Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC Text with EEA relevance
Règlement (UE) no 536/2014 du Parlement européen et du Conseildu 16 avril 2014relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)LE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L'UNION EUROPÉENNE,vu le traité sur le fonctionnement de l'Union européenne, et notamment son article 114 et son article 168, paragraphe 4, point c),vu la proposition de la Commission européenne,après transmission du projet d'acte législatif aux parlements nationaux,vu l'avis du Comité économique et social européenJO C 44 du 15.2.2013, p. 99.,après consultation du Comité des régions,statuant conformément à la procédure législative ordinairePosition du Parlement européen du 3 avril 2014 (non encore parue au Journal officiel) et décision du Conseil du 14 avril 2014.,considérant ce qui suit:(1)Lors d'un essai clinique, les droits, la sécurité, la dignité et le bien-être des participants, ainsi que la fiabilité et la robustesse des données obtenues, devraient être garantis. L'intérêt des participants devrait toujours prévaloir sur tout autre intérêt.(2)Un essai clinique devrait faire l'objet d'une autorisation préalable afin que le respect de ces principes puisse être contrôlé de façon indépendante.(3)La définition actuelle d'essai clinique, telle qu'elle figure dans la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du ConseilDirective 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain (JO L 121 du 1.5.2001, p. 34)., devrait être clarifiée. À cette fin, la notion d'essai clinique devrait faire l'objet d'une définition plus précise comportant la notion plus large d'"étude clinique", dont l'essai clinique constitue une catégorie. Cette catégorie devrait être définie en fonction de critères spécifiques. Cette manière de procéder tient dûment compte des lignes directrices internationales et est conforme au droit de l'Union sur les médicaments, qui s'appuie sur la dichotomie entre "essai clinique" et "étude non interventionnelle".(4)La directive 2001/20/CE a pour but de simplifier et d'harmoniser les dispositions administratives relatives aux essais cliniques dans l'Union. Toutefois, l'expérience montre que la réglementation des essais cliniques n'a été que partiellement harmonisée. Ceci complique en particulier la réalisation d'un essai clinique donné dans plusieurs États membres. L'évolution de la science montre cependant que les futurs essais cliniques seront pratiqués sur des populations de patients plus spécifiques, telles que des sous-groupes déterminés au moyen d'informations génomiques. Afin qu'un nombre suffisant de patients participent à de tels essais cliniques, il peut s'avérer nécessaire de faire intervenir plusieurs États membres, voire la totalité d'entre eux. Les nouvelles procédures d'autorisation d'essais cliniques devraient encourager la participation du plus grand nombre possible d'États membres. Par conséquent, afin de simplifier les procédures de dépôt d'un dossier de demande d'autorisation d'essai clinique, la communication répétée d'informations en grande partie identiques devrait être évitée et remplacée par un seul dossier de demande transmis via un portail unique à l'ensemble des États membres concernés. Étant donné que les essais cliniques conduits dans un seul État membre sont tout aussi importants pour la recherche clinique européenne, le dossier de demande pour ces essais cliniques devrait également être déposé par l'intermédiaire de ce portail unique.(5)Pour ce qui est de la directive 2001/20/CE, l'expérience montre également que la forme juridique d'un règlement présenterait des avantages pour les promoteurs et les investigateurs, notamment dans le cadre des essais cliniques conduits dans plus d'un État membre, puisqu'ils pourront invoquer directement ses dispositions, mais également dans le cadre des notifications relatives à la sécurité et de l'étiquetage des médicaments expérimentaux. Les divergences d'approche entre les différents États membres seront de ce fait réduites au minimum.(6)Les États membres concernés devraient coopérer dans le cadre de l'évaluation des demandes d'autorisation d'essai clinique. Cette coopération ne devrait pas comporter d'éléments à caractère intrinsèquement national, tel que le consentement éclairé.(7)Afin d'éviter des retards administratifs dans le lancement d'un essai clinique, la procédure à suivre devrait être souple et efficace, sans compromettre la sécurité des patients ni la santé publique.(8)Les délais pour l'évaluation des dossiers de demande d'essais cliniques devraient être suffisamment longs pour permettre l'évaluation du dossier, tout en assurant un accès rapide aux traitements nouveaux et innovants et en garantissant l'attractivité de l'Union pour la réalisation d'essais cliniques. Dans ce contexte, la directive 2001/20/CE a introduit la notion d'autorisation tacite. Cette notion devrait être conservée afin de garantir le respect des délais. En cas de crise sanitaire, les États membres devraient avoir la possibilité d'évaluer et d'accepter rapidement une demande d'autorisation d'essai clinique. Par conséquent, aucun délai minimal d'approbation ne devrait être fixé.(9)Il convient d'encourager les essais cliniques pour la mise au point de médicaments orphelins au sens du règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du ConseilRèglement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins (JO L 18 du 22.1.2000, p. 1). et de médicaments destinés aux patients atteints de maladies lourdes, invalidantes et, souvent, mettant la vie en danger qui ne touchent pas plus d'une personne sur 50000 dans l'Union (maladies ultra-rares).(10)Les États membres devraient évaluer toutes les demandes d'essais cliniques de manière efficace dans les délais impartis. Une évaluation rapide et néanmoins approfondie revêt une importance particulière pour les essais cliniques portant sur des conditions médicales gravement invalidantes et/ou mettant la vie en danger et pour lesquelles les solutions thérapeutiques sont limitées ou inexistantes, comme dans le cas des maladies rares et ultra-rares.