peuvent être évaluées sur la base du résumé fourni, oul’exposition des poissons au micro-organisme est censée être inexistante sur la base des informations fournies à la section 7.Si des effets nocifs sont observés dans ces études, d’autres études pertinentes (par exemple dans des conditions représentatives des conditions d’utilisation proposées) doivent être réalisées.8.2.2.Effets sur les invertébrés aquatiquesUn résumé concernant l’infectiosité et la pathogénicité potentielles du micro-organisme pour les invertébrés aquatiques doit être fourni sur la base des informations déjà fournies conformément aux sections 1, 2, 3 et 7 et d’informations provenant de toute autre source fiable.Des études de pathogénicité/d’infectiosité pertinentes doivent être réalisées, sauf si le demandeur démontre, en suivant une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, que:la pathogénicité/l’infectiosité du micro-organisme pour les invertébrés aquatiques peuvent être évaluées sur la base du résumé fourni, oul’exposition des invertébrés aquatiques au micro-organisme est censée être inexistante sur la base des informations fournies à la section 7.Si des effets nocifs sont observés dans ces études, d’autres études pertinentes (par exemple dans des conditions représentatives des conditions d’utilisation proposées) doivent être réalisées.8.2.3.Effets sur les alguesUn résumé concernant l’infectiosité et la pathogénicité potentielles du micro-organisme pour les algues doit être fourni sur la base des informations déjà fournies conformément aux sections 1, 2, 3 et 7 et d’informations provenant de toute autre source fiable.Des études pertinentes sur les effets pathogènes/infectieux sur la croissance et le taux de croissance des algues doivent être réalisées si le micro-organisme est connu pour avoir un mode d’action herbicide ou un lien de parenté étroit avec un agent phytopathogène, sauf si le demandeur démontre, en suivant une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, que:la pathogénicité/l’infectiosité du micro-organisme pour les algues peuvent être évaluées sur la base du résumé fourni, oul’exposition des algues au micro-organisme est censée être inexistante sur la base des informations fournies conformément à la section 7.Si des effets nocifs sont observés dans ces études, d’autres études pertinentes (par exemple dans des conditions représentatives des conditions d’utilisation proposées) doivent être réalisées.8.2.4.Effets sur les macrophytes aquatiquesUn résumé concernant l’infectiosité et la pathogénicité potentielles du micro-organisme pour les macrophytes aquatiques doit être fourni sur la base des informations déjà fournies conformément aux sections 1, 2, 3 et 7 et d’informations provenant de toute autre source fiable.Des études de pathogénicité/d’infectiosité pertinentes sur les macrophytes aquatiques doivent être réalisées si le micro-organisme est connu pour avoir un mode d’action herbicide ou un lien de parenté étroit avec un agent phytopathogène, sauf si le demandeur démontre, en suivant une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, que:la pathogénicité/l’infectiosité du micro-organisme pour les macrophytes aquatiques peuvent être évaluées sur la base du résumé fourni, oul’exposition des macrophytes aquatiques au micro-organisme est censée être inexistante sur la base des informations fournies à la section 7.Si des effets nocifs sont observés dans ces études, d’autres études pertinentes (par exemple dans des conditions représentatives des conditions d’utilisation proposées) doivent être réalisées.8.3.Effets sur les abeillesUn résumé concernant l’infectiosité et la pathogénicité potentielles du micro-organisme pour les abeilles doit être fourni sur la base des informations déjà fournies conformément aux sections 1, 2, 3 et 7 et d’informations provenant de toute autre source fiable.Des études de pathogénicité/d’infectiosité pertinentes, y compris à l’âge adulte et au stade larvaire, doivent être réalisées, sauf si le demandeur démontre, en suivant une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, que:la pathogénicité/l’infectiosité du micro-organisme pour les abeilles peuvent être évaluées sur la base du résumé fourni, oul’exposition prévue des abeilles au micro-organisme est censée être inexistante sur la base des informations fournies à la section 7.Si des effets nocifs sont observés dans ces études, d’autres études pertinentes (par exemple des études sur le terrain dans des conditions représentatives des conditions d’utilisation proposées) doivent être réalisées.8.4.Effets sur les arthropodes non ciblés autres que les abeillesUn résumé concernant l’infectiosité et la pathogénicité potentielles du micro-organisme pour les arthropodes non ciblés autres que les abeilles doit être fourni sur la base des informations déjà fournies conformément aux sections 1, 2, 3 et 7 et d’informations provenant de toute autre source fiable.Des études de pathogénicité/d’infectiosité pertinentes doivent être réalisées, sauf si le demandeur démontre, en suivant une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, que:la pathogénicité/l’infectiosité du micro-organisme pour les arthropodes non ciblés autres que les abeilles peuvent être évaluées sur la base du résumé fourni, oul’exposition des arthropodes non