(11)Lors d'un essai clinique, les risques pour la sécurité des participants ont majoritairement une double origine: le médicament expérimental et l'intervention. Par rapport à la pratique clinique normale, de nombreux essais cliniques ne présentent toutefois qu'un risque supplémentaire minimal pour la sécurité des participants. Tel est notamment le cas lorsque le médicament expérimental dispose d'une autorisation de mise sur le marché, c'est-à-dire lorsque la qualité, la sécurité et l'efficacité ont déjà été évaluées au cours de la procédure d'autorisation de mise sur le marché, ou lorsque l'utilisation dudit médicament est fondée sur des données probantes et étayée par des publications scientifiques relatives à sa sécurité et à son efficacité, même s'il n'est pas utilisé conformément aux conditions de l'autorisation de mise sur le marché, et l'intervention ne présente que des risques supplémentaires très limités pour le participant par rapport à la pratique clinique normale. Ces essais cliniques à faible niveau d'intervention sont souvent d'une importance fondamentale pour l'évaluation de traitements et de diagnostics standards, en ce sens qu'ils optimisent l'utilisation des médicaments et contribuent ainsi à garantir un niveau élevé de santé publique. Ces essais cliniques devraient être soumis à des règles moins strictes, tant au regard du suivi que des exigences portant sur le contenu du dossier permanent et de la traçabilité des médicaments expérimentaux. Ils devraient cependant faire l'objet de la même procédure de demande que les autres essais cliniques, dans le but de garantir la sécurité des participants. Parmi les publications scientifiques étayant la sécurité et l'efficacité d'un médicament expérimental qui n'est pas utilisé conformément aux conditions de l'autorisation de mise sur le marché pourraient notamment figurer des données de haute qualité publiées dans des articles de revues scientifiques, des protocoles de traitement nationaux, régionaux ou institutionnels, des rapports d'évaluation des technologies de la santé ou d'autres données probantes.(12)La recommandation du Conseil de l'organisation de coopération et de développement économique (OCDE) du 10 décembre 2012 sur la gouvernance des essais cliniques distingue plusieurs catégories d'essais cliniques fondées sur le risque. Ces catégories sont compatibles avec les catégories d'essais cliniques définies dans le présent règlement, car les catégories A et B1 de l'OCDE correspondent à la définition d'un essai clinique à faible niveau d'intervention énoncée dans le présent règlement, et les catégories B2 et C de l'OCDE correspondent à la définition d'un essai clinique énoncée dans le présent règlement.(13)L'évaluation d'une demande d'essai clinique devrait porter en particulier sur les bénéfices thérapeutiques et de santé publique escomptés (ci-après dénommés "pertinence") ainsi que sur les risques et les inconvénients pour le participant. En ce qui concerne la pertinence, de nombreux aspects devraient être pris en compte, notamment le fait que l'essai clinique ait été recommandé ou imposé par les autorités réglementaires chargées de l'évaluation des médicaments et de leur autorisation de mise sur le marché et si les paramètres de substitution, lorsqu'ils sont utilisés, sont justifiés.(14)Sauf disposition dûment justifiée dans le protocole, les participants à un essai clinique devraient être représentatifs des catégories de populations, par exemple le sexe et le groupe d'âge, susceptibles d'utiliser le médicament faisant l'objet de l'investigation dans le cadre de l'essai clinique.(15)Afin d'améliorer les traitements disponibles pour les populations vulnérables telles que les personnes de santé fragile ou les personnes âgées, les personnes atteintes de plusieurs maladies chroniques ou les personnes atteintes de troubles psychiques, il convient d'étudier intégralement et de façon adaptée les effets sur ces groupes particuliers de médicaments susceptibles de présenter un intérêt clinique significatif, notamment en ce qui concerne les exigences liées aux caractéristiques spécifiques de ces populations et à la protection de la santé et du bien-être des participants y appartenant.(16)La procédure d'autorisation devrait prévoir la possibilité de prolonger les délais d'évaluation afin de permettre au promoteur de répondre aux questions et aux observations soulevées durant l'évaluation du dossier de demande. En outre, il convient de veiller, au cours de la période de prorogation, à ce que les informations supplémentaires puissent toujours être évaluées dans un laps de temps suffisant.(17)L'autorisation de mener un essai clinique devrait couvrir tous les aspects liés à la protection du participant ainsi qu'à la fiabilité et à la robustesse des données. Ladite autorisation devrait donc faire l'objet d'une décision administrative unique émanant de l'État membre concerné.(18)Il convient de laisser aux États membres concernés le soin de désigner l'organe ou les organes appropriés participant à l'évaluation de la demande de conduite d'un essai clinique ainsi que d'organiser la participation de comités d'éthique dans les délais fixés par le présent règlement pour l'autorisation de cet essai clinique. De telles décisions relèvent de l'organisation interne de chaque État membre. En désignant l'organe ou les organes appropriés, les États membres devraient garantir la participation de personnes profanes, en particulier de patients ou d'organisations de patients. Ils devraient également veiller à ce que l'expertise nécessaire soit disponible. Conformément aux lignes directrices internationales, l'évaluation devrait être conduite conjointement par un nombre raisonnable de personnes possédant collectivement les qualifications et l'expérience nécessaires. Les personnes chargées d'évaluer la demande devraient être indépendantes du promoteur, du site d'essai clinique ainsi que des investigateurs participant à l'essai, et elles devraient être libres de toute autre influence injustifiée.(19)Les demandes d'autorisation d'essais cliniques devraient être évaluées en se fondant sur une expertise appropriée. Il convient, lors de l'évaluation d'essais cliniques portant sur des participants en situation d'urgence, des mineurs, des participants incapables, des femmes enceintes ou allaitantes et, le cas échéant, sur d'autres catégories de populations spécifiques identifiées, telles que les personnes âgées ou les patients atteints de maladies rares ou ultra-rares, de s'appuyer sur une expertise spécifique.(20)En pratique, les promoteurs ne disposent pas toujours de toutes les informations nécessaires pour déposer une demande d'autorisation d'essai clinique complète dans tous les États membres où l'essai clinique sera conduit en définitive. Les promoteurs devraient pouvoir introduire une demande reposant uniquement sur des documents évalués conjointement par les États membres dans lesquels l'essai clinique est susceptible d'être conduit.(21)Le promoteur devrait être autorisé à retirer sa demande d'autorisation d'essai clinique. Toutefois, pour garantir la fiabilité du fonctionnement de la procédure d'évaluation, la demande ne pourrait être retirée que pour l'ensemble de l'essai clinique. Le promoteur devrait avoir la possibilité d'introduire une nouvelle demande d'autorisation d'essai clinique après le retrait d'une demande.(22)En pratique, afin d'atteindre les objectifs de recrutement ou pour d'autres motifs, les promoteurs peuvent avoir intérêt à étendre l'essai clinique à d'autres États membres après la délivrance de l'autorisation initiale d'essai clinique. Un mécanisme d'autorisation devrait être mis en place afin de permettre une telle extension, tout en évitant que la demande ne soit réévaluée par l'ensemble des États membres concernés ayant été impliqués dans l'autorisation initiale de l'essai clinique.(23)Les essais cliniques subissent généralement de nombreuses modifications après avoir été autorisés. Ces modifications peuvent concerner la conduite, la conception, la méthode, le médicament expérimental ou auxiliaire, ou encore l'investigateur ou le site d'essai clinique concerné. Si de telles modifications ont des conséquences importantes pour la sécurité ou les droits des participants ou pour la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors de l'essai clinique, elles devraient faire l'objet d'une procédure d'autorisation semblable à la procédure d'autorisation initiale.(24)Le contenu du dossier de demande d'autorisation d'essai clinique devrait être harmonisé, afin de garantir que tous les États membres disposent d'informations identiques et de simplifier la procédure de demande d'essai clinique.(25)Afin d'améliorer la transparence dans le domaine des essais cliniques, les données provenant d'un essai clinique ne devraient être transmises à l'appui d'une demande d'essai clinique que si ledit essai clinique a été enregistré dans une base de données accessible gratuitement au public et constituant un registre primaire ou associé ou un fournisseur de données du système d'enregistrement international des essais cliniques de l'Organisation mondiale de la santé (WHO ICTRP). Les fournisseurs de données du WHO ICTRP créent et gèrent les enregistrements d'essais cliniques d'une manière qui est compatible avec les critères d'enregistrement de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Il convient de prévoir des dispositions portant spécifiquement sur les données obtenues lors d'essais cliniques débutés avant la date d'application du présent règlement.(26)Il convient de laisser aux États membres le soin de fixer les exigences linguistiques applicables au dossier de demande. Pour garantir le bon déroulement de la procédure d'évaluation d'une demande d'autorisation d'essai clinique, les États membres devraient envisager d'adopter, pour les documents non destinés au participant, une langue couramment comprise dans le domaine médical.(27)La dignité humaine et le droit à l'intégrité de la personne sont reconnus dans la charte des droits fondamentaux de l'Union européenne (ci-après dénommée "charte"). En particulier, la charte prescrit qu'aucune intervention dans le cadre de la biologie et de la médecine ne peut être réalisée sans le consentement libre et éclairé de la personne concernée. La directive 2001/20/CE contient un vaste ensemble de règles pour la protection des participants. Ces règles devraient être maintenues. En ce qui concerne les règles relatives à la désignation des représentants désignés légalement de personnes incapables et de mineurs, elles diffèrent selon les États membres. Il convient donc de laisser aux États membres le soin de désigner les représentants légalement désignés de personnes incapables et de mineurs. Les participants incapables, les mineurs, les femmes enceintes et les femmes allaitantes nécessitent la mise en place de mesures de protection spécifiques.(28)Un médecin dûment qualifié ou, le cas échéant, un praticien qualifié de l'art dentaire devrait être responsable de tous les soins médicaux administrés au participant, y compris ceux administrés par d'autres membres du personnel médical.(29)Il convient que les universités et les autres établissements de recherche aient la possibilité, dans certaines circonstances conformes au droit applicable relatif à la protection des données, de collecter des données obtenues lors d'essais cliniques afin de les utiliser dans le cadre de futures recherches scientifiques, par exemple à des fins de recherche médicale, en sciences naturelles ou en sciences sociales. Pour que ces données puissent être collectées à de telles fins, il est nécessaire que le participant donne son consentement pour l'utilisation de ses données en dehors du protocole de l'essai clinique, et qu'il conserve le droit de retirer son consentement à tout moment. Il est également nécessaire que les projets de recherche qui se fondent sur de telles données puissent, avant d'être menés, faire l'objet d'analyses qui soient adaptées à la recherche sur les êtres humains, par exemple en ce qui concerne les aspects éthiques.(30)Conformément aux lignes directrices internationales, le participant devrait donner son consentement éclairé par écrit. Si le participant n'est pas en mesure d'écrire, ce consentement peut être consigné par d'autres moyens appropriés, par exemple un enregistrement audio ou vidéo. Avant de donner son consentement éclairé, le participant potentiel devrait recevoir, au cours d'un entretien préalable, des informations dans une langue qu'il puisse comprendre aisément. Le participant devrait avoir la possibilité de poser des questions à tout moment. Il devrait disposer d'un temps de réflexion approprié pour prendre sa décision. Compte tenu du fait que, dans certains États membres, le médecin est la seule personne habilitée en droit national à procéder à un entretien avec un participant potentiel, tandis que, dans d'autres États membres, cet entretien est réalisé par d'autres professionnels, il convient de prévoir que l'entretien préalable avec le participant potentiel soit mené par un membre de l'équipe d'investigateurs remplissant les conditions requises pour cette tâche par le droit national de l'État membre où a lieu le recrutement.(31)Afin qu'il puisse certifier que le consentement éclairé est donné librement, il convient que l'investigateur tienne compte de toutes les circonstances pertinentes qui pourraient influencer la décision de participer à un essai clinique, notamment lorsque le participant potentiel appartient à une catégorie défavorisée sur le plan économique ou social ou lorsqu'il est dans une situation de dépendance institutionnelle ou hiérarchique susceptible d'influer de façon inopportune sur sa décision de participer ou non.