ciblés au micro-organisme est censée être inexistante sur la base des informations fournies à la section 7.Si des études sont requises, elles doivent être réalisées sur deux espèces d’arthropodes autres que les abeilles jouant un rôle dans la protection biologique et appartenant à des groupes taxinomiques (ordres) différents, dans la mesure du possible, pour lesquels des protocoles d’essai convenus sont disponibles, et le demandeur doit justifier le nombre et la taxinomie des espèces soumises aux essais. De plus, ces essais sont susceptibles de nécessiter des conditions qui affectent la croissance ou la viabilité du micro-organisme.Si des effets nocifs sont observés dans ces études, d’autres études pertinentes (par exemple des études de laboratoire approfondies ou des études sur le terrain dans des conditions représentatives des conditions d’utilisation proposées) doivent être réalisées.8.5.Effets sur les méso-organismes et macro-organismes non ciblés du solUn résumé concernant l’infectiosité et la pathogénicité potentielles du micro-organisme pour les méso-organismes et macro-organismes non ciblés du sol doit être fourni sur la base des informations déjà fournies conformément aux sections 1, 2, 3 et 7 et d’informations provenant de toute autre source fiable.Des études de pathogénicité/d’infectiosité pertinentes doivent être réalisées, sauf si:la pathogénicité/l’infectiosité du micro-organisme pour les méso-organismes et macro-organismes non ciblés du sol peuvent être évaluées sur la base du résumé fourni, oul’exposition des méso-organismes et macro-organismes non ciblés du sol au micro-organisme est censée être inexistante sur la base des informations fournies à la section 7.Si des études sont requises, elles doivent être réalisées sur deux espèces de méso-organismes et macro-organismes non ciblés choisies sur la base des propriétés biologiques du micro-organisme évalué, dans la mesure du possible, pour lesquels des protocoles d’essai convenus sont disponibles.Si des effets nocifs sont observés dans ces études, d’autres études pertinentes (par exemple dans des conditions représentatives des conditions d’utilisation proposées) doivent être réalisées.8.6.Effets sur les végétaux terrestres non ciblésUn résumé concernant l’infectiosité et la pathogénicité potentielles du micro-organisme pour les végétaux terrestres non ciblés doit être fourni sur la base des informations déjà fournies conformément aux sections 1, 2, 3 et 7 et d’informations provenant de toute autre source fiable.Des études de pathogénicité/d’infectiosité pertinentes sur les végétaux terrestres non ciblés doivent être réalisées si le micro-organisme est connu pour avoir un mode d’action herbicide ou un lien de parenté étroit avec un agent phytopathogène, sauf si le demandeur démontre, en suivant une approche fondée sur une analyse de la valeur des preuves disponibles, que:la pathogénicité/l’infectiosité du micro-organisme pour les végétaux terrestres non ciblés peuvent être évaluées sur la base du résumé fourni, oul’exposition des végétaux non ciblés au micro-organisme est censée être inexistante sur la base des informations fournies à la section 7.Si des effets nocifs sont observés dans ces études, d’autres études pertinentes (par exemple dans des conditions représentatives des conditions d’utilisation proposées) doivent être réalisées.8.7.Études complémentaires sur le micro-organismeIl peut être nécessaire de fournir des données supplémentaires sur la pathogénicité/infectiosité potentielle du micro-organisme sur des espèces non ciblées différentes des espèces évaluées pour satisfaire aux exigences énoncées aux points 8.1 à 8.6.Les données peuvent aussi consister en un résumé des informations déjà fournies conformément aux sections 2, 3, 5 et 7 et de celles provenant de toute autre source, ou d’études d’infectiosité et de pathogénicité complémentaires.8.8.Informations et études de toxicité sur les métabolites8.8.1.Informations sur les métabolitesDes informations (par exemple de la littérature scientifique et des résultats d’études) concernant la caractérisation toxicologique des métabolites et les dangers connexes recensés pertinents pour les organismes non ciblés, collectées ou générées dans le but de déceler les métabolites préoccupants, ou d’exclure leur caractère préoccupant, doivent être fournies.Pour les métabolites pour lesquels un danger pour les organismes non ciblés est décelé, une estimation de l’exposition des organismes non ciblés concernés doit être fournie conformément au point 7.2.1.8.8.2.Études de toxicité supplémentaires sur les métabolites préoccupantsPour le ou les métabolites préoccupants, décelés sur la base des informations fournies concernant le danger pour les organismes non ciblés (voir point 8.8.1) et l’exposition de ces derniers (voir points 7.2.1 et 7.2.2) et répertoriés au point 2.8, des informations supplémentaires sur leur toxicité pour les organismes non ciblés qui sont pertinentes (par exemple, sur la base de l’exposition et de l’indication de toxicité) parmi celles décrites aux points 8.1 à 8.6, doivent être fournies. Dans le cas où il est nécessaire de générer des données expérimentales, des études pertinentes sur l’écotoxicologie réalisées conformément aux dispositions de la partie A, section 8, doivent être fournies.