(32)Il convient que le présent règlement s'applique sans préjudice de toute disposition de droit national disposant que, outre le consentement éclairé donné par le représentant désigné légalement, un mineur capable de se forger une opinion et d'évaluer les informations qui lui sont données doit également donner lui-même son accord pour participer à un essai clinique.(33)Il convient de permettre que le consentement éclairé soit obtenu par des moyens simplifiés pour certains essais cliniques dont la méthodologie requiert que des groupes de participants, plutôt que des participants individuels, soient affectés aux différents médicaments expérimentaux. Lors de tels essais cliniques, les médicaments expérimentaux sont utilisés conformément aux autorisations de mise sur le marché, et un participant donné reçoit un traitement standard, qu'il accepte ou refuse de participer à l'essai clinique, ou qu'il décide de s'en retirer, de sorte que l'unique conséquence de sa non-participation est que les données le concernant ne sont pas utilisées dans le cadre de l'essai clinique. Il convient que de tels essais cliniques, qui servent à comparer des traitements établis, soient toujours menés à l'intérieur d'un seul État membre.(34)Il y a lieu de définir des dispositions particulières pour la protection des femmes enceintes ou allaitantes qui participent à des essais cliniques, en particulier lorsque l'essai clinique n'est pas susceptible de produire des effets bénéfiques directs pour elle ou pour l'embryon, le fœtus ou l'enfant après sa naissance.(35)Les personnes qui accomplissent un service militaire obligatoire, les personnes privées de liberté, les personnes qui, par suite d'une décision judiciaire, ne peuvent participer à des essais cliniques, et les personnes dépendantes en raison de leur âge, de leur handicap ou de leur état de santé et placées de ce fait dans des établissements d'hébergement et de soins, à savoir des structures d'hébergement proposant une assistance en continu pour les personnes qui en ont besoin, sont en situation de subordination ou de dépendance de fait et peuvent dès lors nécessiter des mesures de protection spécifiques. Il y a lieu de permettre aux États membres de maintenir de telles mesures supplémentaires.(36)Le présent règlement devrait fournir des règles claires relatives au consentement éclairé dans des situations d'urgence. De telles situations concernent les cas où, par exemple, un patient est atteint d'une condition médicale qui met sa vie en danger en raison de traumatismes multiples, d'un accident vasculaire cérébral ou d'une crise cardiaque nécessitant une intervention médicale immédiate. Dans ce type de situations, l'intervention dans le cadre d'un essai clinique en cours et déjà approuvé peut se révéler pertinente. Toutefois, dans certaines situations d'urgence, il n'est pas possible d'obtenir un consentement éclairé préalablement à l'intervention. Le présent règlement devrait donc établir un ensemble de règles en vertu desquelles les patients concernés pourraient, dans des conditions très strictes, être inclus dans l'essai clinique. En outre, l'essai clinique en question devrait se rapporter directement à la condition médicale en raison de laquelle il est impossible, dans le temps imparti pour instituer le traitement, d'obtenir le consentement éclairé préalable du participant ou de son représentant désigné légalement. Toute objection préalablement formulée par le patient devrait être respectée, et le consentement éclairé du participant ou de son représentant désigné légalement devrait être obtenu dès que possible.(37)Afin de permettre aux patients d'évaluer les possibilités de participation à un essai clinique et à l'État membre concerné de contrôler efficacement un tel essai, son lancement, la fin du recrutement des participants et la fin de l'essai devraient être notifiés. Conformément aux normes internationales, les résultats d'un essai clinique devraient être transmis dans un délai d'un an à compter de la fin de l'essai.(38)La date du premier acte de recrutement d'un participant potentiel est la date à laquelle est réalisé le premier acte de la stratégie de recrutement décrite dans le protocole, par exemple la date d'un premier contact avec un participant potentiel ou la date de publication d'une annonce concernant un essai clinique donné.(39)Il convient que le promoteur fournisse, dans les délais impartis, un résumé des résultats de l'essai clinique assorti d'un résumé compréhensible pour une personne profane et, le cas échéant, du rapport d'étude clinique. Lorsqu'il est impossible de présenter le résumé des résultats dans les délais impartis pour des raisons scientifiques, par exemple si l'essai clinique est toujours en cours dans des pays tiers et que les données de cette partie de l'essai ne sont pas disponibles, rendant ainsi l'analyse statistique sans intérêt, il convient que le promoteur le justifie dans le protocole et qu'il précise la date à laquelle les résultats seront présentés.(40)Afin que le promoteur puisse évaluer l'ensemble des informations sur la sécurité susceptibles d'être utiles, l'investigateur devrait, en règle générale, lui signaler tous les événements indésirables graves.(41)Le promoteur devrait évaluer les informations transmises par l'investigateur et transmettre à l'Agence européenne des médicaments (ci-après dénommée "Agence") les informations relatives à des événements indésirables graves qui constituent des suspicions d'effets indésirables graves et inattendus.(42)L'Agence devrait communiquer ces informations aux États membres pour qu'ils procèdent à leur évaluation.(43)Les membres de la conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement de médicaments à usage humain (ICH) sont convenus d'établir un ensemble détaillé de lignes directrices sur les bonnes pratiques cliniques; celui-ci constitue désormais une norme acceptée à l'échelle internationale pour l'élaboration, la conduite, l'enregistrement et la notification d'essais cliniques et est conforme aux principes issus de la déclaration d'Helsinki élaborée par l'Association médicale mondiale. Des questions précises sur la norme de qualité appropriée peuvent être soulevées au cours de l'élaboration, de la conduite, de l'enregistrement et de la notification d'essais cliniques. Dans un tel cas, les lignes directrices de l'ICH sur les bonnes pratiques cliniques devraient être prises en compte de manière appropriée pour l'application des règles prévues par le présent règlement, pour autant qu'il n'y ait pas d'autres orientations spécifiques publiées par la Commission et que lesdites lignes directrices soient compatibles avec le présent règlement.(44)Les essais cliniques devraient être conduits sous la surveillance adéquate du promoteur afin que la fiabilité et la robustesse des résultats soient garanties. La surveillance peut également contribuer à la sécurité du participant, en tenant compte des caractéristiques de l'essai clinique et dans le respect des droits fondamentaux des participants. Les caractéristiques de l'essai clinique devraient être prises en considération au moment de déterminer la portée de la surveillance.(45)Les personnes participant à la conduite d'un essai clinique, notamment les investigateurs et les autres professionnels de la santé, devraient être suffisamment qualifiées pour s'acquitter de leurs tâches, et les établissements dans lesquels doit se dérouler un essai clinique devraient être adaptés à la conduite dudit essai clinique.(46)Afin de garantir la sécurité des participants ainsi que la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors des essais cliniques, il convient de prévoir que des modalités doivent exister pour la traçabilité, la conservation, la réexpédition et la destruction des médicaments expérimentaux, en fonction de la nature de l'essai clinique. Pour les mêmes raisons, il convient de prévoir également le même type de modalités concernant les médicaments auxiliaires non autorisés.(47)Au cours d'un essai clinique, un promoteur peut avoir connaissance de violations graves des règles relatives à la conduite dudit essai clinique. De telles violations devraient être communiquées aux États membres concernés afin qu'ils puissent réagir si nécessaire.(48)Outre les suspicions d'effets indésirables graves et inattendus, d'autres événements susceptibles d'être pertinents au regard du rapport bénéfice/risque devraient aussi être notifiés en temps utile aux États membres concernés. Il importe pour la sécurité des participants que, outre les événements et les effets indésirables graves, tous les événements inattendus susceptibles d'avoir une incidence importante sur l'évaluation bénéfice/risque du médicament ou d'entraîner des modifications dans l'administration du médicament ou dans la conduite générale d'un essai clinique soient notifiés aux États membres concernés. On peut citer, parmi les exemples de tels événements inattendus, une augmentation de la fréquence des effets indésirables graves escomptés susceptible d'être importante sur le plan clinique, un risque non négligeable pour la population de patients, tel que le manque d'efficacité d'un médicament, ou une découverte importante concernant sa sécurité effectuée dans le cadre d'une nouvelle étude animale (par exemple sur la cancérogénicité).(49)Si des événements inattendus imposent de modifier d'urgence un essai clinique, le promoteur et l'investigateur devraient avoir la possibilité de prendre des mesures de sécurité urgentes sans autorisation préalable. Si ces mesures constituent un arrêt temporaire de l'essai clinique, il convient que le promoteur présente une demande de modification substantielle avant de reprendre l'essai clinique.(50)Pour veiller à ce qu'un essai clinique se déroule conformément au protocole et afin que les investigateurs disposent d'informations sur les médicaments expérimentaux qu'ils administrent, le promoteur devrait remettre aux investigateurs une brochure pour l'investigateur.(51)Les informations obtenues lors d'un essai clinique devraient être enregistrées, traitées et conservées de manière appropriée afin de garantir les droits et la sécurité des participants, la robustesse et la fiabilité des données issues de l'essai clinique, des notifications et une interprétation précises, un suivi efficace du promoteur ainsi qu'une inspection efficace des États membres.(52)Afin de pouvoir prouver que le protocole et le présent règlement sont respectés, le promoteur et l'investigateur devraient conserver un dossier permanent de l'essai clinique contenant les documents utiles pour une surveillance efficace (suivi du promoteur et inspection réalisée par les États membres). Ce dossier permanent de l'essai clinique devrait être archivé de manière adéquate pour une surveillance postérieure à l'essai clinique.(53)En cas de difficulté concernant la disponibilité de médicaments auxiliaires autorisés, il est possible, dans certains cas justifiés, d'avoir recours à des médicaments auxiliaires non autorisés au cours d'un essai clinique. Il n'y a pas lieu de considérer que le prix du médicament auxiliaire autorisé influe sur la disponibilité de ces médicaments.(54)Les médicaments destinés aux essais de recherche et de développement n'entrent pas dans le champ d'application de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du ConseilDirective 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO L 311 du 28.11.2001, p. 67).. Ce type de médicaments inclut les médicaments utilisés dans le cadre d'un essai clinique. Ils devraient obéir à des règles spécifiques qui tiennent compte de leurs particularités. La fixation de ces règles devrait permettre de distinguer les médicaments expérimentaux (le médicament testé et ses médicaments de référence, y compris les placebos) des médicaments auxiliaires (médicaments utilisés dans le cadre d'un essai clinique mais non comme médicaments expérimentaux), tels que les médicaments utilisés pour un traitement de fond, les agents réactifs, les médicaments de secours ou les médicaments utilisés pour l'évaluation des critères d'efficacité d'un essai clinique. Ne devraient pas être considérés comme des médicaments auxiliaires les médicaments qui n'ont pas de lien avec l'essai clinique et qui ne concernent pas sa conception.(55)Pour garantir la sécurité du participant ainsi que la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors d'un essai clinique et pour assurer la distribution de médicaments expérimentaux et auxiliaires dans les sites d'essais cliniques de l'Union, il convient d'instituer des règles relatives à la fabrication et à l'importation de ces deux catégories de médicaments. Comme cela est déjà le cas pour la directive 2001/20/CE, ces règles devraient s'inspirer des règles actuelles de bonnes pratiques de fabrication des médicaments relevant de la directive 2001/83/CE. Dans certains cas, il conviendrait de pouvoir déroger à ces règles afin de faciliter la conduite d'un essai clinique. Les règles applicables devraient donc prévoir une certaine souplesse, pour autant que ni la sécurité des participants ni la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors de l'essai clinique ne soient compromises.(56)L'obligation de disposer d'une autorisation pour la fabrication ou l'importation de médicaments expérimentaux ne devrait pas s'appliquer à l'élaboration de médicaments radiopharmaceutiques expérimentaux à partir de générateurs de radionucléides, de trousses de radionucléides et de précurseurs de radionucléides conforme aux instructions du fabricant pour l'utilisation dans des hôpitaux, des centres de santé ou des cliniques participant au même essai clinique à l'intérieur du même État membre.(57)Les médicaments expérimentaux et auxiliaires devraient être étiquetés de manière appropriée pour garantir la sécurité des participants ainsi que la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors d'essais cliniques, et permettre la distribution de ces médicaments dans les sites d'essais cliniques de l'Union. Les règles d'étiquetage devraient être adaptées aux risques pour la sécurité des participants ainsi que pour la fiabilité et la robustesse des données obtenues lors d'essais cliniques. Si le médicament expérimental ou auxiliaire a déjà été mis sur le marché en tant que médicament autorisé conformément à la directive 2001/83/CE et au règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du ConseilRèglement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (JO L 136 du 30.4.2004, p. 1)., aucun étiquetage supplémentaire ne devrait, en règle générale, être exigé pour les essais cliniques qui n'impliquent pas l'application de la procédure d'insu à l'étiquetage. En outre, il existe des médicaments spécifiques, tels que les médicaments radiopharmaceutiques utilisés en tant que médicaments expérimentaux de diagnostic, pour lesquels les règles générales d'étiquetage sont inappropriées compte tenu du cadre d'utilisation très contrôlé des médicaments radiopharmaceutiques dans les essais cliniques.(58)Dans le but de définir clairement les responsabilités, la notion de "promoteur" d'essai clinique, conformément aux lignes directrices internationales, a été introduite par la directive 2001/20/CE. Cette notion devrait être maintenue.(59)Dans la pratique, un essai clinique peut être mené conjointement par des réseaux peu structurés et informels de chercheurs ou d'établissements de recherche. Ces réseaux devraient être en mesure de copromouvoir des essais cliniques. Afin de ne pas affaiblir la notion de responsabilité lors d'un essai clinique ayant plusieurs promoteurs, ceux-ci devraient tous se soumettre aux obligations incombant au promoteur en vertu du présent règlement. Les copromoteurs devraient cependant être en mesure de répartir, par contrat, les responsabilités du promoteur.(60)Il convient, pour que les États membres puissent prendre des mesures répressives et que des poursuites judiciaires puissent être engagées si nécessaire, de prévoir que les promoteurs qui ne sont pas établis sur le territoire de l'Union y soient représentés par un représentant légal. Cependant, compte tenu des approches divergentes des États membres en ce qui concerne la responsabilité civile et la responsabilité pénale, il y a lieu de laisser à chaque État membre concerné le soin de décider s'il impose, sur son territoire, un tel représentant légal, pourvu qu'au moins une personne de contact soit établie sur le territoire de l'Union.(61)Si, au cours d'un essai clinique, les dommages occasionnés au participant engagent la responsabilité civile ou pénale de l'investigateur ou du promoteur, les conditions de responsabilité, y compris les questions de causalité et le niveau des dommages et des sanctions, devraient, dans ce type de situation, continuer d'être régies par le droit national.(62)Lors des essais cliniques, une indemnisation devrait être garantie pour les dommages reconnus conformément à la législation applicable. Il convient, dès lors, que les États membres veillent à l'existence de systèmes d'indemnisation pour les dommages subis par le participant qui soient adaptés à la nature et au degré du risque.(63)L'État membre concerné devrait être habilité à révoquer l'autorisation d'un essai clinique, à suspendre un essai clinique ou à imposer au promoteur de le modifier.(64)Pour veiller au respect du présent règlement, les États membres devraient pouvoir effectuer des inspections et devraient disposer de moyens d'inspection appropriés.(65)La Commission devrait être en mesure de vérifier si les États membres veillent correctement au respect du présent règlement. De plus, la Commission devrait pouvoir vérifier si les systèmes réglementaires des pays tiers veillent au respect des dispositions spécifiques du présent règlement et de la directive 2001/83/CE en ce qui concerne les essais cliniques opérés dans des pays tiers.(66)Pour rationaliser et faciliter le flux d'informations entre les promoteurs et les États membres ainsi qu'entre les États membres, l'Agence devrait, en collaboration avec les États membres et avec la Commission, constituer et tenir à jour une base de données de l'Union accessible grâce à un portail de l'Union.(67)Afin d'assurer un degré de transparence suffisant dans les essais cliniques, cette base de données de l'Union devrait contenir toutes les informations utiles concernant l'essai clinique qui ont été transmises par l'intermédiaire du portail de l'Union. Il convient que la base de données de l'Union soit accessible au public et que les données y soient présentées sous un format permettant aisément d'y rechercher des informations, que les données et les documents afférents soient reliés au moyen du numéro UE d'essai et de liens hypertextes, en associant par exemple, pour un essai clinique, le résumé, le résumé destiné à une personne profane, le protocole et le rapport d'étude clinique, ainsi que les données issues d'autres essais cliniques ayant utilisé le même médicament expérimental. Il convient, avant de procéder à tout essai clinique, de l'enregistrer dans la base de données de l'Union. En règle générale, les dates de début et de fin du recrutement des participants devraient également figurer dans la base de données de l'Union. Aucune donnée à caractère personnel relative aux participants à un essai clinique ne devrait être enregistrée dans la base de données de l'Union. Les informations contenues dans la base de données de l'Union devraient être publiques, sauf si, pour des raisons particulières, une information ne doit pas être publiée dans le but de sauvegarder le droit à la vie privée et le droit à la protection des données personnelles consacrés par les articles 7 et 8 de la charte. Les informations publiques contenues dans la base de données de l'Union devraient contribuer à la protection de la santé publique et favoriser la capacité d'innovation de la recherche médicale européenne, étant entendu qu'il y a lieu de préserver les intérêts économiques légitimes des promoteurs.(68)De manière générale, aux fins du présent règlement, les données comprises dans un rapport d'étude clinique ne devraient pas être considérées comme relevant du secret commercial une fois l'autorisation de mise sur le marché accordée, la procédure d'autorisation de mise sur le marché achevée ou la demande d'autorisation de mise sur le marché retirée. En outre, les principales caractéristiques d'un essai clinique, la conclusion sur la partie I du rapport d'évaluation pour l'autorisation d'un essai clinique, la décision relative à l'autorisation d'un essai clinique, la modification substantielle d'un essai clinique, de même que les résultats de celui-ci, y compris les motifs de son arrêt temporaire ou de son arrêt anticipé, ne devraient pas, de manière générale, être considérées comme confidentielles.(69)Un État membre peut compter plusieurs organismes participant à l'autorisation d'essais cliniques. Pour une coopération effective et efficace entre les États membres, chaque État membre devrait désigner un point de contact.(70)La procédure d'autorisation établie dans le présent règlement est largement contrôlée par les États membres. La Commission et l'Agence devraient cependant participer à la bonne application de cette procédure, conformément au présent règlement.(71)Pour la réalisation des activités prévues par le présent règlement, les États membres devraient être autorisés à percevoir des redevances. Toutefois, les États membres ne devraient pas réclamer de paiements multiples aux différents organismes chargés de l'évaluation, dans un État membre donné, d'une demande d'autorisation d'essai clinique.(72)Afin d'assurer des conditions uniformes d'exécution du présent règlement, il convient de conférer des compétences d'exécution à la Commission en ce qui concerne l'établissement et la modification des règles sur la coopération entre les États membres lors de l'évaluation des informations fournies par le promoteur sur la base de données Eudravigilance et la spécification des modalités des procédures d'inspection. Ces compétences devraient être exercées en conformité avec le règlement (UE) no 182/2011 du Parlement européen et du ConseilRèglement (UE) no 182/2011 du Parlement européen et du Conseil du 16 février 2011 établissant les règles et principes généraux relatifs aux modalités de contrôle par les États membres de l'exercice des compétences d'exécution par la Commission (JO L 55 du 28.2.2011, p. 13)..(73)Afin de compléter ou de modifier certains éléments non essentiels du présent règlement, il convient de déléguer à la Commission le pouvoir d'adopter des actes délégués conformément à l'article 290 du traité sur le fonctionnement de l'Union européenne (TFUE) pour ce qui concerne: la modification des annexes I, II, IV et V du présent règlement afin de les adapter au progrès technique ou de tenir compte de développements réglementaires internationaux dans le domaine des essais cliniques auxquels l'Union ou les États membres sont associés; la modification de l'annexe III afin d'améliorer les informations sur la sécurité des médicaments, d'adapter les exigences techniques au progrès technique ou de tenir compte des développements réglementaires internationaux dans le domaine des exigences de sécurité applicables aux essais cliniques approuvées par les organismes auxquels l'Union ou les États membres sont associés; la spécification des principes et des lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication et les modalités d'inspection pour garantir la qualité des médicaments expérimentaux; la modification de l'annexe VI afin de garantir la sécurité des participants ainsi que la fiabilité et la robustesse des données générées lors d'un essai clinique ou de tenir compte du progrès technique. Il importe particulièrement que la Commission procède aux consultations appropriées durant son travail préparatoire, y compris au niveau des experts. Il convient que, lorsqu'elle prépare et élabore des actes délégués, la Commission veille à ce que les documents pertinents soient transmis simultanément, en temps utile et de façon appropriée au Parlement européen et au Conseil.(74)La directive 2001/83/CE établit que ladite directive n'affecte pas l'application des législations nationales interdisant ou limitant la vente, la fourniture ou l'utilisation de médicaments à visée abortive. La directive 2001/83/CE dispose que ni ladite directive ni aucun des règlements visés par celle-ci n'affectent, en principe, l'application des législations nationales interdisant ou limitant l'utilisation de tel ou tel type de cellules humaines ou animales. De même, le présent règlement ne devrait pas avoir d'incidence sur le droit national interdisant ou limitant l'utilisation de tel ou tel type de cellules humaines ou animales, ou la vente, la fourniture ou l'utilisation de médicaments à visée abortive. En outre, le présent règlement ne devrait pas affecter le droit national interdisant ou limitant la vente, la fourniture ou l'utilisation de médicaments contenant des stupéfiants au sens des conventions internationales en vigueur en la matière, telles que la convention unique sur les stupéfiants de 1961 des Nations unies. Les États membres devraient communiquer les dispositions nationales concernées à la Commission.(75)La directive 2001/20/CE dispose qu'aucun essai de thérapie génique aboutissant à des modifications de l'identité génétique du participant ne peut être conduit. Il convient de maintenir cette disposition.(76)La directive 95/46/CE du Parlement européen et du ConseilDirective 95/46/CE du Parlement européen et du Conseil du 24 octobre 1995 relative à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données (JO L 281 du 23.11.1995, p. 31). s'applique au traitement de données à caractère personnel réalisé dans les États membres dans le cadre du présent règlement, sous la surveillance des autorités compétentes de ces derniers, notamment les autorités publiques indépendantes qu'ils ont désignées. Le règlement (CE) no 45/2001 du Parlement européen et du ConseilRèglement (CE) no 45/2001 du Parlement européen et du Conseil du 18 décembre 2000 relatif à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel par les institutions et organes communautaires et à la libre circulation de ces données (JO L 8 du 12.1.2001, p. 1). s'applique au traitement des données à caractère personnel réalisé par la Commission et l'Agence dans le cadre du présent règlement, sous la surveillance du Contrôleur européen de la protection des données. Ces instruments renforcent les droits en matière de protection des données à caractère personnel, parmi lesquels les droits d'accès, de rectification et de suppression, et précisent les situations dans lesquelles ces droits peuvent être restreints. Afin de respecter ces droits tout en préservant la robustesse et la fiabilité des données issues d'essais cliniques utilisées à des fins scientifiques ainsi que la sécurité des participants aux essais cliniques, il convient d'établir, sans préjudice de la directive 95/46/CE, que le retrait du consentement éclairé n'a pas d'incidence sur les résultats des activités déjà menées, telles que la conservation et l'utilisation des données obtenues sur la base du consentement éclairé avant que celui-ci ne soit retiré.(77)Les participants ne devraient pas être tenus de payer les médicaments expérimentaux, les médicaments auxiliaires, les dispositifs utilisés pour les administrer ni les procédures expressément requises par le protocole, à moins que le droit de l'État membre concerné n'en dispose autrement.(78)La procédure d'autorisation établie dans le présent règlement devrait s'appliquer dès que possible, afin que les promoteurs tirent parti d'une procédure d'autorisation rationalisée. Toutefois, au vu de l'importance des fonctionnalités informatiques élargies nécessaires pour la procédure d'autorisation, il convient de prévoir que le présent règlement ne devienne applicable qu'après confirmation du fait que le portail et la base de données de l'Union sont parfaitement opérationnels.(79)La directive 2001/20/CE devrait être abrogée afin de veiller à ce qu'un seul ensemble de règles s'applique à la conduite des essais cliniques dans l'Union. Pour faciliter la transition vers la réglementation établie dans le présent règlement, les promoteurs devraient être autorisés à lancer et à conduire des essais cliniques conformément à la directive 2001/20/CE durant une période transitoire.(80)Le présent règlement est conforme aux principaux documents des lignes directrices internationales sur les essais cliniques, tels que la version 2008 de la déclaration d'Helsinki élaborée par l'Association médicale mondiale, et respecte les bonnes pratiques cliniques qui émanent de la déclaration d'Helsinki.(81)Pour ce qui est de la directive 2001/20/CE, l'expérience a également montré qu'une large proportion des essais cliniques était effectuée par des promoteurs non commerciaux. Les promoteurs non commerciaux dépendent souvent d'un financement issu en tout ou en partie de crédits publics ou de dons. Afin de tirer le meilleur parti de cet apport utile de tels promoteurs non commerciaux et de stimuler davantage ces recherches sans compromettre la qualité des essais cliniques, les États membres devraient prendre des mesures visant à encourager les essais cliniques menés par ces promoteurs.(82)Le présent règlement repose sur une double base juridique, à savoir l'article 114 et l'article 168, paragraphe 4, point c), du TFUE. Il a pour but la réalisation d'un marché intérieur en matière d'essais cliniques et de médicaments à usage humain fondé sur un niveau élevé de protection de la santé. Dans le même temps, il établit des normes rigoureuses de qualité et de sécurité des médicaments afin de faire face aux enjeux communs de sécurité relatifs à ces médicaments. Ces deux objectifs sont poursuivis concomitamment. Ils sont indissociables et aucun ne prime sur l'autre. En ce qui concerne l'article 114 du TFUE, le présent règlement harmonise les règles régissant la conduite d'essais cliniques dans l'Union en garantissant, par conséquent, le fonctionnement du marché intérieur au regard de la conduite d'essais cliniques dans plusieurs États membres, de l'acceptabilité dans l'Union de données obtenues lors d'un essai clinique et jointes à la demande d'autorisation d'un nouvel essai clinique ou de mise sur le marché d'un médicament, et de la libre circulation de médicaments utilisés dans le contexte d'un essai clinique. Quant à l'article 168, paragraphe 4, point c), du TFUE, le présent règlement établit des normes rigoureuses de qualité et de sécurité des médicaments en veillant à la fiabilité et à la robustesse des données obtenues lors d'essais cliniques; il garantit ainsi que les traitements et médicaments qui sont destinés à améliorer le traitement de patients reposent sur des données fiables et robustes. En outre, le présent règlement fixe des normes rigoureuses de qualité et de sécurité des médicaments utilisés dans le contexte d'un essai clinique, garantissant ainsi la sécurité des participants à un essai clinique.(83)Le présent règlement respecte les droits fondamentaux ainsi que les principes reconnus en particulier par la charte et, notamment, la dignité humaine, l'intégrité de la personne, les droits de l'enfant, le respect de la vie privée et familiale, la protection des données à caractère personnel et la liberté des arts et des sciences. Le présent règlement devrait être appliqué par les États membres conformément à ces droits et principes.(84)Le Contrôleur européen de la protection des données a rendu un avisJO C 253 du 3.9.2013, p. 10. en vertu de l'article 28, paragraphe 2, du règlement (CE) no 45/2001.(85)Étant donné que l'objectif du présent règlement, qui consiste à garantir, dans l'ensemble de l'Union, la fiabilité et la robustesse des données des essais cliniques tout en veillant au respect des droits, de la sécurité, de la dignité et du bien-être des participants, ne peut pas être atteint de manière suffisante par les États membres mais peut, en raison de son ampleur, l'être mieux au niveau de l'Union, celle-ci peut prendre des mesures, conformément au principe de subsidiarité consacré à l'article 5 du traité sur l'Union européenne. Conformément au principe de proportionnalité tel qu'énoncé audit article, le présent règlement n'excède pas ce qui est nécessaire pour atteindre cet objectif,ONT ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT: