Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use
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  • Directive 2002/98/CE du Parlement européen et du Conseildu 27 janvier 2003établissant des normes de qualité et de sécurité pour la collecte, le contrôle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain, et des composants sanguins, et modifiant la directive 2001/83/CE, 32002L0098, 8 février 2003
  • Directive 2003/63/CE de la Commissiondu 25 juin 2003modifiant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32003L0063, 27 juin 2003
  • Directive 2004/24/CE du Parlement européen et du Conseildu 31 mars 2004modifiant, en ce qui concerne les médicaments traditionnels à base de plantes, la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, 32004L0024, 30 avril 2004
  • Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseildu 31 mars 2004modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, 32004L0027, 30 avril 2004
  • Règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement européen et du Conseildu 12 décembre 2006relatif aux médicaments à usage pédiatrique, modifiant le règlement (CEE) no 1768/92, les directives 2001/20/CE et 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) no 726/2004(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32006R1901, 27 décembre 2006
  • Règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseildu 13 novembre 2007concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) no 726/2004(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE)Rectificatif au règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) no 726/2004(Journal officiel de l'Union européenne L 324 du 10 décembre 2007), 32007R139432007R1394R(01), 10 décembre 2007
  • Directive 2008/29/CE du Parlement européen et du Conseildu 11 mars 2008modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, en ce qui concerne les compétences d’exécution conférées à la Commission, 32008L0029, 20 mars 2008
  • Directive 2009/53/CE du Parlement européen et du Conseildu 18 juin 2009modifiant la directive 2001/82/CE et la directive 2001/83/CE, en ce qui concerne les modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32009L0053, 30 juin 2009
  • Directive 2009/120/CE de la Commissiondu 14 septembre 2009modifiant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain en ce qui concerne les médicaments de thérapie innovante(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32009L0120, 15 septembre 2009
  • Directive 2010/84/UE du Parlement européen et du Conseildu 15 décembre 2010modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance, la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)Rectificatif à la directive 2010/84/UE du Parlement européen et du Conseil du 15 décembre 2010 modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance, la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain(Journal officiel de l'Union européenne L 348 du 31 décembre 2010), 32010L008432010L0084R(02), 31 décembre 2010
  • Directive 2011/62/UE du Parlement européen et du Conseildu 8 juin 2011modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, en ce qui concerne la prévention de l’introduction dans la chaîne d’approvisionnement légale de médicaments falsifiés(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32011L0062, 1 juillet 2011
  • Directive 2012/26/UE du Parlement européen et du Conseildu 25 octobre 2012modifiant la directive 2001/83/CE en ce qui concerne la pharmacovigilance(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32012L0026, 27 octobre 2012
  • Règlement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du Conseildu 5 avril 2017relatif aux dispositifs médicaux, modifiant la directive 2001/83/CE, le règlement (CE) no 178/2002 et le règlement (CE) no 1223/2009 et abrogeant les directives du Conseil 90/385/CEE et 93/42/CEE(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32017R0745, 5 mai 2017
  • Règlement (UE) 2019/5 du Parlement européen et du Conseildu 11 décembre 2018modifiant le règlement (CE) no 726/2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments, le règlement (CE) no 1901/2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique et la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32019R0005, 7 janvier 2019
  • Règlement (UE) 2019/1243 du Parlement européen et du Conseildu 20 juin 2019adaptant aux articles 290 et 291 du traité sur le fonctionnement de l’Union européenne une série d’actes juridiques prévoyant le recours à la procédure de réglementation avec contrôle(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32019R1243, 25 juillet 2019
  • Directive (UE) 2022/642 du Parlement européen et du Conseildu 12 avril 2022modifiant les directives 2001/20/CE et 2001/83/CE en ce qui concerne les dérogations à certaines obligations relatives à certains médicaments à usage humain mis à disposition au Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord ainsi qu’à Chypre, en Irlande et à Malte(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE), 32022L0642, 20 avril 2022
  • Règlement (UE) 2023/1182 du Parlement européen et du Conseildu 14 juin 2023relatif à des règles spécifiques concernant les médicaments à usage humain destinés à être mis sur le marché en Irlande du Nord, et modifiant la directive 2001/83/CE(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE), 32023R1182, 20 juin 2023
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  • Rectificatif au règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) no 726/2004, 32007R1394R(01), 31 mars 2009
  • Rectificatif à la directive 2010/84/UE du Parlement européen et du Conseil du 15 décembre 2010 modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance, la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, 32010L0084R(02), 21 octobre 2011
Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseildu 6 novembre 2001instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain TITRE IDÉFINITIONS
Article premierAux fins de la présente directive, on entend par:1)spécialité pharmaceutiquetout médicament préparé à l'avance, mis sur le marché sous une dénomination spéciale et sous un conditionnement particulier;2)médicamenta)toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines; oub)toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou pouvant lui être administrée en vue soit de restaurer, de corriger ou de modifier des fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique, soit d'établir un diagnostic médical;3)substancetoute matière quelle qu'en soit l'origine, celle-ci pouvant être:humaine, telle que:le sang humain et les produits dérivés du sang humain,animale, telle que:les micro-organismes, animaux entiers, parties d'organes, sécrétions animales, toxines, substances obtenues par extraction, produits dérivés du sang,végétale, telle que:les micro-organismes, plantes, parties de plantes, sécrétions végétales, substances obtenues par extraction,chimique, telle que:les éléments, matières chimiques naturelles et les produits chimiques de transformation et de synthèse;3 bis)substance activetoute substance ou tout mélange de substances destiné à être utilisé pour la fabrication d’un médicament et qui, lorsqu’utilisé pour sa production, devient un composant actif dudit médicament exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique en vue de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques, ou d’établir un diagnostic médical;3 ter)excipienttout composant d’un médicament, autre qu’une substance active et les matériaux d’emballage;4)médicament immunologiqueTout médicament consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes:a)les vaccins, toxines ou sérums recouvrant notamment:i)les agents utilisés en vue de provoquer une immunité active tels que le vaccin anticholérique, le BCG, le vaccin antipoliomyélitique, le vaccin antivariolique;ii)les agents utilisés en vue de diagnostiquer l'état d'immunité, comprenant notamment la tuberculine ainsi que la tuberculine PPD, les toxines utilisées pour les tests de Schick et de Dick, la brucelline;iii)les agents utilisés en vue de provoquer une immunité passive tels que l'antitoxine diphtérique, la globuline antivariolique, la globuline antilymphocytique;b)les produits allergènes étant tout médicament destiné à identifier ou provoquer une modification spécifique et acquise de la réponse immunologique à un agent allergisant;4 bis)médicament de thérapie innovanteUn produit tel que défini à l’article 2 du règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovanteJO L 324 du 10.12.2007, p. 121.;5)médicament homéopathiquetout médicament obtenu à partir de substances appelées souches homéopathiques selon un procédé de fabrication homéopathique décrit par la pharmacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les États membres. Un médicament homéopathique peut contenir plusieurs principes;6)médicament radiopharmaceutiquetout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs radionucléides (isotopes radioactifs), incorporés à des fins médicales;7)générateur de radionucléidestout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production d'un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toute autre méthode et utilisé dans un médicament radiopharmaceutique;8)troussetoute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides dans le médicament radiopharmaceutique final, généralement avant son administration;9)précurseur de radionucléidestout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d'une autre substance avant administration;10)médicament dérivé du sang ou du plasma humainsmédicament à base de composants de sang préparés industriellement par des établissements publics ou privés; ce médicament comprend notamment l'albumine, les facteurs de coagulation et les immunoglobulines d'origine humaine;11)effet indésirableune réaction nocive et non voulue à un médicament;12)effet indésirable graveun effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie du patient, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation, entraîne une invalidité ou une incapacité importantes ou durables ou se traduit par une anomalie/malformation congénitale;13)effet indésirable inattenduun effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne correspondent pas avec le résumé des caractéristiques du produit;14)rapports périodiques actualisés de sécuritéles rapports périodiques contenant les informations enregistrées conformément à l'article 104;15)étude de sécurité postautorisationtoute étude portant sur un médicament autorisé et visant à identifier, décrire ou quantifier un risque de sécurité, à confirmer le profil de sécurité du médicament ou à mesurer l’efficacité des mesures de gestion des risques;16)abus de médicamentsun usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives;17)distribution en gros des médicamentstoute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou à exporter des médicaments, à l'exclusion de la délivrance de médicaments au public; ces activités sont réalisées avec des fabricants ou leurs dépositaires, des importateurs, d'autres grossistes ou avec les pharmaciens et les personnes autorisées ou habilitées, dans l'État membre concerné, à délivrer des médicaments au public;17 bis)courtage de médicamentstoute activité liée à la vente ou à l’achat de médicaments, à l’exception de la distribution en gros, qui ne comprend pas de manipulation physique et qui consiste à négocier, indépendamment et au nom d’une personne physique ou morale;18)obligation de service publicl'obligation faite aux grossistes concernés de garantir en permanence un assortiment de médicaments capables de répondre aux exigences d'un territoire géographiquement déterminé et d'assurer la livraison des fournitures demandées dans de très brefs délais sur l'ensemble dudit territoire;18 bis)représentant du titulaire de l'autorisation de mise sur le marchépersonne communément appelée "représentant local", désignée par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché pour le représenter dans l'État membre concerné;19)prescription médicaletoute prescription de médicaments émanant d'un professionnel habilité à cet effet;20)nom du médicamentle nom, qui peut être soit un nom de fantaisie, ne pouvant se confondre avec la dénomination commune, soit une dénomination commune ou scientifique assortie d'une marque ou du nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché;21)dénomination communela dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, ou, à défaut, la dénomination commune usuelle;22)dosage du médicamentla teneur en substances actives, exprimée en quantité par unité de prise, par unité de volume ou de poids en fonction de la présentation;23)conditionnement primairele récipient ou toute autre forme de conditionnement qui se trouve en contact direct avec le médicament;24)emballage extérieurl'emballage dans lequel est placé le conditionnement primaire;25)étiquetageles mentions portées sur l'emballage extérieur ou le conditionnement primaire;26)noticela notice d'information pour l'utilisateur, qui accompagne le médicament;26 bis)modification ou modification des termes d’une autorisation de mise sur le marchéun changement apporté au contenu des informations et des documents visés:a)à l’article 8, paragraphe 3, aux articles 9 à 11 et à l’annexe I de la présente directive, à l’article 6, paragraphe 2, du règlement (CE) no 726/2004 et à l’article 7 du règlement (CE) no 1394/2007; etb)dans les termes de la décision délivrant l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament à usage humain, y compris le résumé des caractéristiques du produit et toutes conditions, obligations ou restrictions ayant des effets sur l’autorisation de mise sur le marché, ou des modifications à l’étiquetage ou à la notice en raison de modifications apportées au résumé des caractéristiques du produit.27)agencel'Agence européenne des médicaments instituée par le règlement (CE) no 726/2004JO L 136 du 30.4.2004, p. 1.;28)risques liés à l'utilisation du médicamenttout risque pour la santé du patient ou la santé publique lié à la qualité, à la sécurité ou à l'efficacité du médicament;tout risque d'effets indésirables sur l'environnement;28 bis)rapport bénéfice/risquel'évaluation des effets thérapeutiques positifs du médicament au regard du risque tel que défini au point 28), premier tiret;28 ter)système de gestion des risquesun ensemble d’activités et d’interventions de pharmacovigilance ayant pour but d’identifier, de décrire, de prévenir ou de réduire au minimum les risques liés à un médicament, y compris l’évaluation de l’efficacité desdites activités et interventions;28 quater)plan de gestion des risquesune description détaillée du système de gestion des risques;28 quinquies)système de pharmacovigilanceun système utilisé par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et par les États membres afin de s’acquitter des tâches et des responsabilités leur incombant en application du titre IX et qui vise à surveiller la sécurité des médicaments autorisés et à repérer toute modification de leur rapport bénéfice/risque;28 sexies)dossier permanent du système de pharmacovigilanceune description détaillée du système de pharmacovigilance employé par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché concernant un ou plusieurs médicaments autorisés;29)médicament traditionnel à base de plantestout médicament à base de plantes qui répond aux conditions énumérées à l'article 16 bis, paragraphe 1;30)médicament à base de plantestout médicament dont les substances actives sont exclusivement une ou plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes ou une association d'une ou de plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes;31)substances végétalesl'ensemble des plantes, parties de plantes, algues, champignons, lichens, principalement entiers, fragmentés ou coupés, utilisés en l'état, le plus souvent desséchés, mais parfois frais. Certains exsudats n'ayant pas subi de traitements spécifiques sont également considérés comme des substances végétales. Les substances végétales sont précisément définies par la partie de la plante utilisée et la dénomination botanique selon le système à deux mots (genre, espèce, variété et auteur);32)préparations à base de plantesles préparations obtenues par traitement de substances végétales, tel que l'extraction, la distillation, l'expression, le fractionnement, la purification, la concentration ou la fermentation. Elles comprennent les substances végétales concassées ou pulvérisées, les teintures, les extraits, les huiles essentielles, les jus obtenus par pression et les exsudats traités;33)médicament falsifiétout médicament comportant une fausse présentation de:a)son identité, y compris de son emballage et de son étiquetage, de sa dénomination ou de sa composition s’agissant de n’importe lequel de ses composants, y compris les excipients, et du dosage de ces composants;b)sa source, y compris de son fabricant, de son pays de fabrication, de son pays d’origine ou du titulaire de son autorisation de mise sur le marché; ouc)son historique, y compris des enregistrements et des documents relatifs aux circuits de distribution utilisés.La présente définition n’inclut pas les défauts de qualité non intentionnels et s’entend sans préjudice des violations des droits de propriété intellectuelle.
TITRE IICHAMP D'APPLICATION
Article 21.La présente directive s'applique aux médicaments à usage humain destinés à être mis sur le marché dans les États membres et préparés industriellement ou fabriqués selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel.2.En cas de doute, lorsqu'un produit, eu égard à l'ensemble de ses caractéristiques, est susceptible de répondre à la fois à la définition d'un "médicament" et à la définition d'un produit régi par une autre législation communautaire, les dispositions de la présente directive s'appliquent.3.Nonobstant le paragraphe 1 du présent article et l’article 3, point 4), le titre IV de la présente directive s’applique à la fabrication de médicaments exclusivement destinés à l’exportation ainsi qu’aux produits intermédiaires, aux substances actives et aux excipients.4.Le paragraphe 1 s’entend sans préjudice des articles 52 ter et 85 bis.
Article 3La présente directive ne s'applique pas:1)aux médicaments préparés en pharmacie selon une prescription médicale destinée à un malade déterminé (dénommés communément formule magistrale);2)aux médicaments préparés en pharmacie selon les indications d'une pharmacopée et destinés à être délivrés directement aux patients approvisionnés par cette pharmacie (dénommés communément formule officinale);3)aux médicaments destinés aux essais de recherche et de développement, sans préjudice des dispositions de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humainJO L 121 du 1.5.2001, p. 34.;4)aux produits intermédiaires destinés à une transformation ultérieure par un fabricant autorisé;5)aux radionucléides utilisés sous forme scellée;6)au sang total, au plasma, aux cellules sanguines d'origine humaine, à l'exception du plasma dans la production duquel intervient un processus industriel.7)aux médicaments de thérapie innovante, tels que définis dans le règlement (CE) no 1394/2007, préparés de façon ponctuelle, selon des normes de qualité spécifiques, et utilisés au sein du même État membre, dans un hôpital, sous la responsabilité professionnelle exclusive d’un médecin, pour exécuter une prescription médicale déterminée pour un produit spécialement conçu à l’intention d’un malade déterminé.La fabrication de ces produits est autorisée par l’autorité compétente de l’État membre. Les États membres veillent à ce que les exigences nationales de traçabilité et de pharmacovigilance, ainsi que les normes de qualité spécifiques mentionnées au présent paragraphe, soient équivalentes à celles prévues au niveau communautaire pour les médicaments de thérapie innovante pour lesquels une autorisation est nécessaire en application du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicamentsJO L 136 du 30.4.2004, p. 1. Règlement modifié par le règlement (CE) no 1901/2006 (JO L 378 du 27.12.2006, p. 1)..
Article 41.Aucune disposition de la présente directive ne déroge aux règles communautaires relatives à la protection radiologique des personnes soumises à des examens ou traitements médicaux, ou aux règles communautaires fixant les normes de base relatives à la protection sanitaire de la population et des travailleurs contre les dangers résultant des rayonnements ionisants.2.La présente directive n'affecte pas la décision 86/346/CEE du Conseil du 25 juin 1986 portant acceptation, au nom de la Communauté, de l'accord européen relatif à l'échange de substances thérapeutiques d'origine humaineJO L 207 du 30.7.1986, p. 1..3.Les dispositions de la présente directive n'affectent pas les compétences des autorités des États membres, ni en matière de fixation des prix des médicaments ni en ce qui concerne leur inclusion dans le champ d'application des systèmes nationaux d'assurance maladie, sur la base de conditions sanitaires, économiques et sociales.4.La présente directive n'affecte pas l'application des législations nationales interdisant ou limitant la vente, la fourniture ou l'utilisation de médicaments à visée anticonceptionnelle ou abortive. Les États membres sont tenus de communiquer à la Commission les législations nationales concernées.5.La présente directive et tous les règlements visés par celle-ci n’affectent pas l’application des législations nationales interdisant ou limitant l’utilisation de tel ou tel type de cellules humaines ou animales, ou la vente, la distribution ou l’utilisation de médicaments contenant de telles cellules, consistant dans de telles cellules ou issus de celles-ci pour des motifs non prévus par la législation communautaire susmentionnée. Les États membres sont tenus de communiquer à la Commission les législations nationales concernées. La Commission met ces informations à la disposition du public dans un registre.
Article 51.Un État membre peut, conformément à la législation en vigueur et en vue de répondre à des besoins spéciaux, exclure des dispositions de la présente directive les médicaments fournis pour répondre à une commande loyale et non sollicitée, élaborés conformément aux spécifications d'un professionnel de santé agréé et destinés à ses malades particuliers sous sa responsabilité personnelle directe.2.Les États membres peuvent autoriser temporairement la distribution d'un médicament non autorisé en réponse à la propagation suspectée ou confirmée d'agents pathogènes, de toxines, d'agents chimiques ou de radiations nucléaires, qui sont susceptibles de causer des dommages.3.Sans préjudice du paragraphe 1, les États membres établissent des dispositions visant à garantir que la responsabilité civile ou administrative du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, des fabricants et des professionnels de santé n'est pas engagée pour toutes les conséquences résultant de l'utilisation d'un médicament en dehors des indications autorisées ou de l'utilisation d'un médicament non autorisé, lorsque cette utilisation est recommandée ou exigée par une autorité compétente en réponse à la propagation suspectée ou confirmée d'agents pathogènes, de toxines, d'agents chimiques ou de radiations nucléaires, qui sont susceptibles de causer des dommages. Ces dispositions s'appliquent indépendamment du fait qu'une autorisation, nationale ou communautaire, ait été accordée ou non.4.La responsabilité du fait des produits défectueux, prévue par la directive 85/374/CEE du Conseil du 25 juillet 1985 relative au rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres en matière de responsabilité du fait des produits défectueuxJO L 210 du 7.8.1985, p. 29. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 1999/34/CE du Parlement européen et du Conseil (JO L 141 du 4.6.1999, p. 20), n'est pas affecté par le paragraphe 3.
Article 5 bisPar dérogation à l’article 6, les autorités compétentes du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord peuvent autoriser temporairement la délivrance aux patients d’Irlande du Nord d’un médicament appartenant aux catégories visées à l’article 3, paragraphes 1 et 2, du règlement (CE) no 726/2004, pour autant que toutes les conditions suivantes soient remplies:a)le médicament concerné a obtenu une autorisation de mise sur le marché délivrée par l’autorité compétente du Royaume-Uni pour les parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord;b)le médicament concerné est uniquement mis à la disposition des patients ou des consommateurs finaux sur le territoire de l’Irlande du Nord et n’est pas mis à disposition dans un autre État membre.L’autorisation temporaire a une validité maximale de six mois. Nonobstant la validité spécifiée, l’autorisation temporaire devient caduque si le médicament concerné a obtenu une autorisation de mise sur le marché conformément à l’article 10 du règlement (CE) no 726/2004 ou si une telle autorisation de mise sur le marché a été refusée conformément audit article.
TITRE IIIMISE SUR LE MARCHÉCHAPITRE 1Autorisation de mise sur le marché
Article 61.Aucun médicament ne peut être mis sur le marché d'un État membre sans qu'une autorisation de mise sur le marché n'ait été délivrée par l'autorité compétente de cet État membre, conformément à la présente directive, ou qu'une autorisation n'ait été délivrée conformément aux dispositions du règlement (CE) no 726/2004, lues en combinaison avec le règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatriqueJO L 378 du 27.12.2006, p. 1. et le règlement (CE) no 1394/2007.Lorsqu'un médicament a obtenu une première autorisation de mise sur le marché conformément au premier alinéa, tout dosage, forme pharmaceutique, voie d'administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une autorisation conformément au premier alinéa ou être inclus dans l'autorisation de mise sur le marché initiale. Toutes ces autorisations de mise sur le marché sont considérées comme faisant partie d'une même autorisation globale, notamment aux fins de l'application de l'article 10, paragraphe 1.1 bis)Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est responsable de la mise sur le marché du médicament. La désignation d'un représentant n'exonère pas le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de sa responsabilité juridique.2.L'autorisation mentionnée au paragraphe 1 est également requise pour les générateurs de radionucléides, les trousses et les produits radiopharmaceutiques précurseurs de radionucléides, ainsi que pour les médicaments radiopharmaceutiques préparés de façon industrielle.
Article 7Une autorisation de mise sur le marché n'est pas requise pour les médicaments radiopharmaceutiques préparés au moment de l'emploi par une personne ou institution qui, selon la législation nationale, est autorisée à utiliser ces médicaments, conformément aux instructions du fabricant, dans un centre sanitaire agréé et exclusivement à partir de générateurs de radionucléides, de trousses ou de précurseurs de radionucléides autorisés.
Article 81.En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament ne relevant pas d'une procédure instituée par le règlement (CEE) no 2309/93, une demande doit être introduite auprès de l'autorité compétente de l'État membre concerné.2.Une autorisation de mise sur le marché ne peut être délivrée qu'à un demandeur établi dans la Communauté.2 bis.Par dérogation au paragraphe 2, des autorisations de mise sur le marché peuvent être délivrées par les autorités compétentes du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord à des demandeurs établis dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord.2 ter.Par dérogation au paragraphe 2, des autorisations de mise sur le marché peuvent être délivrées par les autorités compétentes du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord et, jusqu’au 31 décembre 2024, par les autorités compétentes de Chypre, de l’Irlande et de Malte, conformément à la procédure de reconnaissance mutuelle ou à la procédure décentralisée prévue au chapitre 4 du présent titre, aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché établis dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord.Les autorités compétentes du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord et, jusqu’au 31 décembre 2024, les autorités compétentes de Chypre, de l’Irlande et de Malte peuvent prolonger les autorisations de mise sur le marché déjà délivrées avant le 20 avril 2022 aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché établis dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord.Les autorisations de mise sur le marché délivrées ou prolongées par les autorités compétentes de Chypre, de l’Irlande ou de Malte conformément aux premier et deuxième alinéas deviennent caduques au plus tard le 31 décembre 2026.3.À la demande doivent être joints les renseignements et les documents suivants, présentés conformément à l'annexe I:a)nom ou raison sociale et domicile ou siège social du demandeur et, le cas échéant, du fabricant;b)nom du médicament;c)composition qualitative et quantitative de tous les composants du médicament comprenant la mention de sa dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l'OMS quand la DCI du médicament existe, ou la mention de la dénomination chimique;c bis)évaluation des risques que le médicament pourrait présenter pour l'environnement. Cet impact est étudié et, au cas par cas, des dispositions particulières visant à le limiter sont envisagées;d)description du mode de fabrication;e)indications thérapeutiques, contre-indications et effets indésirables;f)posologie, forme pharmaceutique, mode et voie d'administration et durée présumée de stabilité;g)explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors du stockage du médicament, de son administration au patient et de l'élimination des déchets, ainsi qu'une indication des risques potentiels que le médicament pourrait présenter pour l'environnement;h)description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant;h bis)une confirmation écrite attestant que le fabricant du médicament a vérifié que le fabricant de la substance active a respecté les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication en effectuant des audits, conformément au point f) de l’article 46. Cette confirmation écrite mentionne la date de l’audit et inclut une déclaration attestant que les résultats obtenus permettent d’affirmer que la fabrication est conforme aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication;i)résultat des essais:pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques),précliniques (toxicologiques et pharmacologiques),cliniques;i bis)un résumé décrivant le système de pharmacovigilance du demandeur et comprenant les éléments suivants:une preuve établissant que le demandeur dispose d’une personne qualifiée responsable en matière de pharmacovigilance,l’indication des États membres où la personne qualifiée réside et exerce ses activités,les coordonnées de la personne qualifiée,une déclaration signée par le demandeur par laquelle il atteste qu’il dispose des moyens nécessaires pour s’acquitter des tâches et des responsabilités énoncées au titre IX,l’adresse du lieu où le dossier permanent du système de pharmacovigilance correspondant au médicament concerné est conservé;i bis bis)Le plan de gestion des risques décrivant le système de gestion des risques que le demandeur mettra en place pour le médicament concerné, accompagné de son résumé;i ter)une déclaration attestant que les essais cliniques effectués en dehors de l'Union européenne répondent aux exigences éthiques de la directive 2001/20/CE;j)un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l'article 11, une maquette de l'emballage extérieur comportant les mentions prévues à l'article 54 et du conditionnement primaire du médicament comportant les mentions prévues à l'article 55 ainsi que la notice conformément à l'article 59;k)un document duquel il ressort que le fabricant est autorisé dans son pays à produire des médicaments;l)des copies des documents suivants:toute autorisation de mise sur le marché obtenue pour le médicament dans un autre État membre ou dans un pays tiers, un résumé des informations de sécurité comprenant les données qui figurent dans les rapports périodiques actualisés de sécurité, lorsqu’ils sont disponibles, et les notifications d’effets indésirables suspectés, avec la liste des États membres où la demande d’autorisation soumise en conformité avec la présente directive est à l’examen,le résumé des caractéristiques du produit proposé par le demandeur en application de l’article 11 ou approuvé par l’autorité compétente de l’État membre en application de l’article 21, ainsi que la notice proposée conformément à l’article 59 ou approuvée par l’autorité compétente de l’État membre conformément à l’article 61,les détails de toute décision de refus d’autorisation, que ce soit dans l’Union ou dans un pays tiers, et les motifs de cette décision;m)une copie de toute désignation du médicament en tant que médicament orphelin au sens du règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelinsJO L 18 du 22.1.2000, p. 1., accompagnée d'une copie de l'avis correspondant de l'Agence;n)la preuve que le demandeur dispose d'une personne qualifiée responsable de la pharmacovigilance, et des moyens nécessaires pour notifier tout effet indésirable suspecté se produisant soit dans la Communauté, soit dans un pays tiers.Les documents et renseignements relatifs aux résultats des essais pharmaceutiques, précliniques et cliniques visés au premier alinéa, point i), doivent être accompagnés de résumés détaillés établis conformément à l'article 12.Le système de gestion des risques visé au premier alinéa, point i bis bis), est proportionné aux risques avérés et aux risques potentiels du médicament, ainsi qu’à la nécessité de disposer d’informations de sécurité postautorisation.Les informations visées au premier alinéa sont mises à jour en tant que de besoin.
Article 9Outre les exigences figurant à l'article 8 et à l'article 10, paragraphe 1, une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un générateur de radionucléides doit également comporter les renseignements et documents suivants:une description générale du système ainsi qu'une description détaillée des composantes du système susceptibles d'affecter la composition ou la qualité de la préparation du nucléide de filiation,les caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'éluat ou sublimé.
Article 101.Par dérogation à l'article 8, paragraphe 3, point i), et sans préjudice de la législation relative à la protection de la propriété industrielle et commerciale, le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des essais précliniques et cliniques s'il peut démontrer que le médicament est un générique d'un médicament de référence qui est ou a été autorisé au sens de l'article 6 depuis au moins huit ans dans un État membre ou dans la Communauté.Un médicament générique autorisé en vertu de la présente disposition ne peut être commercialisé avant le terme de la période de dix ans suivant l'autorisation initiale du médicament de référence.Le premier alinéa est aussi applicable lorsque le médicament de référence n'a pas été autorisé dans l'État membre où la demande concernant le médicament générique est déposée. Dans un tel cas, le demandeur mentionne dans la demande l'État membre où le médicament de référence est ou a été autorisé. À la demande de l'autorité compétente de l'État membre où la demande est déposée, l'autorité compétente de l'autre État membre lui fait parvenir, dans un délai d'un mois, une confirmation que le médicament de référence est ou a été autorisé, accompagnée de sa composition complète et, le cas échéant, de toute autre documentation pertinente.La période de dix ans visée au deuxième alinéa est portée à onze ans au maximum si le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché obtient pendant les huit premières années de ladite période de dix ans une autorisation pour une ou plusieurs indications thérapeutiques nouvelles qui sont jugées, lors de l'évaluation scientifique conduite en vue de leur autorisation, apporter un avantage clinique important par rapport aux thérapies existantes.2.Aux fins du présent article, on entend par:a)"médicament de référence", un médicament autorisé au sens de l'article 6, conformément à l'article 8;b)"médicament générique", un médicament qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d'isomères, complexes ou dérivés d'une substance active sont considérés comme une même substance active, à moins qu'ils ne présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou de l'efficacité. Dans ce cas, des informations supplémentaires fournissant la preuve de la sécurité et/ou de l'efficacité des différents sels, esters ou dérivés d'une substance active autorisée doivent être données par le demandeur. Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique. Le demandeur peut être dispensé des études de biodisponibilité s'il peut prouver que le médicament générique satisfait aux critères pertinents figurant dans les lignes directrices détaillées applicables.3.Lorsque le médicament ne répond pas à la définition du médicament générique visée au paragraphe 2, point b), ou lorsque la bioéquivalence ne peut être démontrée au moyen d'études de biodisponibilité ou en cas de changements de la ou des substances actives, des indications thérapeutiques, du dosage, de la forme pharmaceutique ou de la voie d'administration par rapport à ceux du médicament de référence, les résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés sont fournis.4.Lorsqu'un médicament biologique qui est similaire à un médicament biologique de référence ne remplit pas les conditions figurant dans la définition des médicaments génériques, en raison notamment de différences liées à la matière première ou de différences entre les procédés de fabrication du médicament biologique et du médicament biologique de référence, les résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés relatifs à ces conditions doivent être fournis. Le type et la quantité des données supplémentaires à fournir doivent satisfaire aux critères pertinents figurant dans l'annexe I et les lignes directrices détaillées y afférentes. Les résultats d'autres essais figurant dans le dossier du médicament de référence ne doivent pas être fournis.5.Outre les dispositions énoncées au paragraphe 1, lorsque est présentée une demande concernant une nouvelle indication pour une substance bien établie, une période non cumulative d'exclusivité des données d'un an est octroyée pour autant que des études précliniques ou cliniques significatives aient été effectuées en ce qui concerne la nouvelle indication.6.La réalisation des études et des essais nécessaires en vue de l'application des paragraphes 1, 2, 3 et 4 et les exigences pratiques qui en résultent ne sont pas considérées comme contraire aux droits relatifs aux brevets et aux certificats complémentaires de protection pour les médicaments.
Article 10 bisPar dérogation à l'article 8, paragraphe 3, point i), et sans préjudice de la législation relative à la protection de la propriété industrielle et commerciale, le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des essais précliniques et cliniques s'il peut démontrer que les substances actives du médicament sont d'un usage médical bien établi depuis au moins dix ans dans la Communauté et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité en vertu des conditions prévues à l'annexe I. Dans ce cas, les résultats de ces essais sont remplacés par une documentation bibliographique scientifique appropriée.
Article 10 terEn ce qui concerne un médicament contenant des substances actives entrant dans la composition de médicaments autorisés, mais qui n'ont pas encore été associées dans un but thérapeutique, les résultats des nouveaux essais précliniques et cliniques relatifs à l'association de ces substances sont fournis conformément à l'article 8, paragraphe 3, point i), sans qu'il soit nécessaire de fournir la documentation scientifique relative à chaque substance active individuelle.
Article 10 quaterAprès la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation peut consentir à ce qu'il soit fait recours à la documentation pharmaceutique, préclinique et clinique figurant au dossier du médicament en vue de l'examen d'une demande subséquente relative à d'autres médicaments ayant la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique.
Article 11Le résumé des caractéristiques du produit comporte, dans cet ordre, les renseignements suivants:1.nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceutique;2.composition qualitative et quantitative en substances actives et en composants de l'excipient, dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du médicament. Sont employées les dénominations communes ou les dénominations chimiques;3.forme pharmaceutique;4.informations cliniques:4.1.indications thérapeutiques;4.2.posologie et mode d'administration pour les adultes et, dans la mesure où cela est nécessaire, pour les enfants;4.3.contre-indications;4.4.mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et, pour les médicaments immunologiques, précautions particulières devant être prises par les personnes qui manipulent le médicament immunologique et qui l'administrent aux patients, et précautions devant éventuellement être prises par le patient;4.5.interactions médicamenteuses et autres;4.6.utilisation en cas de grossesse et d'allaitement;4.7.effets sur la capacité de conduite et d'usage de machines;4.8.effets indésirables;4.9.surdosage (symptômes, conduites d'urgence, antidotes);5.propriétés pharmacologiques:5.1.propriétés pharmacodynamiques;5.2.propriétés pharmacocinétiques;5.3.données de sécurité précliniques;6.informations pharmaceutiques:6.1.liste des excipients;6.2.incompatibilités majeures;6.3.durée de conservation, si nécessaire après reconstitution du médicament ou lorsque le conditionnement primaire est ouvert pour la première fois;6.4.précautions particulières de conservation;6.5.nature et contenu du conditionnement primaire;6.6.précautions particulières d'élimination des médicaments utilisés ou des déchets dérivés de ces médicaments, s'il y a lieu;7.titulaire de l'autorisation de mise sur le marché;8.numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché;9.date de première autorisation ou de renouvellement de l'autorisation;10.date de mise à jour du texte;11.pour les médicaments radiopharmaceutiques, détails complets sur la dosimétrie interne des rayonnements;12.pour les médicaments radiopharmaceutiques, instructions supplémentaires détaillées pour la préparation extemporanée et le contrôle de qualité de cette préparation et, le cas échéant, période maximale de stockage durant laquelle toute préparation intermédiaire, telle que l'éluat ou le médicament radiopharmaceutique prêt à l'emploi, répond aux spécifications prévues.Pour les autorisations au titre de l'article 10, ne doivent pas être incluses les parties du résumé des caractéristiques du produit d'un médicament de référence renvoyant à des indications ou à des formes de dosage qui étaient encore protégées par le droit des brevets au moment où le médicament générique a été mis sur le marché.Dans le cas de médicaments figurant sur la liste prévue à l’article 23 du règlement (CE) no 726/2004, le résumé des caractéristiques du produit inclut la mention suivante: "Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire". Ladite mention est précédée du symbole noir visé à l’article 23 du règlement (CE) no 726/2004 et suivie d’une phrase explicative standard appropriée.Tous les médicaments sont assortis d’un texte standard invitant expressément les professionnels de la santé à signaler tout effet indésirable suspecté selon le système national de notification spontanée visé à l’article 107 bis, paragraphe 1. Différents modes de notification, dont la notification par voie électronique, sont rendus accessibles, conformément à l’article 107 bis, paragraphe 1, deuxième alinéa.
Article 121.Le demandeur veille à ce que les résumés détaillés visés à l'article 8, paragraphe 3, dernier alinéa, soient établis et signés par des personnes possédant les qualifications techniques ou professionnelles nécessaires, mentionnées dans un bref curriculum vitae, avant d'être présentés aux autorités compétentes.2.Les personnes possédant les qualifications techniques ou professionnelles visées au paragraphe 1 justifient le recours éventuel à la documentation bibliographique scientifique visée à l'article 10 bis, conformément aux conditions prévues par l'annexe I.3.Le résumé détaillé fait partie du dossier que le demandeur présente aux autorités compétentes.
CHAPITRE 2Dispositions particulières applicables aux médicaments homéopathiques
Article 131.Les États membres veillent à ce que les médicaments homéopathiques fabriqués et mis sur le marché dans la Communauté soient enregistrés ou autorisés conformément aux articles 14, 15 et 16, sauf lorsque ces médicaments sont couverts par un enregistrement ou par une autorisation accordés conformément à la législation nationale jusqu'au 31 décembre 1993. Pour les enregistrements, l'article 28 et l'article 29, paragraphes 1 à 3, s'appliquent.2.Les États membres mettent en place une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques visés à l'article 14.
Article 141.Ne peuvent être soumis à une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale que les médicaments homéopathiques qui satisfont à toutes les conditions énumérées ci-après:voie d'administration orale ou externe,absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans toute information relative au médicament,degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en particulier, le médicament ne peut contenir ni plus d'une partie par 10000 de la teinture mère, ni plus de un centième de la plus petite dose utilisée éventuellement en allopathie pour les substances actives dont la présence dans un médicament allopathique entraîne l'obligation de présenter une prescription médicale.La Commission est habilitée à adopter des actes délégués conformément à l’article 121 bis modifiant le premier alinéa, troisième tiret, si de nouvelles connaissances scientifiques le justifient.Les États membres établissent, lors de l'enregistrement, la classification en matière de délivrance du médicament.2.Les critères et règles de procédure prévus par l'article 4, paragraphe 4, l'article 17, paragraphe 1, et les articles 22 à 26, 112, 116 et 125 sont applicables par analogie à la procédure d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques, à l'exception de la preuve de l'effet thérapeutique.3.La preuve de l'effet thérapeutique n'est pas requise pour les médicaments homéopathiques enregistrés conformément au paragraphe 1 du présent article ou, le cas échéant, admis suivant l'article 13, paragraphe 2.
Article 15La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série de médicaments obtenus à partir de la (des) même(s) souche(s) homéopathique(s). À cette demande sont joints les documents suivants, dans le but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique et l'homogénéité des lots de fabrication de ces médicaments:dénomination scientifique ou autre dénomination figurant dans une pharmacopée de la (des) souche(s) homéopathique(s) avec mention des diverses voies d'administration, formes pharmaceutiques et degrés de dilution à enregistrer,dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) et justifiant leur usage homéopathique, sur la base d'une bibliographie adéquate,dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceutique et description des méthodes de dilution et de dynamisation,autorisation de fabriquer les médicaments en question,copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement obtenus pour les mêmes médicaments dans d'autres États membres,une ou plusieurs maquettes de l'emballage extérieur et du conditionnement primaire des médicaments à enregistrer,données concernant la stabilité du médicament.
Article 161.Les médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 14, paragraphe 1, sont autorisés et étiquetés conformément à l'article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater et 11.2.Un État membre peut introduire ou maintenir sur son territoire des règles particulières pour les essais précliniques et cliniques des médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 14, paragraphe 1, conformément aux principes et aux particularités de la médecine homéopathique pratiquée dans cet État membre.Dans ce cas, l'État membre notifie à la Commission les règles particulières en vigueur.3.Les dispositions du titre IX sont applicables aux médicaments homéopathiques, à l'exception de ceux visés à l'article 14, paragraphe 1.
CHAPITRE 2 bisDispositions particulières applicables aux médicaments traditionnels à base de plantes
Article 16 bis1.Une procédure d'enregistrement simplifiée (ci-après dénommée "enregistrement de l'usage traditionnel") est instaurée pour les médicaments à base de plantes qui répondent à l'ensemble des critères suivants:a)ils ont des indications exclusivement appropriées à des médicaments traditionnels à base de plantes qui, de par leur composition et leur destination, sont conçus pour et destinés à être utilisés sans la surveillance d'un médecin à des fins de diagnostic, de prescription ou de suivi du traitement;b)ils sont exclusivement destinés à être administrés selon un dosage et une posologie spécifiés;c)il s'agit de préparations administrées par voie orale, externe et/ou par inhalation;d)la durée d'usage traditionnel visée à l'article 16 quater, paragraphe 1, point c), est écoulée;e)les données sur l'usage traditionnel du médicament sont suffisantes; en particulier, l'innocuité du produit est démontrée dans les conditions d'emploi spécifiées et les effets pharmacologiques ou l'efficacité du médicament sont plausibles du fait de l'ancienneté de l'usage et de l'expérience.2.Nonobstant l'article 1er, point 30, la présence dans le médicament à base de plantes de vitamines ou de minéraux dont la sécurité est dûment établie n'empêche pas le produit de pouvoir bénéficier de l'enregistrement conformément au paragraphe 1, pour autant que l'action des vitamines et des minéraux soit accessoire à celle des composants actifs à base de plantes pour ce qui concerne les indications spécifiées revendiquées.3.Toutefois, lorsque les autorités compétentes estiment qu'un médicament traditionnel à base de plantes répond aux critères d'autorisation conformément à l'article 6 ou d'enregistrement conformément à l'article 14, le présent chapitre n'est pas applicable.
Article 16 ter1.Le demandeur et le titulaire de l'enregistrement doivent être établis dans la Communauté.2.En vue de l'enregistrement de l'usage traditionnel, le demandeur introduit une demande auprès de l'autorité compétente de l'État membre concerné.
Article 16 quater1.À la demande sont joints:a)les renseignements et documents:i)visés à l'article 8, paragraphe 3, points a) à h), et points j) et k);ii)les résultats des essais pharmaceutiques visés à l'article 8, paragraphe 3, point i), second tiret;iii)le résumé des caractéristiques du produit sans les données visées à l'article 11, paragraphe 4;iv)en ce qui concerne les associations visées à l'article 1er, point 30), et à l'article 16 bis, paragraphe 2, les données visées à l'article 16 bis, point e), relatives à l'association en tant que telle; les données doivent également se référer aux diverses substances actives si elles ne sont pas suffisamment connues;b)toute autorisation ou tout enregistrement déjà délivré(e) au demandeur dans un autre État membre ou dans un pays tiers en vue de la mise sur le marché du médicament et les données relatives aux décisions de refus d'autorisation ou d'enregistrement rendues dans la Communauté ou dans un pays tiers, et les motifs de ces décisions;c)les éléments bibliographiques ou rapports d'expert établissant que le médicament ou un produit équivalent est d'un usage médical au moins trentenaire avant la date de la demande, dont au moins quinze ans dans la Communauté. Sur demande de l'État membre auquel la demande d'enregistrement de l'usage traditionnel a été présentée, le comité des médicaments à base de plantes émet un avis sur la validité des preuves attestant l'ancienneté de l'usage du produit ou du produit équivalent. L'État membre transmet les pièces pertinentes à l'appui du dossier soumis au comité;d)une étude bibliographique des données de sécurité accompagnée d'un rapport d'expert ainsi que, en cas de demande complémentaire de l'autorité compétente, les données nécessaires à l'évaluation de la sécurité du médicament.L'annexe I s'applique par analogie aux renseignements et documents visés au point a).2.Un produit est équivalent, comme indiqué au paragraphe 1, point c), lorsqu'il est identique au médicament faisant l'objet de la demande en ce qui concerne les substances actives, quels que soient les excipients utilisés, ou lorsqu'il est identique ou similaire en ce qui concerne l'effet recherché, le dosage ou la posologie et la voie d'administration.3.L'usage médical trentenaire visé au paragraphe 1, point c), est démontré même si la mise sur le marché du produit n'a pas été fondée sur une autorisation spécifique. Il est également établi si le nombre des composants du médicament ou leur dosage a été réduit au cours de la période de trente ans visée au présent paragraphe.4.Si le produit a été utilisé dans la Communauté depuis moins de quinze ans, mais qu'il peut, par ailleurs, bénéficier de l'enregistrement simplifié, l'État membre auquel la demande d'enregistrement de l'usage traditionnel a été présentée soumet le produit au comité des médicaments à base de plantes. L'État membre transmet les pièces pertinentes à l'appui du dossier soumis au comité.Le comité examine si les autres critères d'enregistrement simplifié visés à l'article 16 bis sont pleinement remplis. Si le comité l'estime possible, il établit une monographie communautaire de plantes médicinales telle qu'elle est prévue à l'article 16 nonies, paragraphe 3, dont l'État membre tient dûment compte lorsqu'il prend sa décision finale.
Article 16 quinquies1.Sans préjudice de l'article 16 nonies, paragraphe 1, le chapitre 4 du titre III s'applique par analogie aux enregistrements délivrés conformément à l'article 16 bis, à condition:a)qu'une monographie communautaire des plantes médicinales ait été établie conformément à l'article 16 nonies, paragraphe 3, oub)que le médicament à base de plantes soit composé de substances végétales, de préparations à base de plantes ou d'associations de celles-ci inscrites sur la liste visée à l'article 16 septies.2.Pour les autres médicaments à base de plantes visés à l'article 16 bis, chaque État membre, lorsqu'il évalue une demande d'enregistrement de l'usage traditionnel, tient dûment compte des enregistrements délivrés par un autre État membre conformément au présent chapitre.
Article 16 sexies1.L'enregistrement de l'usage traditionnel est refusé si la demande n'est pas conforme aux articles 16 bis, 16 ter ou 16 quater ou si au moins l'une des conditions suivantes est remplie:a)la composition qualitative et/ou quantitative ne correspond pas à celle qui est déclarée;b)les indications ne sont pas conformes aux conditions établies à l'article 16 bis;c)le produit pourrait être nocif dans les conditions normales d'emploi;d)les données sur l'usage traditionnel sont insuffisantes, en particulier si les effets pharmacologiques ou l'efficacité ne sont pas plausibles du fait de l'ancienneté de l'usage et de l'expérience;e)la qualité pharmaceutique n'est pas démontrée de manière satisfaisante.2.Les autorités compétentes des États membres notifient au demandeur, à la Commission et, sur demande, aux autorités compétentes les décisions de refus d'enregistrement de l'usage traditionnel adoptées par elles et leurs motifs.
Article 16 septies1.Une liste des substances végétales, des préparations à base de plantes et associations de celles-ci est établie conformément à la procédure visée à l'article 121, paragraphe 2, en vue de leur utilisation dans des médicaments traditionnels à base de plantes. Cette liste contient, au regard de chaque substance végétale, l'indication, le dosage spécifié et la posologie, la voie d'administration et toute autre information nécessaire pour une utilisation sûre de la substance végétale comme médicament traditionnel.2.Si une demande d'enregistrement de l'usage traditionnel concerne une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une association de celles-ci inscrites sur la liste visée au paragraphe 1, les données visées à l'article 16 quater, paragraphe 1, points b), c) et d), ne doivent pas être fournies. L'article 16 sexies, paragraphe 1, points c) et d), ne s'applique pas.3.Si une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une association de substances est retirée de la liste visée au paragraphe 1, les enregistrements de médicaments à base de plantes contenant cette substance, délivrés au titre du paragraphe 2, sont retirés à moins que les renseignements et documents visés à l'article 16 quater, paragraphe 1, ne soient présentés dans les trois mois.
Article 16 octies1.L’article 3, paragraphes 1 et 2, l’article 4, paragraphe 4, l’article 6, paragraphe 1, l’article 12, l’article 17, paragraphe 1, les articles 19, 20, 23, 24, 25, 40 à 52, 70 à 85, 101 à 108 ter, l’article 111, paragraphes 1 et 3, les articles 112, 116, 117, 118, 122, 123 et 125, l’article 126, deuxième alinéa, et l’article 127 de la présente directive ainsi que la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humainJO L 262 du 14.10.2003, p. 22. s’appliquent par analogie à l’enregistrement de l’usage traditionnel délivré en vertu du présent chapitre.2.Outre ce qui est exigé aux articles 54 à 65, l'étiquetage et la notice contiennent une mention indiquant:a)que le produit est un médicament traditionnel à base de plantes ayant une ou des indication(s) spécifiée(s) sur la base exclusive de l'ancienneté de l'usage, etb)que l'utilisateur est invité à consulter un médecin ou un professionnel de la santé qualifié si les symptômes persistent pendant l'utilisation du médicament ou si des effets indésirables non mentionnés sur la notice se produisent.Un État membre peut demander que l'étiquetage et la notice mentionnent également la nature de la tradition en question.3.Outre ce qui est exigé aux articles 86 à 99, toute publicité pour un médicament enregistré au titre du présent chapitre contient la mention suivante: médicament traditionnel à base de plantes à utiliser pour une ou des indication(s) spécifiée(s) sur la base exclusive de l'ancienneté de l'usage.
Article 16 nonies1.Il est institué un comité des médicaments à base de plantes. Le comité relève de l'Agence et est doté des compétences suivantes:a)en ce qui concerne les enregistrements simplifiés, il est chargé:d'accomplir les tâches découlant de l'article 16 quater, paragraphes 1 et 4,d'accomplir les tâches découlant de l'article 16 quinquies,de préparer un projet de liste des substances végétales, préparations à base de plantes et associations de celles-ci conformément à l'article 16 septies, paragraphe 1, etd'établir des monographies communautaires pour les médicaments traditionnels à base de plantes conformément au paragraphe 3 du présent article;b)en ce qui concerne les autorisations des médicaments à base de plantes, il a pour tâche d'établir les monographies communautaires de plantes médicinales pour les médicaments à base de plantes conformément au paragraphe 3 du présent article;c)en ce qui concerne les soumissions à l'Agence, en vertu du chapitre 4 du titre III, des médicaments à base de plantes visés à l'article 16 bis, il est chargé d'accomplir les tâches mentionnées à l'article 32;d)dans les cas où d'autres médicaments contenant des substances végétales sont soumis à l'Agence en vertu du chapitre 4 du titre III, il a pour mission de donner, s'il y a lieu, son avis sur la substance végétale.Enfin, le comité des médicaments à base de plantes remplit toute autre fonction qui lui est dévolue par le droit communautaire.La coordination appropriée avec le comité des médicaments à usage humain est assurée par une procédure qui sera mise en place par le directeur exécutif de l'Agence conformément à l'article 57, paragraphe 2, du règlement (CEE) no 2309/93.2.Chaque État membre nomme, pour une période de trois ans renouvelable, un membre et un suppléant au comité des médicaments à base de plantes.Les suppléants représentent les membres et votent pour ces derniers en leur absence. Les membres et les suppléants sont choisis en fonction de leur rôle et de leur expérience dans l'évaluation des médicaments à base de plantes et représentent les autorités nationales compétentes.Ledit comité peut nommer par cooptation au maximum cinq membres supplémentaires choisis en fonction de leurs compétences scientifiques particulières. Ces membres sont nommés pour une période de trois ans renouvelable et n'ont pas de suppléants.En vue de la cooptation de ces membres, ledit comité détermine les compétences scientifiques particulières complémentaires du ou des membre(s) supplémentaire(s). Les membres cooptés sont choisis parmi des experts désignés par les États membres ou l'Agence.Les membres dudit comité peuvent être accompagnés d'experts dans des domaines scientifiques ou techniques particuliers.3.Le comité des médicaments à base de plantes établit les monographies communautaires de plantes médicinales pour les médicaments à base de plantes en vue de l'application de l'article 10, paragraphe 1, point a) ii), ainsi que pour les médicaments traditionnels à base de plantes. Ledit comité assume toute autre responsabilité qui lui est confiée en vertu des dispositions du présent chapitre et d'autres actes communautaires.Dès leur établissement, les monographies communautaires de plantes médicinales au sens du présent paragraphe sont prises en compte par les États membres lorsqu'ils examinent une demande. Lorsqu'aucune monographie communautaire de plantes médicinales n'a encore été établie, il est possible de se référer à d'autres monographies, publications ou données appropriées.Dès l'établissement d'une nouvelle monographie communautaire de plantes médicinales, le titulaire de l'enregistrement détermine s'il est nécessaire de modifier le dossier d'enregistrement en conséquence. Le titulaire de l'enregistrement notifie toute modification éventuelle à l'autorité compétente de l'État membre concerné.Les monographies de plantes médicinales sont publiées.4.Les dispositions générales du règlement (CEE) no 2309/93 concernant le comité des médicaments à usage humain s'appliquent par analogie au comité des médicaments à base de plantes.
Article 16 deciesAvant le 30 avril 2007, la Commission présente au Parlement européen et au Conseil un rapport sur l'application du présent chapitre.Le rapport évalue notamment la possibilité d'étendre l'enregistrement de l'usage traditionnel à d'autres catégories de médicaments.
CHAPITRE 3Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché
Article 171.Les États membres prennent toutes les mesures appropriées pour que la durée de la procédure pour l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament n'excède pas un délai maximal de deux-cent-dix jours après la présentation d'une demande valide.Les demandes d'une autorisation de mise sur le marché pour un même médicament dans plus d'un État membre, sont introduites conformément aux articles 28 à 39.2.Lorsqu'un État membre constate qu'une demande d'autorisation de mise sur le marché pour un même médicament est déjà examinée dans un autre État membre, l'État membre concerné refuse de procéder à l'évaluation de la demande et informe le demandeur que les articles 28 à 39 s'appliquent.
Article 18Lorsqu'un État membre est informé, en vertu de l'article 8, paragraphe 3, point l), qu'un autre État membre a autorisé un médicament qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché dans l'État membre concerné, il refuse la demande si celle-ci n'a pas été introduite conformément aux articles 28 à 39.
Article 18 bis1.Par dérogation à l’article 17, paragraphe 1, deuxième alinéa, à l’article 17, paragraphe 2, et à l’article 18, si une demande d’autorisation de mise sur le marché est présentée dans un ou plusieurs États membres et au Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord, ou si une demande d’autorisation de mise sur le marché est présentée au Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord pour un médicament qui fait déjà l’objet d’un examen ou qui a déjà été autorisé dans un État membre, la demande pour le Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord ne doit pas être présentée conformément aux articles 28 à 39, pour autant que toutes les conditions suivantes soient remplies:a)l’autorisation de mise sur le marché pour le Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord est délivrée par l’autorité compétente du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord dans le respect du droit de l’Union, et ce respect du droit de l’Union est assuré pendant la durée de validité de ladite autorisation de mise sur le marché;b)les médicaments autorisés par l’autorité compétente du Royaume-Uni pour l’Irlande du Nord sont uniquement mis à la disposition des patients ou des consommateurs finaux sur le territoire de l’Irlande du Nord et ne sont mis à disposition dans aucun État membre.2.Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché a déjà été délivrée pour le Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord conformément aux articles 28 à 39 avant le 20 avril 2022 est autorisé à retirer l’autorisation de mise sur le marché pour le Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord de la procédure de reconnaissance mutuelle ou de la procédure décentralisée et à soumettre une demande d’autorisation de mise sur le marché pour ce médicament aux autorités compétentes du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord conformément au paragraphe 1.
Article 19Pour instruire la demande présentée en vertu de l'article 8 et des articles 10, 10 bis, 10 ter et 10 quater, l'autorité compétente d'un État membre:1)doit vérifier la conformité à l'article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter et 10 quater, du dossier présenté et examiner si les conditions de délivrance de l'autorisation de mise sur le marché sont remplies;2)peut soumettre le médicament, ses matières premières et si nécessaire ses produits intermédiaires ou autres composants, au contrôle d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou d'un laboratoire désigné à cette fin par un État membre, et s'assure que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier, conformément à l'article 8, paragraphe 3, point h), sont satisfaisantes;3)peut, le cas échéant, exiger du demandeur qu'il complète le dossier en ce qui concerne les éléments visés à l'article 8, paragraphe 3, et aux articles 10, 10 bis, 10 ter et 10 quater. Lorsque l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus à l'article 17 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies. De même, ces délais sont suspendus du temps laissé, le cas échéant, au demandeur pour s'expliquer oralement ou par écrit.
Article 20Les États membres prennent toutes les dispositions utiles afin que:a)les autorités compétentes vérifient que les fabricants et les importateurs de médicaments en provenance de pays tiers sont en mesure de réaliser la fabrication dans le respect des indications fournies en application de l'article 8, paragraphe 3, point d), et/ou d'effectuer les contrôles suivant les méthodes décrites dans le dossier conformément à l'article 8, paragraphe 3, point h);b)les autorités compétentes puissent autoriser les fabricants et les importateurs de médicaments en provenance de pays tiers, dans des cas justifiés, à faire effectuer par des tiers certaines phases de la fabrication et/ou certains des contrôles prévus au point a); dans ce cas, les vérifications des autorités compétentes s'effectuent également dans l'établissement désigné.En ce qui concerne les essais de contrôle de la qualité effectués dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord concernant des médicaments inscrits sur la liste visée à l’article 127 quinquies autres que ceux qui sont autorisés par la Commission, les autorités compétentes du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord et, jusqu’au 31 décembre 2024, les autorités compétentes de Chypre, de l’Irlande et de Malte peuvent considérer qu’il existe un "cas justifié" au sens du premier alinéa, point b), sans qu’il soit nécessaire de procéder à une évaluation au cas par cas, à condition que:a)chaque lot des médicaments concernés soit libéré par une personne qualifiée sur un site dans l’Union ou en Irlande du Nord ou par une personne qualifiée sur un site dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord qui applique des normes de qualité équivalentes à celles prévues à l’article 51;b)l’établissement désigné par le tiers qui effectue les essais de contrôle de la qualité soit supervisé par l’autorité compétente du Royaume-Uni, y compris au moyen de contrôles sur place;c)si la libération des lots est effectuée par une personne qualifiée qui réside et exerce ses activités dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord, le titulaire de l’autorisation de fabrication déclare ne pas disposer d’une personne qualifiée qui réside et exerce ses activités dans l’Union le 20 avril 2022.
Article 211.Quand une autorisation de mise sur le marché est délivrée, l'autorité compétente de l'État membre concerné informe le titulaire qu'elle approuve le résumé des caractéristiques du produit.2.L'autorité compétente doit prendre toutes les mesures nécessaires pour assurer que les informations contenues dans le résumé sont conformes à celles acceptées lors de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché ou ultérieurement.3.Les autorités nationales compétentes rendent publiquement accessible sans retard, pour chaque médicament qu’elles ont autorisé, l’autorisation de mise sur le marché, la notice, le résumé des caractéristiques du produit ainsi que toute condition fixée en application des articles 21 bis, 22 et 22 bis et les délais définis pour la réalisation de ces conditions.4.Les autorités nationales compétentes rédigent un rapport d’évaluation et émettent des commentaires sur le dossier concernant les résultats des tests pharmaceutiques et précliniques, les essais cliniques, ainsi que le système de gestion des risques et de pharmacovigilance mis en place pour le médicament concerné. Le rapport d’évaluation est mis à jour dès que de nouvelles informations qui s’avèrent importantes pour l’évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité du médicament concerné sont disponibles.Les autorités nationales compétentes mettent sans retard à la disposition du public le rapport d’évaluation, ainsi que les raisons justifiant leur avis, après suppression de toute information présentant un caractère de confidentialité commerciale. Les motifs sont indiqués séparément pour chaque indication demandée.Le rapport public d’évaluation contient un résumé qui doit être compréhensible par le public. Le résumé contient notamment une section relative aux conditions d’utilisation du médicament.
Article 21 bisEn complément des dispositions énoncées à l’article 19, une autorisation de mise sur le marché d’un médicament peut être assortie d’une ou de plusieurs des conditions suivantes:a)certaines mesures garantissant l’utilisation sûre du médicament à inclure dans le système de gestion des risques;b)la réalisation d’études de sécurité postautorisation;c)le respect d’obligations plus rigoureuses que celles énoncées au titre IX en matière d’enregistrement ou de notification des effets indésirables suspectés;d)toute autre condition ou restriction destinée à garantir une utilisation sûre et efficace du médicament;e)l’existence d’un système de pharmacovigilance adéquat;f)la réalisation d’études d’efficacité postautorisation lorsque certains aspects de l’efficacité du médicament soulèvent des questions qui ne peuvent recevoir de réponse qu’après la mise sur le marché du médicament. L’obligation d’effectuer de telles études se base sur les actes délégués pris conformément à l’article 22 ter, compte tenu des lignes directrices scientifiques visées à l’article 108 bis.L’autorisation de mise sur le marché précise, le cas échéant, dans quels délais ces conditions doivent être remplies.
Article 22Dans des circonstances exceptionnelles et après consultation du demandeur, l’autorisation de mise sur le marché peut être octroyée sous réserve de certaines conditions, concernant notamment la sécurité du médicament, la notification aux autorités nationales compétentes de tout incident lié à son utilisation et les mesures à prendre.Cette autorisation de mise sur le marché ne peut être octroyée que si le demandeur peut démontrer qu’il n’est pas en mesure, pour des raisons objectives et vérifiables, de fournir des informations complètes sur l’efficacité et la sécurité du médicament dans des conditions normales d’utilisation et doit reposer sur l’un des motifs énoncés à l’annexe I.Le maintien de l’autorisation de mise sur le marché est lié à la réévaluation annuelle de ces conditions.
Article 22 bis1.Après avoir délivré l’autorisation de mise sur le marché, l’autorité nationale compétente peut imposer l’obligation à son titulaire:a)d’effectuer une étude de sécurité postautorisation s’il existe des craintes quant aux risques de sécurité posés par un médicament autorisé. Lorsque le même souci de sécurité concerne plusieurs médicaments, l’autorité nationale compétente, après consultation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, encourage les titulaires d’autorisations de mise sur le marché concernés à effectuer une étude de sécurité postautorisation conjointe;b)d’effectuer une étude d’efficacité postautorisation lorsque la compréhension de la maladie ou la méthodologie clinique indique que les évaluations d’efficacité antérieures pourraient devoir être revues de manière significative. L’obligation de réaliser cette étude d’efficacité postautorisation est basée sur les actes délégués pris conformément à l’article 22 ter, compte tenu des lignes directrices scientifiques visées à l’article 108 bis.L’imposition de pareille obligation est dûment justifiée, notifiée par écrit, et elle spécifie les objectifs et les délais pour la réalisation et la soumission de l’étude.2.L’autorité nationale compétente prévoit la possibilité, pour le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, de fournir des observations écrites en réponse à l’imposition de l’obligation, dans un délai qu’elle détermine, pour autant que le titulaire en fasse la demande dans les trente jours à compter de la réception de la notification écrite de l’obligation.3.En fonction des observations écrites fournies par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, l’autorité nationale compétente retire ou confirme l’obligation. Si l’autorité nationale compétente confirme l’obligation, l’autorisation de mise sur le marché est modifiée de manière à y faire figurer ladite obligation comme condition de l’autorisation de mise sur le marché et le système de gestion des risques est adapté en conséquence.
Article 22 ter1.Aux fins de déterminer les situations dans lesquelles des études d’efficacité postautorisation peuvent être requises conformément aux articles 21 bis et 22 bis de la présente directive, la Commission peut, par voie d’actes délégués pris conformément à l’article 121 bis et sous réserve des conditions définies aux articles 121 ter et 121 quater, adopter des mesures qui complètent les dispositions des articles 21 bis et 22 bis.2.Lorsqu’elle adopte ces actes délégués, la Commission statue conformément aux dispositions de la présente directive.
Article 22 quater1.Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché inclut toute condition visée aux articles 21 bis, 22 ou 22 bis dans son système de gestion des risques.2.Les États membres informent l’Agence des autorisations de mise sur le marché qu’ils ont délivrées en les assortissant de conditions en application des articles 21 bis, 22 ou 22 bis.
Article 231.Après la délivrance d’une autorisation de mise sur le marché, son titulaire tient compte, en ce qui concerne les méthodes de fabrication et de contrôle visées à l’article 8, paragraphe 3, points d) et h), des progrès scientifiques et techniques réalisés et apporte tous les changements nécessaires pour que le médicament soit fabriqué et contrôlé selon des méthodes scientifiques communément acceptées.Ces modifications sont soumises à l’approbation de l’autorité compétente de l’État membre concerné.2.Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché communique immédiatement à l’autorité nationale compétente toute information nouvelle qui pourrait entraîner la modification des renseignements ou des documents visés à l’article 8, paragraphe 3, aux articles 10, 10 bis, 10 ter et 11, ou à l’article 32, paragraphe 5, ou à l’annexe I.En particulier, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché communique immédiatement à l’autorité nationale compétente toute interdiction ou restriction imposée par les autorités compétentes de tout pays dans lequel le médicament est mis sur le marché, ainsi que toute autre information nouvelle qui pourrait influencer l’évaluation des bénéfices et des risques du médicament concerné. Les informations en question comprennent les résultats tant positifs que négatifs des essais cliniques ou d’autres études pour toutes les indications et populations, qu’elles figurent ou non dans l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que des données concernant toute utilisation du médicament d’une manière non conforme aux termes de l’autorisation de mise sur le marché.3.Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que les informations sur le médicament soient mises à jour d’après les connaissances scientifiques actuelles, y compris les conclusions des évaluations et les recommandations rendues publiques par l’intermédiaire du portail web européen sur les médicaments, institué en vertu de l’article 26 du règlement (CE) no 726/2004.4.Afin que le rapport bénéfice/risque puisse être évalué en continu, l’autorité nationale compétente peut, à tout moment, demander au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de lui transmettre des données démontrant que le rapport bénéfice/risque demeure favorable. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché apporte une réponse complète et rapide à de telles demandes.L’autorité nationale compétente peut, à tout moment, demander au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de produire une copie de son dossier permanent du système de pharmacovigilance. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché présente ladite copie dans un délai maximal de sept jours suivant la réception de la demande.
Article 23 bisAprès la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché, son titulaire informe l'autorité compétente de l'État membre qui l'a délivrée de la date de la mise sur le marché effective du médicament à usage humain dans cet État membre, en tenant compte des différentes présentations autorisées.Si le médicament n'est plus mis sur le marché d'un État membre, de manière provisoire ou définitive, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché le notifie également à l'autorité compétente dudit État membre. Cette notification doit avoir lieu, hormis dans des circonstances exceptionnelles, au plus tard deux mois avant l'interruption de la mise sur le marché du médicament. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché informe l'autorité compétente des raisons d'une telle action, conformément à l'article 123, paragraphe 2.À la demande de l'autorité compétente, en particulier dans le cadre de la pharmacovigilance, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché lui communique toutes les informations relatives au volume des ventes effectuées et toute information qu'il détient en relation avec le volume des prescriptions.
Article 23 ter1.Les modifications sont classées en différentes catégories selon le niveau de risque pour la santé publique et selon les incidences potentielles sur la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament concerné. Ces catégories vont des modifications apportées aux termes de l’autorisation de mise sur le marché qui sont susceptibles d’avoir des conséquences majeures sur la qualité, la sécurité ou l’efficacité du médicament, aux modifications qui n’ont pas ou peu d’incidences sur la qualité, la sécurité ou l’efficacité du médicament.2.Les procédures d’examen des demandes de modifications sont proportionnées aux risques et aux incidences que les modifications supposent. Ces procédures vont des procédures autorisant l’introduction des modifications uniquement après approbation sur la base d’une évaluation scientifique complète, aux procédures autorisant l’introduction immédiate des modifications suivie d’une notification adressée à l’autorité compétente par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.2 bis.La Commission est habilitée à adopter des actes délégués conformément à l’article 121 bis afin de compléter la présente directive:a)en indiquant les différentes catégories de modifications; etb)en établissant les procédures d’examen des demandes de modification des termes d’autorisations de mise sur le marché.3.Lorsqu’elle adopte les actes délégués visées au présent article, la Commission s’efforce de rendre possible le dépôt d’une demande unique pour une ou plusieurs modifications identiques apportées aux termes de plusieurs autorisations de mise sur le marché.4.Un État membre peut continuer à appliquer les dispositions nationales en matière de modifications qui sont applicables au moment de l’entrée en vigueur du règlement (CE) no 1234/2008 de la CommissionRèglement (CE) no 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l’examen des modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires (JO L 334 du 12.12.2008, p. 7)., aux autorisations de mise sur le marché accordées avant le 1er janvier 1998 pour des médicaments autorisés uniquement dans ledit État membre. Lorsqu’un médicament soumis à des dispositions nationales, conformément au présent article, fait ultérieurement l’objet d’une autorisation de mise sur le marché dans un autre État membre, le règlement (CE) no 1234/2008 s’applique à ce médicament à partir de cette date.5.Lorsqu’un État membre décide de continuer d’appliquer des dispositions nationales en vertu du paragraphe 4, il le notifie à la Commission. Si la notification n’a pas été effectuée avant le 20 janvier 2011, le règlement (CE) no 1234/2008 s’applique.
Article 241.Sans préjudice des paragraphes 4 et 5, l'autorisation de mise sur le marché est valable pendant cinq ans.2.L'autorisation de mise sur le marché peut être renouvelée au terme des cinq ans sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risque effectuée par l'autorité compétente de l'État membre qui délivre l'autorisation.À cette fin, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché communique à l’autorité nationale compétente une version consolidée du dossier en ce qui concerne la qualité, la sécurité et l’efficacité, y compris l’évaluation des données figurant dans les notifications d’effets indésirables suspectés et dans les rapports périodiques actualisés de sécurité transmis conformément au titre IX, ainsi que des informations concernant toutes les modifications introduites depuis la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché, et ce au moins neuf mois avant que l’autorisation de mise sur le marché n’expire, conformément au paragraphe 1.3.Une fois renouvelée, l’autorisation de mise sur le marché est valable pour une durée illimitée, sauf si l’autorité nationale compétente décide, pour des raisons justifiées ayant trait à la pharmacovigilance, dont une exposition d’un nombre insuffisant de patients au médicament concerné, de procéder à un nouveau renouvellement quinquennal conformément au paragraphe 2.4.Toute autorisation qui, dans les trois années qui suivent sa délivrance, n'est pas suivie d'une mise sur le marché effective du médicament autorisé dans l'État membre qui l'a délivrée devient caduque.5.Lorsqu'un médicament autorisé, précédemment mis sur le marché dans l'État membre qui l'a autorisé, n'est plus effectivement sur le marché de cet État membre pendant trois années consécutives, l'autorisation délivrée pour ce médicament devient caduque.6.L'autorité compétente peut, dans des circonstances exceptionnelles et pour des raisons de santé publique, accorder des dérogations aux paragraphes 4 et 5. Ces dérogations doivent être dûment justifiées.
Article 25L'autorisation ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et, le cas échéant, du titulaire.
Article 261.L'autorisation de mise sur le marché est refusée lorsque, après vérification des renseignements et des documents énumérés à l'article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter et 10 quater, il apparaît que:a)le rapport bénéfice/risque n'est pas considéré comme favorable; ou queb)l'effet thérapeutique du médicament est insuffisamment démontré par le demandeur; ou quec)le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée.2.L'autorisation est également refusée si les renseignements ou les documents présentés à l'appui de la demande ne sont pas conformes à l'article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter et 10 quater.3.Le demandeur ou le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché est responsable de l'exactitude des documents et des données fournis.
CHAPITRE 4Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée
Article 271.Il est institué un groupe de coordination, chargé de remplir les tâches suivantes:a)examiner toute question relative à une autorisation de mise sur le marché d’un médicament dans deux États membres ou plus, selon les procédures prévues au chapitre 4;b)examiner toute question relative à la pharmacovigilance pour les médicaments autorisés par les États membres, conformément aux articles 107 quater, 107 sexies, 107 octies, 107 duodecies et 107 octodecies;c)examiner toute question relative aux modifications des autorisations de mise sur le marché délivrées par les États membres, conformément à l’article 35, paragraphe 1.L’Agence assure le secrétariat de ce groupe de coordination.Pour s’acquitter des tâches qui lui incombent en matière de pharmacovigilance, dont l’approbation et la surveillance de l’efficacité des systèmes de gestion des risques, le groupe de coordination s’appuie sur les évaluations scientifiques et les recommandations du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance visé à l’article 56, paragraphe 1, point a bis), du règlement (CE) no 726/2004.2.Le groupe de coordination se compose d’un représentant par État membre nommé pour une période de trois ans renouvelable. Les États membres peuvent désigner un suppléant pour une période de trois ans renouvelable. Les membres du groupe de coordination peuvent se faire accompagner par des experts.Pour s’acquitter de leurs tâches, les membres du groupe de coordination et les experts s’appuient sur les ressources scientifiques et réglementaires dont disposent les autorités nationales compétentes. Chaque autorité nationale compétente contrôle le niveau scientifique des évaluations réalisées et facilite les activités des membres du groupe de coordination et des experts désignés.L’article 63 du règlement (CE) no 726/2004 s’applique au groupe de coordination en ce qui concerne la transparence et l’indépendance de ses membres.3.Le groupe de coordination établit son règlement intérieur, qui entre en vigueur après avis favorable de la Commission. Ce règlement intérieur est rendu public.4.Le directeur exécutif de l’Agence ou son représentant ainsi que les représentants de la Commission peuvent assister à toutes les réunions du groupe de coordination.5.Les membres du groupe de coordination veillent à ce qu’il existe une coordination adéquate entre les activités du groupe et les travaux des autorités nationales compétentes, dont les organismes consultatifs concernés par l’autorisation de mise sur le marché.6.À moins que la présente directive n’en dispose autrement, les États membres représentés au sein du groupe de coordination s’efforcent au mieux d’aboutir à une position par consensus sur les mesures à prendre. Si le consensus ne peut être atteint, l’avis de la majorité des États membres représentés au sein du groupe de coordination prévaut.7.Les membres du groupe de coordination sont tenus, même après la cessation de leurs fonctions, de ne pas divulguer d’informations qui, par leur nature, sont couvertes par le secret professionnel.
CHAPITRE 4Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée
Article 281.En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament dans plus d'un État membre, le demandeur présente une demande fondée sur un dossier identique dans ces États membres. Le dossier comprend les renseignements et les documents visés à l'article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater et 11. Les documents joints contiennent une liste des États membres concernés par la demande.Le demandeur demande à l'un des États membres d'agir en qualité d'"État membre de référence" et de préparer un rapport d'évaluation concernant le médicament, conformément aux paragraphes 2 ou 3.2.Si le médicament a déjà reçu une autorisation de mise sur le marché au moment de la demande, les États membres concernés reconnaissent l'autorisation de mise sur le marché octroyée par l'État membre de référence. À cette fin, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché demande à l'État membre de référence, soit de préparer un rapport d'évaluation du médicament, soit, si nécessaire, de mettre à jour tout rapport d'évaluation existant. L'État membre de référence prépare ou met à jour le rapport d'évaluation dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la réception de la demande valide. Le rapport d'évaluation ainsi que le résumé approuvé des caractéristiques du produit ainsi que l'étiquetage et la notice sont transmis aux États membres concernés et au demandeur.3.Si le médicament n'a pas reçu une autorisation de mise sur le marché au moment de la demande, le demandeur demande à l'État membre de référence de préparer un projet de rapport d'évaluation, un projet de résumé des caractéristiques du produit et un projet d'étiquetage et de notice. L'État membre de référence élabore ces projets de documents dans un délai de cent-vingt jours à compter de la réception de la demande valide et les transmet aux États membres concernés et au demandeur.4.Dans les quatre-vingt-dix jours qui suivent la réception des documents visés aux paragraphes 2 et 3, les États membres concernés approuvent le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques du produit ainsi que l'étiquetage et la notice, et en informent l'État membre de référence. Ce dernier constate l'accord général, clôt la procédure et en informe le demandeur.5.Chaque État membre dans lequel une demande a été introduite conformément au paragraphe 1 adopte une décision en conformité avec le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques du produit et l'étiquetage et la notice tels qu'approuvés, dans un délai de trente jours à compter de la constatation de l'accord.
Article 291.Si, dans le délai visé à l'article 28, paragraphe 4, un État membre ne peut approuver le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques du produit ainsi que l'étiquetage et la notice en raison d'un risque potentiel grave pour la santé publique, il motive sa position de manière détaillée et communique ses raisons à l'État membre de référence, aux autres États membres concernés et au demandeur. Les éléments du désaccord sont immédiatement communiqués au groupe de coordination.2.La Commission adopte des lignes directrices qui définissent le risque potentiel grave pour la santé publique.3.Au sein du groupe de coordination, tous les États membres visés au paragraphe 1 déploient tous leurs efforts pour parvenir à un accord sur les mesures à prendre. Ils offrent au demandeur la possibilité de faire connaître son point de vue oralement ou par écrit. Si, dans un délai de soixante jours à compter de la communication des éléments de désaccord, les États membres parviennent à un accord, l'État membre de référence constate l'accord, clôt la procédure et en informe le demandeur. L'article 28, paragraphe 5, s'applique.4.Si, dans le délai de soixante jours visé au paragraphe 4, les États membres ne sont pas parvenus à un accord, l'Agence est immédiatement informée en vue de l'application de la procédure prévue aux articles 32, 33 et 34. Une description détaillée des questions sur lesquelles l'accord n'a pu se faire et les raisons du désaccord sont fournies à l'Agence. Une copie est envoyée au demandeur.5.Dès que le demandeur est informé que la question a été soumise à l'Agence, il transmet immédiatement à celle-ci une copie des renseignements et des documents visés à l'article 28, paragraphe 1, premier alinéa.6.Dans le cas visé au paragraphe 3, les États membres qui ont approuvé le rapport d'évaluation, le projet de résumé des caractéristiques du produit ainsi que l'étiquetage et la notice de l'État membre de référence peuvent, à la requête du demandeur, autoriser la mise sur le marché du médicament sans attendre l'issue de la procédure prévue à l'article 32. Dans ce cas, l'autorisation est octroyée sans préjudice de l'issue de cette procédure.
Article 301.Lorsqu'un même médicament fait l'objet de plusieurs demandes d'autorisation de mise sur le marché, introduites conformément à l'article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater et 11, et que les États membres ont adopté des décisions divergentes concernant son autorisation, la suspension de celle-ci ou son retrait, un État membre, la Commission, le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le comité des médicaments à usage humain, ci-après dénommé "comité", pour application de la procédure visée aux articles 32, 33 et 34.2.Afin de promouvoir l'harmonisation des médicaments autorisés dans la Communauté, les États membres transmettent chaque année au groupe de coordination une liste de médicaments pour lesquels un résumé harmonisé des caractéristiques du produit devrait être élaboré.Le groupe de coordination arrête une liste en tenant compte des propositions soumises par tous les États membres et la transmet à la Commission.La Commission ou un État membre, en accord avec l'Agence et en tenant compte des opinions des parties intéressées, peuvent soumettre ces médicaments au comité conformément au paragraphe 1.
Article 311.Dans des cas particuliers présentant un intérêt pour l’Union, les États membres, la Commission, le demandeur ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché saisissent le comité pour que la procédure visée aux articles 32, 33 et 34 soit appliquée avant qu’une décision ne soit prise sur la demande, la suspension ou le retrait de l’autorisation de mise sur le marché ou sur toute autre modification de l’autorisation de mise sur le marché apparaissant nécessaire.Lorsque la saisine résulte de l’évaluation des données relatives à la pharmacovigilance d’un médicament autorisé, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance est saisi et l’article 107 undecies, paragraphe 2, peut s’appliquer. Le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance émet une recommandation conformément à la procédure prévue à l’article 32. La recommandation finale est transmise au comité des médicaments à usage humain ou au groupe de coordination, selon le cas, et la procédure prévue à l’article 107 duodecies s’applique.Toutefois, lorsque l'un des critères énumérés à l'article 107 decies, paragraphe 1, est rempli, la procédure prévue aux articles 107 decies à 107 duodecies s'applique.L'État membre concerné ou la Commission identifient clairement la question soumise au comité pour avis et en informent le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.Les États membres et le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournissent au comité toutes les informations disponibles en rapport avec la question soulevée.2.Si la saisine du comité concerne une gamme de médicaments ou une classe thérapeutique, l'Agence peut limiter la procédure à certaines parties spécifiques de l'autorisation.Dans ce cas, l'article 35 ne s'applique à ces médicaments que s'ils sont couverts par les procédures d'autorisation de mise sur le marché visées dans le présent chapitre.Si la procédure engagée en vertu du présent article a pour objet une gamme de médicaments ou une classe thérapeutique, les médicaments autorisés en application du règlement (CE) no 726/2004 qui appartiennent à ladite gamme ou classe thérapeutique sont également couverts par la procédure.3.Sans préjudice du paragraphe 1, lorsqu'une action d'urgence est nécessaire pour protéger la santé publique, à quelque stade que ce soit de la procédure, un État membre peut suspendre l'autorisation de mise sur le marché et interdire l'utilisation du médicament concerné sur son territoire jusqu'à ce qu'une décision définitive soit adoptée. Il informe la Commission, l'Agence et les autres États membres des raisons de son action au plus tard le jour ouvrable suivant.4.Si l'objet de la procédure engagée en vertu du présent article, tel qu'il est déterminé conformément au paragraphe 2, comprend des médicaments autorisés en vertu du règlement (CE) no 726/2004, la Commission peut, lorsqu'une action d'urgence est nécessaire pour protéger la santé publique, à quelque stade que ce soit de la procédure, suspendre les autorisations de mise sur le marché et interdire l'utilisation des médicaments concernés jusqu'à ce qu'une décision définitive soit adoptée. La Commission informe l'Agence et les États membres des raisons de son action au plus tard le jour ouvrable suivant.
Article 321.Lorsqu'il est fait référence à la procédure prévue au présent article, le comité délibère et émet un avis motivé sur la question soulevée dans les soixante jours qui suivent la date à laquelle la question lui a été soumise.Toutefois, dans les cas soumis au comité conformément aux articles 30 et 31, ce délai peut être prorogé par le comité pour une durée supplémentaire pouvant aller jusqu'à quatre-vingt-dix jours, en tenant compte des opinions des demandeurs ou des titulaires de l'autorisation de mise sur le marché concernés.En cas d'urgence, et sur proposition de son président, le comité peut décider d'un délai plus court.2.Afin d'examiner la question, le comité désigne l'un de ses membres comme rapporteur. Le comité peut également désigner des experts indépendants pour le conseiller sur des sujets spécifiques. Lorsqu'il désigne ces experts, le comité définit leurs tâches et fixe une date limite pour la réalisation de celles-ci.3.Avant d'émettre son avis, le comité offre au demandeur ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché la possibilité de fournir des explications écrites ou orales, dans un délai qu'il précise.L'avis du comité est accompagné d'un projet de résumé des caractéristiques du produit et d'un projet d'étiquetage et de notice.En cas de besoin, le comité peut inviter toute autre personne à lui fournir des renseignements sur la question qui lui est soumise.Le comité peut suspendre les délais visés au paragraphe 1 pour permettre au demandeur ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de préparer ses explications.4.L'Agence informe immédiatement le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché lorsque, de l'avis du comité:a)la demande ne satisfait pas aux critères d'autorisation, oub)le résumé des caractéristiques du produit, proposé par le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché selon l'article 11, devrait être modifié, ouc)l'autorisation devrait être soumise à certaines conditions, eu égard aux conditions jugées essentielles pour un usage sûr et efficace du médicament, y compris la pharmacovigilance, oud)une autorisation de mise sur le marché devrait être suspendue, modifiée ou retirée.Dans les quinze jours suivant la réception de l'avis, le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut notifier par écrit à l'Agence son intention de demander un réexamen de l'avis. Dans ce cas, il transmet les motifs détaillés de la demande à l'Agence dans un délai de soixante jours à compter de la réception de l'avis.Dans les soixante jours suivant la réception des motifs de la demande, le comité réexamine son avis conformément à l'article 62, paragraphe 1, quatrième alinéa, du règlement (CEE) no 726/2004. Les conclusions rendues sur la demande sont annexées au rapport d'évaluation visé au paragraphe 5 du présent article.5.Dans les quinze jours suivant son adoption, l'Agence transmet l'avis final du comité aux États membres, à la Commission et au demandeur ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, en même temps qu'un rapport décrivant l'évaluation du médicament et les raisons qui motivent ses conclusions.En cas d'avis favorable à l'autorisation ou au maintien de l'autorisation de mise sur le marché du médicament concerné, les documents suivants sont annexés à l'avis:a)un projet de résumé des caractéristiques du produit, tel que visé à l'article 11;b)les conditions auxquelles l'autorisation est soumise au sens du paragraphe 4, point c);c)le détail de toutes conditions ou restrictions recommandées à l'égard de l'usage sûr et efficace du médicament concerné;d)les projets d'étiquetage et de notice.
Article 33Dans les quinze jours suivant la réception de l'avis, la Commission prépare un projet de décision concernant la demande, en tenant compte des dispositions du droit communautaire.Dans le cas d'un projet de décision visant à délivrer l'autorisation de mise sur le marché, les documents mentionnés à l'article 32, paragraphe 5, deuxième alinéa, y sont annexés.Dans le cas exceptionnel où le projet de décision n'est pas conforme à l'avis de l'agence, la Commission joint également une annexe où sont expliquées en détail les raisons des différences.Le projet de décision est transmis aux États membres et au demandeurou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Article 341.La Commission arrête une décision définitive conformément à la procédure visée à l'article 121, paragraphe 3, et dans les quinze jours qui suivent la fin de celle-ci.2.Le règlement intérieur du comité permanent institué à l'article 121, paragraphe 1, est adapté afin de tenir compte des tâches qui lui sont attribuées par le présent chapitre.Ces adaptations prévoient que:a)sauf dans le cas prévu à l'article 33, troisième alinéa, le comité permanent émet son avis par écrit,b)les États membres disposent d'un délai de vingt-deux jours pour communiquer à la Commission leurs observations écrites au sujet du projet de décision. Toutefois, si une décision doit être arrêtée d'urgence, un délai plus court peut être fixé par le président en fonction du degré d'urgence. Ce délai ne peut être inférieur à cinq jours, sauf dans des circonstances exceptionnelles;c)les États membres ont la faculté de demander par écrit que le projet de décision soit examiné par le comité permanent réuni en séance plénière.Lorsque la Commission estime que les observations écrites présentées par un État membre soulèvent de nouvelles questions importantes d'ordre scientifique ou technique qui n'ont pas été abordées dans l'avis rendu par l'Agence, le président suspend la procédure et renvoie la demande devant l'Agence pour examen complémentaire.Les dispositions nécessaires à la mise en œuvre du présent paragraphe sont arrêtées par la Commission conformément à la procédure visée à l'article 121, paragraphe 2.3.La décision visée au paragraphe 1 est adressée à tous les États membres et communiquée pour information au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou au demandeur. Les États membres concernés et l'État membre de référence octroient ou retirent l'autorisation de mise sur le marché ou apportent toute modification aux termes de cette autorisation qui peut être nécessaire pour la mettre en conformité avec la décision dans les trente jours suivant sa notification et y font référence. Ils en informent la Commission et l'Agence.Si l'objet de la procédure engagée en vertu de l'article 31 comprend des médicaments autorisés conformément au règlement (CE) no 726/2004 en vertu de l'article 31, paragraphe 2, troisième alinéa, de la présente directive, la Commission adopte si nécessaire des décisions modifiant, suspendant ou retirant les autorisations de mise sur le marché ou refusant de renouveler les autorisations de mise sur le marché concernées.
Article 351.Toute demande, présentée par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, de modifier l'autorisation de mise sur le marché accordée selon les dispositions du présent chapitre, doit être soumise à tous les États membres qui ont déjà autorisé le médicament concerné.La Commission, après consultation de l'agence, prend des arrangements appropriés pour l'examen des modifications apportées aux termes de l'autorisation de mise sur le marché.Ces arrangements comprennent un système de notification ou des procédures administratives concernant les changements mineurs et définissent avec précision la notion de "changement mineur".La Commission adopte ces arrangements par voie de règlement d’exécution. Cette mesure, visant à modifier les éléments non essentiels de la présente directive en la complétant, est arrêtée conformément à la procédure de réglementation avec contrôle visée à l’article 121, paragraphe 2 bis.2.En cas d'arbitrage soumis à la Commission, la procédure prévue aux articles 32, 33 et 34 s'applique mutatis mutandis aux modifications apportées à l'autorisation de mise sur le marché.
Article 361.Quand un État membre considère que la modification de l'autorisation de mise sur le marché, qui a été octroyée selon les dispositions du présent chapitre, ou que sa suspension ou son retrait sont nécessaires à la protection de la santé publique, il en informe immédiatement l'agence pour application des procédures prévues aux articles 32, 33 et 34.2.Sans préjudice de l'article 31, dans des cas exceptionnels, lorsqu'une action d'urgence est indispensable pour protéger la santé publique, et jusqu'à ce qu'une décision définitive soit prise, un État membre peut suspendre la mise sur le marché et l'utilisation du médicament concerné sur son territoire. Il informe la Commission et les autres États membres, au plus tard le jour ouvrable suivant, des raisons d'une telle mesure.
Article 37L'article 35 s'applique mutatis mutandis aux médicaments autorisés par les États membres à la suite de l'avis du comité donné selon l'article 4 de la directive 87/22/CEE, avant le 1er janvier 1995.
Article 381.L'agence publie un rapport annuel sur l'application des procédures prévues dans le présent chapitre et transmet ce rapport pour information au Parlement européen et au Conseil.2.Au moins tous les dix ans, la Commission publie un rapport sur l'expérience acquise sur la base des procédures décrites dans le présent chapitre et propose toutes les modifications qui peuvent s'avérer nécessaires pour améliorer ces procédures. La Commission transmet ce rapport au Parlement européen et au Conseil.
Article 39L'article 29, paragraphes 4, 5 et 6, et les articles 30 à 34 ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathiques visés à l'article 14.Les articles 28 à 34 ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathiques visés à l'article 16, paragraphe 2.
TITRE IVFABRICATION ET IMPORTATION
Article 401.Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la fabrication des médicaments sur leur territoire soit soumise à la possession d'une autorisation. Cette autorisation de fabrication est requise même si le médicament est fabriqué en vue de l'exportation.1 bis.Par dérogation au paragraphe 1 du présent article, les autorités compétentes du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord et, jusqu’au 31 décembre 2024, les autorités compétentes de Chypre, de l’Irlande et de Malte, autorisent l’importation de médicaments en provenance de parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord par les titulaires d’une autorisation de distribution en gros visée à l’article 77, paragraphe 1, qui ne sont pas en possession d’une autorisation de fabrication correspondante, pour autant que toutes les conditions suivantes soient remplies:a)les médicaments ont fait l’objet d’essais de contrôle de la qualité soit dans l’Union, comme prévu à l’article 51, paragraphe 3, soit dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord, conformément à l’article 20, premier alinéa, point b);b)les médicaments ont fait l’objet d’une procédure de libération des lots effectuée par une personne qualifiée dans l’Union conformément à l’article 51, paragraphe 1, ou, pour les médicaments autorisés par les autorités compétentes de Chypre, de l’Irlande, de Malte et du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord, dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord appliquant des normes de qualité équivalentes à celles prévues à l’article 51, paragraphe 1;c)l’autorisation de mise sur le marché du médicament concerné a été délivrée conformément au droit de l’Union, par l’autorité compétente d’un État membre ou par la Commission, ou, en ce qui concerne les médicaments mis sur le marché de l’Irlande du Nord, par l’autorité compétente du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord;d)les médicaments sont uniquement mis à la disposition des patients ou des consommateurs finaux dans l’État membre dans lequel ils sont importés ou, s’ils sont importés en Irlande du Nord, sont uniquement mis à la disposition des patients ou des consommateurs finaux en Irlande du Nord;e)les médicaments portent les dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o).L’article 80, premier alinéa, point b), ne s’applique pas aux importations qui remplissent les conditions énoncées au premier alinéa du présent paragraphe.2.L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée tant pour la fabrication totale ou partielle que pour les opérations de division, de conditionnement ou de présentation.Toutefois, cette autorisation n'est pas exigée pour les préparations, divisions, changements de conditionnement ou présentation, dans la mesure où ces opérations sont exécutées, uniquement en vue de la délivrance au détail, par des pharmaciens dans une officine ou par d'autres personnes légalement autorisées dans les États membres à effectuer lesdites opérations.3.L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée également pour les importations en provenance de pays tiers dans un État membre; à cette fin, le présent titre et l'article 118 s'appliquent à de telles importations de la même manière qu'ils s'appliquent à la fabrication.3 bis.Pour les lots de médicaments qui sont exportés vers des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord en provenance d’un État membre puis importés en Irlande du Nord ou, jusqu’au 31 décembre 2024, à Chypre, en Irlande ou à Malte, les contrôles à l’importation visés à l’article 51, paragraphe 1, premier et deuxième alinéas, ne sont pas requis, pour autant que ces lots aient été soumis à ces contrôles dans un État membre avant d’être exportés vers des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord et qu’ils soient accompagnés des comptes rendus de contrôle visés à l’article 51, paragraphe 1, troisième alinéa.4.Les États membres enregistrent les informations relatives à l’autorisation visée au paragraphe 1 du présent article dans la banque de données de l’Union visée à l’article 111, paragraphe 6.
Article 41Pour obtenir l'autorisation de fabrication, le demandeur doit satisfaire au moins aux exigences suivantes:a)spécifier les médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou à importer ainsi que l'endroit de leur fabrication et/ou de leur contrôle;b)disposer, pour leur fabrication ou leur importation, des locaux, de l'équipement technique et des possibilités de contrôle appropriés et suffisants répondant aux exigences légales que l'État membre concerné prévoit, tant du point de vue de la fabrication et du contrôle que de la conservation des médicaments, dans le respect des dispositions de l'article 20;c)disposer d'au moins une personne qualifiée au sens de l'article 48.le demandeur doit fournir, dans sa demande, les renseignements justificatifs.
Article 421.L'autorité compétente de l'État membre ne délivre l'autorisation de fabrication qu'après s'être assurée, par une enquête réalisée par ses agents, que les renseignements fournis en application de l'article 41 sont exacts.2.L'autorisation peut être assortie, pour garantir le respect des conditions prévues à l'article 41, de certaines obligations imposées soit à l'occasion de son octroi, soit postérieurement à sa délivrance.3.L'autorisation ne s'applique qu'aux locaux indiqués dans la demande ainsi qu'aux médicaments et aux formes pharmaceutiques indiquées dans cette même demande.
Article 43Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la durée de la procédure pour l'octroi de l'autorisation de fabrication n'excède pas un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la date de la réception de la demande par l'autorité compétente.
Article 44En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de fabrication de l'un des éléments visés à l'article 41, premier alinéa, points a) et b), la durée de la procédure concernant cette demande ne dépasse pas trente jours. Dans les cas exceptionnels, ce délai peut être prorogé jusqu'à quatre-vingt-dix jours.
Article 45L'autorité compétente de l'État membre peut exiger du demandeur des compléments d'information en ce qui concerne les renseignements fournis en application de l'article 41 ainsi qu'en ce qui concerne la personne qualifiée visée à l'article 48; lorsque l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 43 et 44 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies.
Article 46Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins:a)de disposer du personnel répondant aux exigences légales prévues par l'État membre concerné tant du point de vue de la fabrication que des contrôles;b)de ne céder les médicaments autorisés qu'en conformité avec la législation des États membres concernés;c)d'informer préalablement l'autorité compétente de toute modification qu'il désirerait apporter à l'un des renseignements fournis en application de l'article 41; toutefois, l'autorité compétente est informée sans délai en cas de remplacement imprévu de la personne qualifiée visée à l'article 48;d)de rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux agents de l'autorité compétente de l'État membre concerné;e)de mettre la personne qualifiée visée à l'article 48 en mesure d'accomplir sa mission, notamment en mettant à sa disposition tous les moyens nécessaires;f)de respecter les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments et d’utiliser seulement des substances actives fabriquées conformément aux bonnes pratiques de fabrication des substances actives et distribuées conformément aux bonnes pratiques de distribution des substances actives. À cette fin, le titulaire de l’autorisation de fabrication vérifie que le fabricant et les distributeurs des substances actives respectent les bonnes pratiques de fabrication et de distribution en réalisant des audits sur les sites de fabrication et de distribution du fabricant et des distributeurs des substances actives. Le titulaire de l’autorisation de fabrication procède à cette vérification soit par lui-même soit, sans préjudice des responsabilités qui lui incombent en vertu de la présente directive, par l’intermédiaire d’une entité agissant en son nom, par contrat.Le titulaire de l’autorisation de fabrication veille à ce que les excipients soient appropriés pour une utilisation dans des médicaments en déterminant quelles sont les bonnes pratiques de fabrication appropriées. Cette détermination est effectuée sur la base d’une évaluation formalisée du risque, conformément aux lignes directrices applicables visées à l’article 47, cinquième alinéa. Cette évaluation du risque tient compte des exigences imposées par d’autres systèmes de qualité appropriés, ainsi que de la source et de l’utilisation prévue des excipients, et de précédents cas de défauts de qualité. Le titulaire de l’autorisation de fabrication veille à ce que les bonnes pratiques de fabrication appropriées ainsi déterminées soient appliquées. Le titulaire de l’autorisation de fabrication documente les mesures prises en vertu du présent alinéa;g)d’informer immédiatement l’autorité compétente et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de toute information indiquant que les médicaments couverts par son autorisation de fabrication sont falsifiés ou soupçonnés de l’être, que ces produits soient distribués via la chaîne d’approvisionnement légale ou par des moyens illégaux, y compris la vente illégale au moyen de services de la société de l’information;h)de vérifier que les fabricants, les importateurs ou les distributeurs auprès de qui il obtient des substances actives sont enregistrés auprès de l’autorité compétente de l’État membre dans lequel ils sont établis;i)de vérifier l’authenticité et la qualité des substances actives et des excipients.
Article 46 bis1.Aux fins de la présente directive, la fabrication de substances actives utilisées comme matières premières comprend la fabrication complète ou partielle et l'importation d'une substance active utilisée comme matière première, telle que définie à l'annexe I, partie I, point 3.2.1.1 b), ainsi que les divers procédés de division, conditionnement ou présentation préalables à son incorporation dans un médicament, y compris le reconditionnement ou le réétiquetage, tels qu'effectués par un distributeur de matières premières.2.La Commission est habilitée à adopter des actes délégués conformément à l’article 121 bis modifiant le paragraphe 1 pour l’adapter aux progrès scientifiques et techniques.
Article 46 ter1.Les États membres prennent des mesures appropriées pour s’assurer que la fabrication, l’importation et la distribution sur leur territoire de substances actives, y compris celles qui sont destinées à l’exportation, sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication et de distribution concernant les substances actives.2.Les substances actives ne peuvent être importées que si les conditions suivantes sont remplies:a)les substances actives ont été fabriquées conformément à des normes de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles établies par l’Union en vertu de l’article 47, troisième alinéa; etb)les substances actives sont accompagnées d’une confirmation écrite de l’autorité compétente du pays tiers exportateur attestant que:i)les normes de bonnes pratiques de fabrication applicables à l’établissement qui fabrique la substance active exportée sont au moins équivalentes à celles définies par l’Union en vertu de l’article 47, troisième alinéa;ii)l’établissement de fabrication concerné fait l’objet de contrôles réguliers, stricts et transparents et de mesures efficaces d’exécution des bonnes pratiques de fabrication, y compris d’inspections répétées et inopinées, garantissant une protection de la santé publique au moins équivalente à celle assurée par l’Union; etiii)dans le cas où une non-conformité serait constatée, les informations relatives à cette constatation seront immédiatement communiquées à l’Union par le pays tiers exportateur.Cette confirmation écrite s’entend sans préjudice des obligations visées à l’article 8 et à l’article 46, point f).3.L’exigence visée au paragraphe 2, point b), du présent article ne s’applique pas si le pays exportateur figure dans la liste visée à l’article 111 ter.4.À titre exceptionnel et en cas de nécessité afin d’assurer la disponibilité des médicaments, lorsqu’un établissement de fabrication d’une substance active destinée à l’exportation a été inspecté par un État membre et s’est révélé conforme aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication visés à l’article 47, troisième alinéa, l’exigence énoncée au paragraphe 2, point b), du présent article peut être levée par un État membre pour une période ne dépassant pas la validité du certificat de bonnes pratiques de fabrication. Les États membres qui font usage de cette possibilité de dérogation le notifient à la Commission.
Article 47La Commission est habilitée à adopter des actes délégués conformément à l’article 121 bis afin de compléter la présente directive en précisant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments visés à l’article 46, point f).Des lignes directrices détaillées conformes à ces principes sont publiées par la Commission et révisées en cas de besoin pour tenir compte des progrès scientifiques et techniques.La Commission adopte, par voie d’actes délégués, en conformité avec l’article 121 bis et dans le respect des conditions fixées par les articles 121 ter et 121 quater, les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives visés à l’article 46, point f), premier alinéa, et à l’article 46 ter.Les principes de bonnes pratiques de distribution pour les substances actives visés à l’article 46, point f), premier alinéa, sont adoptés par la Commission sous la forme de lignes directrices.La Commission adopte les lignes directrices relatives à l’évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients visées à l’article 46, point f), deuxième alinéa.
Article 47 bis1.Les dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), ne sont ni retirés ni recouverts, partiellement ou totalement, sauf dans le cas où les conditions ci-après sont remplies:a)le titulaire de l’autorisation de fabrication vérifie, avant de retirer ou de recouvrir partiellement ou totalement ces dispositifs de sécurité que le médicament concerné est authentique et qu’il n’a pas subi de manipulation illicite;b)le titulaire de l’autorisation de fabrication respecte l’article 54, point o), en remplaçant ces dispositifs de sécurité par des dispositifs de sécurité équivalents pour ce qui est de la possibilité de vérifier l’authenticité, d’identifier et d’apporter la preuve de manipulation illicite du médicament. Ce remplacement est effectué sans ouvrir le conditionnement primaire, tel que défini à l’article 1er, point 23.Les dispositifs de sécurité sont considérés comme équivalents si:i)ils répondent aux exigences fixées dans les actes délégués adoptés en vertu de l’article 54 bis, paragraphe 2; etii)ils permettent de vérifier l’authenticité et d’identifier les médicaments, avec la même efficacité, et d’apporter la preuve de manipulation illicite des médicaments;c)le remplacement des dispositifs de sécurité est effectué conformément aux bonnes pratiques de fabrication applicables aux médicaments; etd)le remplacement des dispositifs de sécurité est soumis au contrôle de l’autorité compétente.2.Les titulaires d’une autorisation de fabrication, y compris ceux exerçant les activités visées au paragraphe 1 du présent article, sont considérés comme des producteurs et sont dès lors tenus responsables des préjudices causés dans les cas et les conditions prévus par la directive 85/374/CEE.
Article 481.Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que le titulaire de l'autorisation de fabrication dispose d'une façon permanente et continue d'au moins une personne qualifiée répondant aux conditions prévues à l'article 49, responsable notamment de l'exécution des obligations spécifiées à l'article 51.2.S'il répond personnellement aux conditions prévues à l'article 49, le titulaire de l'autorisation peut assumer lui-même la responsabilité visée au paragraphe 1.3.Lorsque l’autorisation de fabrication est délivrée par l’autorité compétente du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord, la personne qualifiée visée au paragraphe 1 peut résider et exercer ses activités dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord. Le présent paragraphe ne s’applique pas lorsque le titulaire de l’autorisation de fabrication dispose déjà d’une personne qualifiée qui réside et sexerce ses activités dans l’Union le 20 avril 2022.
Article 491.Les États membres assurent que la personne qualifiée visée à l'article 48 répond aux conditions minimales de qualification prévues aux paragraphes 2 et 3.2.La personne qualifiée doit être en possession d'un diplôme, certificat ou autre titre sanctionnant un cycle de formation universitaire, ou un cycle de formation reconnu équivalent par l'État membre intéressé, s'étendant sur une durée minimale de quatre années d'enseignement théorique et pratique dans l'une des disciplines scientifiques suivantes: pharmacie, médecine, médecine vétérinaire, chimie, chimie et technologie pharmaceutiques, biologie.Toutefois, la durée minimale du cycle de formation universitaire peut être de trois ans et demi lorsque le cycle de formation est suivi d'une période de formation théorique et pratique d'une durée minimale d'un an et comportant un stage d'au moins six mois dans une officine ouverte au public, sanctionnée par un examen de niveau universitaire.Lorsque, dans un État membre, coexistent deux cycles de formation universitaire ou reconnus équivalents par cet État dont l'un s'étend sur quatre années et l'autre sur trois années, le diplôme, certificat ou autre titre sanctionnant le cycle de formation universitaire, ou reconnu équivalent, de trois ans est considéré comme remplissant la condition de durée visée au deuxième alinéa pour autant que les diplômes, certificats ou autres titres sanctionnant les deux cycles de formation soient reconnus équivalents par cet État.Le cycle de formation comporte un enseignement théorique et pratique portant au moins sur les matières de base suivantes:physique expérimentale,chimie générale et inorganique,chimie organique,chimie analytique,chimie pharmaceutique, y compris l'analyse des médicaments,biochimie générale et appliquée (médicale),physiologie,microbiologie,pharmacologie,technologie pharmaceutique,toxicologie,pharmacognosie (étude de la composition et des effets des substances actives naturelles d'origine végétale ou animale).L'enseignement de ces matières doit être dosé de façon à permettre à l'intéressé d'assumer les obligations spécifiées à l'article 51.Dans la mesure où certains diplômes, certificats ou autres titres énumérés au premier alinéa ne respectent pas les critères fixés au présent paragraphe, l'autorité compétente de l'État membre s'assure que l'intéressé fait la preuve de connaissances satisfaisantes dans les matières en cause.3.La personne qualifiée doit avoir exercé pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités d'analyse qualitative des médicaments, d'analyse quantitative des substances actives ainsi que d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments.La durée de l'expérience pratique peut être diminuée d'une année lorsque le cycle de formation universitaire s'étend sur une durée d'au moins cinq ans et d'un an et demi lorsque ce cycle de formation s'étend sur une durée d'au moins six ans.
Article 501.Une personne exerçant dans un État membre les activités de la personne visée à l'article 48 au moment de la mise en application de la directive 75/319/CEE, sans répondre aux dispositions de l'article 49, est qualifiée pour continuer à exercer ces activités au sein de la Communauté.2.Le titulaire d'un diplôme, certificat ou autre titre, sanctionnant un cycle de formation universitaire ou un cycle de formation reconnu équivalent par l'État membre intéressé dans une discipline scientifique qui l'habilite à exercer les activités de la personne visée à l'article 48, conformément à la législation de cet État, peut, lorsqu'il a commencé sa formation avant le 21 mai 1975, être considéré comme qualifié pour assumer dans cet État la charge de la personne visée à l'article 48 à condition d'avoir au préalable exercé, avant le 21 mai 1985, pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités de surveillance de production et/ou des activités d'analyse qualitative et quantitative des substances actives ainsi que d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments sous l'autorité directe d'une personne visée à l'article 48.Lorsque l'intéressé a acquis l'expérience pratique visée au premier alinéa avant le 21 mai 1965, il est exigé une année supplémentaire d'expérience pratique répondant aux conditions visées au premier alinéa et effectuée immédiatement avant l'exercice de ces activités.
Article 511.Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la personne qualifiée visée à l'article 48, sans préjudice de ses relations avec le titulaire de l'autorisation de fabrication, ait la responsabilité, dans le cadre des procédures visées à l'article 52, de veiller que:a)dans le cas de médicaments fabriqués dans l'État membre concerné, chaque lot de médicaments a été fabriqué et contrôlé conformément à la législation en vigueur dans cet État membre et dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise sur le marché;b)dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, même si la fabrication a été effectuée dans la Communauté, chaque lot de fabrication importé a fait l'objet, dans un État membre, d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise sur le marché.La personne qualifiée visée à l’article 48 veille, dans le cas de médicaments destinés à être mis sur le marché dans l’Union, à ce que les dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), aient été apposés sur l’emballage.Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un État membre sont dispensés des contrôles précités lorsqu'ils sont mis sur le marché dans un autre État membre, accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée.2.Dans le cas d'un médicament importé d'un pays tiers, lorsque des arrangements appropriés sont intervenus entre la Communauté et le pays exportateur garantissant que le fabricant du médicament applique des règles de bonnes pratiques de fabrication, au moins équivalentes à celles prescrites par la Communauté, et que les contrôles prévus au paragraphe 1, premier alinéa, point b), ont été effectués dans le pays exportateur, la personne qualifiée peut être relevée de la responsabilité de la réalisation de ces contrôles.3.Dans tous les cas, et notamment lorsque les médicaments sont livrés à la vente, la personne qualifiée doit attester que chaque lot de fabrication répond aux dispositions du présent article, sur un registre ou document équivalent prévu à cet effet; ledit registre ou document équivalent doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées et mis à la disposition des agents de l'autorité compétente pendant une période respectant les dispositions de l'État membre concerné et au moins pendant une période de cinq ans.
Article 52Les États membres assurent le respect des obligations de la personne qualifiée visée à l'article 48 par des mesures administratives appropriées, ou par la soumission à une discipline professionnelle.Les États membres peuvent prévoir la suspension temporaire de cette personne dès l'ouverture d'une procédure administrative ou disciplinaire à son encontre pour manquement à ses obligations.
Article 52 bis1.Les importateurs, les fabricants et les distributeurs de substances actives qui sont établis dans l’Union enregistrent leur activité auprès de l’autorité compétente de l’État membre dans lequel ils sont établis.2.Le formulaire d’enregistrement comprend, au minimum, les renseignements suivants:i)le nom, la raison sociale et l’adresse permanente;ii)les substances actives à importer, fabriquer ou distribuer;iii)les caractéristiques des locaux et des équipements techniques utilisés dans le cadre de leur activité.3.Les personnes visées au paragraphe 1 transmettent le formulaire d’enregistrement à l’autorité compétente au moins soixante jours avant la date prévue pour le commencement de leur activité.4.L’autorité compétente peut, sur la base d’une évaluation du risque, décider de procéder à une inspection. Si l’autorité compétente notifie au requérant, dans les soixante jours suivant la réception du formulaire d’enregistrement, qu’une inspection sera effectuée, le requérant ne peut pas commencer son activité avant que l’autorité compétente ne lui ait notifié qu’il peut le faire. Si, dans les soixante jours suivant la réception du formulaire d’enregistrement, l’autorité compétente n’a pas notifié au requérant qu’une inspection sera effectuée, le requérant peut commencer son activité.5.Les personnes visées au paragraphe 1 communiquent annuellement à l’autorité compétente un inventaire des changements qui ont eu lieu concernant les renseignements fournis dans le formulaire d’enregistrement. Tout changement susceptible d’avoir une incidence sur la qualité ou la sécurité des substances actives fabriquées, importées ou distribuées doit être immédiatement notifié.6.Les personnes visées au paragraphe 1 qui avaient commencé leur activité avant le 2 janvier 2013 transmettent le formulaire d’enregistrement à l’autorité compétente au plus tard le 2 mars 2013.7.Les États membres enregistrent les renseignements donnés conformément au paragraphe 2 du présent article dans la banque de données de l’Union visée à l’article 111, paragraphe 6.8.Le présent article s’entend sans préjudice de l’article 111.
Article 52 ter1.Nonobstant l’article 2, paragraphe 1, et sans préjudice du titre VII, les États membres prennent les mesures nécessaires en vue de s’assurer que les médicaments qui sont introduits dans l’Union mais ne sont pas destinés à être mis sur le marché de l’Union ne sont pas mis en circulation s’il y a suffisamment d’éléments permettant de soupçonner une falsification de ces médicaments.2.Afin d’établir les mesures nécessaires visées au paragraphe 1 du présent article, la Commission peut adopter, par voie d’actes délégués, en conformité avec l’article 121 bis et dans le respect des conditions fixées par les articles 121 ter et 121 quater, des mesures complétant le paragraphe 1 du présent article en ce qui concerne les critères à prendre en considération et les vérifications à effectuer lors de l’évaluation de la falsification potentielle des médicaments qui sont introduits dans l’Union mais qui ne sont pas destinés à être mis sur le marché.
Article 53Les dispositions du présent titre sont en outre applicables aux médicaments homéopathiques.
TITRE VÉTIQUETAGE ET NOTICE
Article 54L'emballage extérieur ou, à défaut d'emballage extérieur, le conditionnement primaire de tout médicament doit porter les mentions suivantes:a)le nom du médicament suivi de son dosage et de sa forme pharmaceutique et, le cas échéant, de la mention du destinataire (nourrissons, enfants ou adultes); lorsque le médicament contient jusqu'à trois substances actives, la dénomination commune internationale (DCI) ou, si celle-ci n'existe pas, la dénomination commune;b)la composition qualitative et quantitative en substances actives par unités de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes;c)la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prises;d)une liste des excipients qui ont une action ou un effet notoire et qui sont prévus dans les indications détaillées publiées au titre de l'article 65. Toutefois, s'il s'agit d'un produit injectable, d'une préparation topique ou d'un collyre, tous les excipients doivent être mentionnés;e)le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration. Un espace est prévu pour indiquer la posologie prescrite;f)une mise en garde spéciale selon laquelle le médicament doit être maintenu hors de portée et de la vue des enfants;g)une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament;h)la date de péremption en clair (mois/année);i)les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;j)les précautions particulières relatives à l'élimination des médicaments non utilisés ou des déchets dérivés de médicaments, le cas échéant, ainsi qu'une référence à tout système de collecte approprié mis en place;k)le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, le nom du représentant du titulaire désigné par ce dernier;l)le numéro de l'autorisation de mise sur le marché;m)le numéro du lot de fabrication;n)pour les médicaments non soumis à prescription, l'indication d'utilisation;o)pour les médicaments autres que les médicaments radiopharmaceutiques visés à l’article 54 bis, paragraphe 1, les dispositifs de sécurité permettant aux grossistes et aux personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public:de vérifier l’authenticité du médicament, etd’identifier les boîtes individuelles de médicaments,ainsi qu’un dispositif permettant de vérifier si l’emballage extérieur a fait l’objet d’une effraction.
Article 54 bis1.Les médicaments soumis à prescription sont dotés des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), à moins qu’ils ne figurent sur la liste établie conformément à la procédure visée au paragraphe 2, point b), du présent article.Les médicaments non soumis à prescription ne sont pas dotés des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), à moins qu’ils ne figurent, par dérogation, sur la liste établie conformément à la procédure visée au paragraphe 2, point b), du présent article, après qu’un risque de falsification a été identifié.2.La Commission adopte par voie d’actes délégués, en conformité avec l’article 121 bis et dans le respect des conditions fixées par les articles 121 ter et 121 quater, des mesures complétant l’article 54, point o), en vue d’établir les modalités des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o).Ces actes délégués établissent:a)les caractéristiques et spécifications techniques de l’identifiant unique des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), permettant de vérifier l’authenticité des médicaments et d’identifier les boîtes individuelles. Lors de la conception des dispositifs de sécurité, il convient de tenir dûment compte de leur rapport coût-efficacité;b)les listes répertoriant les médicaments ou les catégories de médicaments qui, dans le cas des médicaments soumis à prescription, ne doivent pas être dotés des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), et qui, dans le cas des médicaments non soumis à prescription, doivent en être dotés. Ces listes sont établies compte tenu du risque de falsification et du risque résultant de la falsification, qui menacent ces médicaments ou catégories de médicaments. À cette fin, les critères suivants, au minimum, sont appliqués:i)le prix et le volume des ventes du médicament;ii)le nombre et la fréquence des précédents cas de médicaments falsifiés enregistrés dans l’Union et dans des pays tiers ainsi que l’évolution du nombre et de la fréquence de ces précédents;iii)les caractéristiques spécifiques des médicaments concernés;iv)la gravité des affections à traiter;v)les autres risques potentiels pour la santé publique;c)les procédures de notification à la Commission, prévues au paragraphe 4, et un système rapide d’évaluation et de décision concernant cette notification en vue de la mise en œuvre du point b);d)les modalités de la procédure de vérification des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), à appliquer par les fabricants, les grossistes, les pharmaciens et les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public ainsi que par les autorités compétentes. Ces modalités permettent de vérifier l’authenticité de chaque boîte de médicaments distribuée portant les dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), et de déterminer l’étendue de cette vérification. Lors de l’établissement de ces modalités, il doit être tenu compte des caractéristiques spécifiques des chaînes d’approvisionnement dans les États membres, ainsi que de la nécessité de veiller à ce que l’impact des mesures de vérification sur les différents acteurs des chaînes d’approvisionnement soit proportionné;e)des dispositions relatives à l’établissement, à la gestion et à l’accessibilité du système de répertoires devant contenir les informations relatives aux dispositifs de sécurité permettant de vérifier l’authenticité des médicaments et de les identifier, comme prévu à l’article 54, point o). Les coûts liés à ce système de répertoires sont supportés par les titulaires d’une autorisation de fabrication pour les médicaments dotés des dispositifs de sécurité.3.Lorsqu’elle adopte les mesures visées au paragraphe 2, la Commission tient dûment compte, au minimum, des aspects suivants:a)la protection des données personnelles, telle que prévue par le droit de l’Union;b)les intérêts légitimes de protection des informations commerciales de nature confidentielle;c)la propriété et la confidentialité des données générées par l’utilisation de dispositifs de sécurité; etd)le rapport coût-efficacité des mesures.4.Les autorités nationales compétentes notifient à la Commission les médicaments non soumis à prescription pour lesquels elles estiment qu’il existe un risque de falsification et peuvent informer la Commission des médicaments qu’elles estiment n’être pas concernés par ce risque, conformément aux critères énoncés au paragraphe 2, point b), du présent article.5.Un État membre peut, à des fins de remboursement ou de pharmacovigilance, élargir le champ d’application de l’identifiant unique visé à l’article 54, point o), à tout médicament soumis à prescription ou faisant l’objet d’un remboursement.Un État membre peut, à des fins de remboursement, de pharmacovigilance ou de pharmaco-épidémiologie, utiliser les informations contenues dans le système de répertoires visé au paragraphe 2, point e), du présent article.Un État membre peut, à des fins de sécurité des patients, élargir le champ d’application du dispositif antieffraction visé à l’article 54, point o), à tout médicament.
Article 551.Les conditionnements primaires autres que ceux visés aux paragraphes 2 et 3 doivent porter les mentions prévues à l'article 54.2.Lorsqu'ils sont contenus dans un emballage extérieur conforme aux prescriptions des articles 54 et 62, les conditionnements primaires qui se présentent sous forme de blister doivent porter au moins les mentions suivantes:le nom du médicament tel que prévu à l'article 54, point a),le nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché,la date de péremption,le numéro du lot de fabrication.3.Les petits conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner les informations prévues aux articles 54 et 62 doivent porter au moins les mentions suivantes:le nom du médicament tel que prévu à l'article 54, point a), et, si nécessaire, la voie d'administration,le mode d'administration,la date de péremption,le numéro du lot de fabrication,le contenu en poids, en volume ou en unités.
Article 56Les mentions prévues aux articles 54, 55 et 62 doivent être inscrites de manière à être facilement lisibles, clairement compréhensibles et indélébiles.
Article 56 bisLe nom du médicament visé à l'article 54, point a), doit également figurer en braille sur l'emballage. Le détenteur de l'autorisation de mise sur le marché veille à ce que la notice d'information soit disponible, sur demande des organisations de patients, dans des formats appropriés pour les aveugles et les mal-voyants.
Article 57Par dérogation à l'article 60, les États membres peuvent exiger le recours à certaines modalités d'étiquetage du médicament permettant:l'indication du prix du médicament,l'indication des conditions de remboursement par les organismes de sécurité sociale,l'indication du statut légal de délivrance au patient, conformément au titre VI,l’authenticité et l’identification conformément à l’article 54 bis, paragraphe 5.En ce qui concerne les médicaments autorisés conformément au règlement (CE) no 726/2004, les États membres respectent, lorsqu'ils appliquent le présent article, les indications détaillées visées à l'article 65 de la présente directive.
Article 58L'inclusion d'une notice dans l'emballage de tout médicament est obligatoire, sauf si toute l'information exigée aux articles 59 et 62 figure directement sur l'emballage extérieur ou sur le conditionnement primaire.
Article 591.La notice est établie en conformité avec le résumé des caractéristiques du produit; elle doit comporter, dans cet ordre:a)pour l'identification du médicament:i)le nom du médicament suivie du dosage et de la forme pharmaceutique et, le cas échéant, de la mention du destinataire (nourrissons, enfants ou adultes); la dénomination commune doit figurer lorsque le médicament ne contient qu'une seule substance active et que sa dénomination est un nom de fantaisie;ii)la catégorie pharmaco-thérapeutique ou le type d'activité dans des termes aisément compréhensibles pour le patient;b)les indications thérapeutiques;c)une liste des informations nécessaires avant la prise du médicament:i)contre-indications;ii)précautions d'emploi appropriées;iii)interactions médicamenteuses et autres interactions (par exemple alcool, tabac, aliments), susceptibles d'affecter l'action du médicament;iv)mises en garde spéciales;d)les instructions nécessaires et habituelles pour une bonne utilisation, en particulier:i)la posologie;ii)le mode et, si nécessaire, la voie d'administration;iii)la fréquence de l'administration, en précisant, si nécessaire, le moment auquel le médicament peut ou doit être administré;et, le cas échéant, selon la nature du produit:iv)la durée du traitement, lorsqu'elle doit être limitée;v)l'action à entreprendre en cas de surdosage (par exemple symptômes, conduites d'urgence);vi)l'attitude à adopter au cas où la prise d'une ou plusieurs doses a été omise;vii)l'indication, si nécessaire, du risque d'un syndrome de sevrage;viii)la recommandation spécifique à consulter le médecin ou le pharmacien pour tout éclaircissement concernant l'utilisation du produit;e)une description des effets indésirables pouvant être observés lors de l’utilisation normale du médicament et, le cas échéant, l’action à entreprendre en pareil cas;f)un renvoi à la date de péremption figurant sur l'emballage, avec:i)une mise en garde contre la prise du médicament au-delà de cette date;ii)s'il y a lieu, les précautions particulières de conservation;iii)si nécessaire, une mise en garde contre certains signes visibles de détérioration;iv)la composition qualitative complète (en substances actives et excipients) ainsi que la composition quantitative en substances actives, en utilisant les dénominations communes, pour chaque présentation du médicament;v)la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume, ou en unités de prises, pour chaque présentation du médicament;vi)le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, le nom de ses représentants désignés dans les États membres;vii)le nom et l'adresse du fabricant;g)lorsque le médicament est autorisé conformément aux articles 28 à 39 sous des noms différents dans les États membres concernés, une liste des noms autorisés dans chacun des États membres;h)la date à laquelle la notice a été révisée pour la dernière fois.Dans le cas de médicaments figurant sur la liste visée à l’article 23 du règlement (CE) no 726/2004, la mention supplémentaire suivante est ajoutée: "Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire". Ladite mention est précédée du symbole noir visé à l’article 23 du règlement (CE) no 726/2004 et suivie d’une phrase explicative standard appropriée.Tous les médicaments sont assortis d’un texte standard invitant expressément les patients à signaler tout effet indésirable suspecté à leur médecin, pharmacien ou professionnel de la santé ou directement au système national de notification spontanée visé à l’article 107 bis, paragraphe 1, et précisant les différents modes de notification possibles (notification par voie électronique, voie postale et/ou autres) conformément à l’article 107 bis, paragraphe 1, deuxième alinéa.2.L'énumération prévue au paragraphe 1, point c), doit:a)tenir compte de la situation particulière de certaines catégories d'utilisateurs (enfants, femmes enceintes ou allaitant, personnes âgées, personnes présentant certaines pathologies spécifiques);b)mentionner, s'il y a lieu, les effets possibles du traitement sur la capacité à conduire un véhicule ou à manipuler des machines;c)inclure la liste des excipients dont la connaissance est importante pour une utilisation sûre et efficace du médicament et qui est prévue dans les indications détaillées publiées en application de l'article 65.3.La notice doit refléter les résultats de la consultation de groupes cibles de patients, afin de garantir sa lisibilité, sa clarté et sa facilité d'utilisation.4.Au 1er janvier 2013, la Commission remet au Parlement européen et au Conseil un rapport d’évaluation dans lequel elle expose les insuffisances constatées dans le résumé des caractéristiques du produit et dans la notice et les manières possibles d’y remédier afin de mieux répondre aux besoins des patients et des professionnels de la santé. Si nécessaire, sur la base dudit rapport et après avoir consulté les acteurs intéressés, la Commission présente des propositions visant à améliorer la lisibilité, la présentation et le contenu de ces documents.
Article 60Les États membres ne peuvent interdire ou empêcher la mise sur le marché de médicaments sur leur territoire pour une raison liée à l'étiquetage ou à la notice, lorsque ceux-ci sont conformes aux prescriptions du présent titre.
Article 611.Une ou plusieurs maquettes de l'emballage extérieur et du conditionnement primaire du médicament, ainsi que le projet de notice, sont soumis aux autorités compétentes en matière d'autorisation de mise sur le marché lors de la demande d'autorisation de mise sur le marché. Sont, par ailleurs, fournis à l'autorité compétente les résultats des évaluations réalisées en coopération avec des groupes cibles de patients.2.L'autorité compétente ne s'oppose pas à la mise sur le marché du médicament si l'étiquetage ou la notice sont conformes aux prescriptions du présent titre, et s'ils sont en conformité avec les renseignements figurant dans le résumé des caractéristiques du produit.3.Tout projet de modification d'un élément relatif à l'étiquetage ou à la notice couvert par le présent titre et non lié au résumé des caractéristiques du produit est soumis à l'autorité compétente en matière d'autorisation de mise sur le marché. Si cette autorité compétente ne s'est pas prononcée contre le projet de modification dans un délai de quatre-vingt-dix jours suivant l'introduction de la demande, le demandeur peut procéder à la mise en œuvre des modifications.4.Le fait que l'autorité compétente ne se soit pas opposée à la mise sur le marché du médicament en application du paragraphe 2 ou à une modification de l'étiquetage ou de la notice en application du paragraphe 3 ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et , le cas échéant, du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Article 62L'emballage extérieur et la notice peuvent comporter des signes ou des pictogrammes visant à expliciter certaines des informations visées à l'article 54 et à l'article 59, paragraphe 1, ainsi que d'autres informations compatibles avec le résumé des caractéristiques du produit, utiles pour le patient, à l'exclusion de tout élément pouvant présenter un caractère promotionnel.
Article 631.Les mentions prévues aux articles 54, 59 et 62 pour l'étiquetage sont rédigées dans une ou plusieurs langues officielles de l'État membre où le médicament est mis sur le marché, telles qu'elles sont désignées, aux fins de la présente directive, par ledit État membre.La disposition du premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que ces mentions soient rédigées en plusieurs langues, à condition que les mêmes mentions figurent dans toutes les langues utilisées.Dans le cas de certains médicaments orphelins, les mentions prévues à l'article 54 peuvent, sur demande dûment motivée, être rédigées dans une seule des langues officielles de la Communauté.2.La notice doit être rédigée et conçue de façon à être claire et compréhensible, permettant ainsi aux utilisateurs d'agir de manière appropriée, si nécessaire avec l'aide de professionnels de la santé. La notice doit être clairement lisible dans une ou plusieurs langues officielles de l'État membre où le médicament est mis sur le marché, telles qu'elles sont désignées, aux fins de la présente directive, par ledit État membre.Le premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que la notice soit rédigée en plusieurs langues, à condition que les mêmes informations figurent dans toutes les langues utilisées.3.Lorsque le médicament n'est pas destiné à être délivré directement au patient, ou lorsqu'il y a de graves problèmes de disponibilité du médicament, les autorités compétentes peuvent, sous réserve des mesures qu'elles jugent nécessaires pour protéger la santé humaine, dispenser de l'obligation de faire figurer certaines mentions sur l'étiquetage et dans la notice. Elles peuvent également dispenser totalement ou partiellement de l'obligation de rédiger l'étiquetage et la notice dans une ou plusieurs langues officielles de l'État membre où le médicament est mis sur le marché, telles qu'elles sont désignées, aux fins de la présente directive, par ledit État membre.
Article 64En cas de non-respect des prescriptions du présent titre, les autorités compétentes des États membres pourront procéder, après une mise en demeure à l'intéressé non suivie d'effet, à la suspension de l'autorisation de mise sur le marché, jusqu'à ce que l'étiquetage et la notice du médicament en cause soient mis en conformité avec les prescriptions du présent titre.
Article 65La Commission, en consultation avec les États membres et les parties concernées, formule et publie des indications détaillées concernant notamment:a)la formulation de certaines mises en garde spéciales pour certaines catégories de médicaments;b)les besoins particuliers d'information relatifs aux médicaments non soumis à prescription;c)la lisibilité des mentions figurant sur l'étiquetage et sur la notice;d)les méthodes d'identification et d'authentification des médicaments;e)la liste des excipients qui doivent figurer sur l'étiquetage des médicaments ainsi que la manière dont ces excipients doivent être indiqués;f)les modalités harmonisées de mise en œuvre de l'article 57.
Article 661.L'emballage extérieur et le récipient de médicaments contenant des radionucléides doivent être étiquetés conformément aux réglementations de l'agence internationale de l'énergie atomique sur la sécurité du transport des matériaux radioactifs. De plus, l'étiquetage doit répondre aux dispositions énoncées aux paragraphes 2 et 3.2.L'étiquetage du blindage de protection doit comporter les renseignements mentionnés à l'article 54. En outre, l'étiquetage du blindage de protection doit fournir toutes les explications relatives aux codes utilisés sur le flacon et, pour une heure et date données, indiquer s'il y a lieu la quantité totale ou unitaire de radioactivité et le nombre de capsules ou, pour les liquides, le nombre de millilitres contenus dans le récipient.3.L'étiquetage du flacon doit comporter les renseignements suivants:le nom ou code du médicament, y compris le nom ou symbole chimique du radionucléide,l'identification du lot et la date de péremption,le symbole international de la radioactivité,le nom et l'adresse du fabricant,la quantité de radioactivité comme spécifié au paragraphe 2.
Article 67L'autorité compétente vérifie qu'une notice d'instructions détaillées est jointe à l'emballage des médicaments radiopharmaceutiques, générateurs de radionucléides, trousses de radionucléides ou précurseurs de radionucléides. Le texte de cette notice doit être établi conformément à l'article 59. En outre, la notice doit inclure les précautions à prendre par l'utilisateur et le patient durant la préparation et l'administration du médicament et les précautions spéciales pour l'élimination de l'emballage et de ses contenus non utilisés.
Article 68Sans préjudice des dispositions de l'article 69, les médicaments homéopathiques doivent être étiquetés conformément aux dispositions du présent titre et être identifiés, par la mention de leur nature homéopathique en caractères clairs et lisibles.
Article 691.L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments visés à l'article 14, paragraphe 1, portent de manière obligatoire et exclusivement les mentions suivantes, outre l'indication très apparente "médicament homéopathique":dénomination scientifique de la ou des souches suivie du degré de dilution en employant les symboles de la pharmacopée utilisée conformément à l'article 1er, point 5); si le médicament homéopathique est composé de plusieurs souches, la dénomination scientifique des souches dans l'étiquetage peut être complétée par un nom de fantaisie,nom et adresse du titulaire de l'enregistrement et, le cas échéant, du fabricant,mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration,date de péremption en clair (mois, année),forme pharmaceutique,contenance du modèle de vente,précautions particulières de conservation, s'il y a lieu,mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament,numéro du lot de fabrication,numéro d'enregistrement,médicament homéopathique "sans indications thérapeutiques approuvées",avertissement conseillant à l'utilisateur de consulter un médecin si les symptômes persistent.2.Par dérogation au paragraphe 1, les États membres peuvent exiger le recours à certaines modalités d'étiquetage permettant l'indication:du prix du médicament,des conditions de remboursement par les organismes de sécurité sociale.
TITRE VICLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS
Article 701.Lorsqu'elles autorisent la mise sur le marché d'un médicament, les autorités compétentes précisent la classification du médicament en:médicament soumis à prescription médicale,médicament non soumis à prescription.Elles appliquent à cette fin les critères énumérés à l'article 71, paragraphe 1.2.Les autorités compétentes peuvent fixer des sous-catégories pour les médicaments qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale. Dans ce cas, elles se réfèrent à la classification suivante:a)médicaments sur prescription médicale à délivrance renouvelable ou non renouvelable;b)médicaments soumis à prescription médicale spéciale;c)médicaments sur prescription médicale dite "restreinte", réservés à certains milieux spécialisés.
Article 711.Les médicaments sont soumis à prescription médicale lorsqu'ils:sont susceptibles de présenter un danger, directement ou indirectement, même dans des conditions normales d'emploi, s'ils sont utilisés sans surveillance médicale,ousont utilisés souvent, et dans une très large mesure, dans des conditions anormales d'emploi et que cela risque de mettre en danger directement ou indirectement la santé,oucontiennent des substances ou des préparations à base de ces substances, dont il est indispensable d'approfondir l'activité et/ou les effets indésirables,ousont, sauf exception, prescrits par un médecin pour être administrés par voie parentérale.2.Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des médicaments soumis à prescription médicale spéciale, ils tiennent compte des éléments suivants:le médicament contient, à une dose non exonérée, une substance classée comme stupéfiant ou psychotrope au sens des conventions internationales telles que la convention des Nations unies de 1961 et 1971,oule médicament est susceptible, en cas d'usage anormal, de faire l'objet de risques importants d'abus médicamenteux, d'entraîner une pharmacodépendance ou d'être détourné de son usage à des fins illégales,oule médicament contient une substance qui, du fait de sa nouveauté ou de ses propriétés, pourrait être considérée comme appartenant au groupe visé au deuxième tiret, par mesure de précaution.3.Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des médicaments soumis à prescription médicale restreinte, ils tiennent compte des éléments suivants:le médicament, du fait de ses caractéristiques pharmacologiques ou de sa nouveauté, ou pour des raisons de santé publique, est réservé à des traitements qui ne peuvent être suivis qu'en milieu hospitalier,oule médicament est utilisé dans le traitement de maladies qui doivent être diagnostiquées en milieu hospitalier ou dans des établissements disposant de moyens de diagnostic adéquats, mais l'administration et le suivi peuvent se faire hors de l'hôpital,oule médicament est destiné à des patients ambulatoires mais son emploi peut produire des effets indésirables très graves, ce qui requiert une prescription établie, au besoin, par un spécialiste et une surveillance particulière pendant le traitement.4.Une autorité compétente peut déroger à l'application des paragraphes 1, 2 et 3 eu égard:a)à la dose maximale unique ou à la dose maximale journalière, au dosage, à la forme pharmaceutique, à certains conditionnements, et/oub)à d'autres conditions d'utilisation qu'elle a spécifiées.5.Si une autorité compétente ne classe pas un médicament dans l'une des sous-catégories visées à l'article 70, paragraphe 2, elle doit néanmoins tenir compte des critères visés aux paragraphes 2 et 3 du présent article pour déterminer si un médicament doit être classé dans la catégorie des médicaments délivrés uniquement sur prescription médicale.
Article 72Les médicaments non soumis à prescription sont ceux qui ne répondent pas aux critères énumérés à l'article 71.
Article 73Les autorités compétentes établissent la liste des médicaments dont la délivrance est soumise sur leur territoire à l'obligation de prescription médicale, en précisant, si nécessaire, la catégorie de classement. Elles mettent à jour cette liste annuellement.
Article 74Lorsque des éléments nouveaux sont portés à la connaissance des autorités compétentes, celles-ci réexaminent et, le cas échéant, modifient la classification d'un médicament, en appliquant les critères énumérés à l'article 71.
Article 74 bisLorsqu'une modification de la classification d'un médicament a été autorisée sur la base d'essais précliniques ou cliniques significatifs, l'autorité compétente ne se réfère pas aux résultats de ces essais lors de l'examen d'une demande émanant d'un autre demandeur ou titulaire d'une autorisation de mise sur le marché en vue de modifier la classification de la même substance pendant une période d'un an après l'autorisation de la première modification.
Article 75Chaque année, les États membres communiquent à la Commission et aux autres États membres les modifications qu'ils ont apportées à la liste visée à l'article 73.
TITRE VIIDISTRIBUTION EN GROS ET COURTAGE DE MEDICAMENTS
Article 761.Sans préjudice de l'article 6, les États membres prennent toute mesure utile pour que ne soient distribués sur leur territoire que des médicaments pour lesquels une autorisation de mise sur le marché conforme au droit communautaire a été délivrée.2.En ce qui concerne les activités de distribution en gros et de stockage, le médicament doit être couvert par une autorisation de mise sur le marché accordée en vertu du règlement (CE) no 726/2004 ou par une autorité compétente d'un État membre conformément à la présente directive.3.Tout distributeur autre que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché qui importe un médicament d’un autre État membre notifie son intention d’importer ce médicament au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et à l’autorité compétente de l’État membre dans lequel ledit médicament sera importé. Dans le cas des médicaments pour lesquels aucune autorisation n’a été délivrée en vertu du règlement (CE) no 726/2004, la notification à l’autorité compétente s’entend sans préjudice des autres procédures prévues par la législation de cet État membre, et sans préjudice du paiement d’une redevance à l’autorité compétente pour l’examen de la notification.4.Pour les médicaments bénéficiant d’une autorisation en vertu du règlement (CE) no 726/2004, le distributeur adresse la notification prévue au paragraphe 3 du présent article au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et à l’Agence. Une redevance est due à l’Agence pour la vérification du respect des conditions imposées par la législation de l’Union relative aux médicaments et par les autorisations de mise sur le marché.
Article 771.Les États membres prennent toutes les mesures appropriées pour que la distribution en gros des médicaments soit soumise à la possession d’une autorisation d’exercer l’activité de grossiste en médicaments, précisant les locaux, situés sur leur territoire, pour lesquels elle est valable.2.Lorsque les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public peuvent également, en vertu de leur législation nationale, exercer une activité de grossiste, ces personnes sont soumises à l'autorisation visée au paragraphe 1.3.La possession d'une autorisation de fabrication emporte celle de distribuer en gros les médicaments concernés par cette autorisation. La possession d'une autorisation d'exercer l'activité de grossiste en médicaments ne dispense pas de l'obligation de posséder l'autorisation de fabrication et de respecter les conditions fixées à cet égard, même lorsque l'activité de fabrication ou d'importation est exercée accessoirement.4.Les États membres enregistrent les informations relatives aux autorisations visées au paragraphe 1 du présent article dans la banque de données de l’Union visée à l’article 111, paragraphe 6. À la requête de la Commission ou de tout État membre, les États membres sont tenus de fournir toute information utile concernant les autorisations individuelles qu’ils ont octroyées en vertu du paragraphe 1 du présent article.5.Le contrôle des personnes autorisées à exercer l’activité de grossiste en médicaments, et l’inspection de leurs locaux, sont effectués sous la responsabilité de l’État membre qui a octroyé l’autorisation pour les locaux situés sur son territoire.6.L'État membre qui a octroyé l'autorisation visée au paragraphe 1 suspend ou retire cette autorisation si les conditions d'autorisation cessent d'être remplies. Il en informe immédiatement les autres États membres et la Commission.7.Si un État membre estime que, en ce qui concerne le titulaire d'une autorisation octroyée par un autre État membre en vertu du paragraphe 1, les conditions d'autorisation ne sont pas ou ne sont plus respectées, il en informe immédiatement la Commission et l'autre État membre concerné. Celui-ci prend toutes les mesures nécessaires et communique à la Commission et au premier État membre les décisions prises et les motifs de ces décisions.
Article 78Les États membres veillent à ce que la procédure pour l'examen de la demande de l'autorisation de distribution n'excède pas quatre-vingt-dix jours à compter de la date de la réception de la demande par l'autorité compétente de l'État membre concerné.Le cas échéant, l'autorité compétente peut exiger du demandeur qu'il fournisse toute information nécessaire concernant les conditions d'autorisation. Lorsque l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, le délai prévu au premier alinéa est suspendu jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies.
Article 79Pour obtenir l'autorisation de distribution, le demandeur doit satisfaire au moins aux exigences suivantes:a)disposer des locaux, d'installations et d'équipements, adaptés et suffisants, de façon à assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments;b)disposer d'un personnel et notamment d'une personne responsable désignée, qualifiée dans les conditions prévues par la législation de l'État membre concerné;c)s'engager à respecter les obligations qui lui incombent en vertu de l'article 80.
Article 80Le titulaire d'une autorisation de distribution doit satisfaire au moins aux exigences suivantes:a)rendre les locaux, les installations et les équipements visés à l'article 79, point a), en tout temps accessibles aux agents chargés de leur inspection;b)ne se procurer ses approvisionnements de médicaments qu'auprès de personnes qui, soit possèdent elles-mêmes l'autorisation de distribution, soit sont dispensées de cette autorisation en vertu de l'article 77, paragraphe 3;c)ne fournir des médicaments qu'à des personnes qui, soit possèdent elles-mêmes l'autorisation de distribution, soit sont autorisées ou habilitées dans l'État membre concerné à délivrer des médicaments au public;c bis)vérifier que les médicaments reçus n’ont pas été falsifiés en contrôlant les dispositifs de sécurité sur l’emballage extérieur, conformément aux exigences établies dans les actes délégués visés à l’article 54 bis, paragraphe 2;d)posséder un plan d'urgence qui garantisse la mise en œuvre effective de toute action de retrait du marché ordonnée par les autorités compétentes ou engagée en coopération avec le fabricant du médicament concerné ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché pour ledit médicament;e)conserver une documentation soit sous forme de factures d’achats-ventes ou sous forme informatisée, soit sous toute autre forme, comportant pour toute transaction d’entrée, de sortie ou de courtage de médicaments au moins les renseignements suivants:la date,la dénomination du médicament,la quantité reçue, fournie ou ayant fait l’objet d’un courtage,le nom et l’adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas,le numéro de lot des médicaments, au moins pour les médicaments portant les dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o);f)tenir la documentation visée au point e) à la disposition des autorités compétentes, à des fins d'inspection, durant une période de cinq ans;g)se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution prévues à l'article 84;h)maintenir un système de qualité établissant les responsabilités, les procédures et les mesures de gestion du risque en ce qui concerne leurs activités;i)informer immédiatement l’autorité compétente et, le cas échéant, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché des médicaments qu’ils reçoivent ou qui leur sont proposés et qu’ils identifient comme étant falsifiés ou qu’ils soupçonnent d’être falsifiés.Aux fins du point b), lorsque le médicament est obtenu auprès d’un autre grossiste, les titulaires de l’autorisation de distribution en gros doivent vérifier que le grossiste qui a fourni le médicament respecte les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de distribution. Cela implique de vérifier qu’il détient une autorisation de distribution en gros.Lorsque le médicament est obtenu auprès du fabricant ou de l’importateur, les titulaires de l’autorisation de distribution en gros doivent vérifier que le fabricant ou l’importateur détient une autorisation de fabrication.Lorsque un médicament est obtenu par courtage, les titulaires de l’autorisation de distribution en gros doivent vérifier que le courtier impliqué satisfait aux exigences fixées par la présente directive.
Article 81En ce qui concerne la fourniture de médicaments aux pharmaciens et aux personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public, les États membres n'imposent au titulaire d'une autorisation de distribution octroyée par un autre État membre aucune obligation, notamment les obligations de service public, plus stricte que celles qu'ils imposent aux personnes qu'ils ont eux-mêmes autorisées à exercer une activité équivalente.Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament ainsi que les distributeurs de ce médicament mis sur le marché de façon effective dans un État membre assurent, dans la limite de leur responsabilité respective, un approvisionnement approprié et continu de ce médicament pour les pharmacies et les personnes autorisées à délivrer des médicaments de manière à couvrir les besoins des patients de l'État membre concerné.Il convient, en outre, que les modalités de mise en œuvre du présent article soient justifiées par des raisons de protection de la santé publique et proportionnées par rapport à l'objectif de cette protection, dans le respect des règles du traité, et notamment de celles relatives à la libre circulation des marchandises et à la concurrence.
Article 82Pour toute fourniture de médicaments à une personne autorisée ou habilitée à délivrer des médicaments au public, dans l'État membre concerné, le grossiste autorisé doit joindre tout document permettant de connaître:la date,le nom et la forme pharmaceutique du médicament,la quantité fournie,le nom et l'adresse du fournisseur et du destinataire,le numéro de lot des médicaments, au moins pour les médicaments portant des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o).Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour assurer que les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public soient à même de fournir les informations permettant de retracer la voie de distribution de chaque médicament.
Article 83Les dispositions du présent titre ne portent pas préjudice aux exigences plus strictes auxquelles les États membres soumettent la distribution en gros:des substances narcotiques ou psychotropes sur leur territoire,des médicaments dérivés du sang,des médicaments immunologiques,des médicaments radiopharmaceutiques.
Article 84La Commission publie des lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution. Elle consulte à cette fin le comité des médicaments à usage humain et le comité pharmaceutique institué par la décision 75/320/CEE du ConseilJO L 147 du 9.6.1975, p. 23..
Article 85Le présent titre est applicable aux médicaments homéopathiques.
Article 85 bisDans le cas d'une distribution en gros de médicaments vers des pays tiers, l'article 76 et l'article 80, premier alinéa, point c), ne s'appliquent pas. En outre, l'article 80, premier alinéa, points b) et c bis), ne s'applique pas lorsqu'un médicament est reçu directement en provenance d'un pays tiers sans être importé. Dans ce cas, cependant, les distributeurs en gros veillent à ce que les médicaments ne soient obtenus qu'auprès de personnes qui sont autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments conformément aux dispositions juridiques et administratives en vigueur dans le pays tiers concerné. Lorsque des distributeurs en gros fournissent des médicaments à des personnes de pays tiers, ils veillent à ne les fournir qu'à des personnes qui sont autorisées ou habilitées à recevoir des médicaments en vue de la distribution en gros ou de la délivrance au public conformément aux dispositions juridiques et administratives en vigueur dans le pays tiers concerné. Les exigences visées à l'article 82 s'appliquent à la fourniture de médicaments à des personnes de pays tiers autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public.
Article 85 ter1.Les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments veillent à ce que les médicaments objets du courtage soient couverts par une autorisation de mise sur le marché accordée en vertu du règlement (CE) no 726/2004 ou par les autorités compétentes d’un État membre conformément à la présente directive.Les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments ont une adresse permanente et des coordonnées dans l’Union afin de permettre aux autorités compétentes de les identifier et de les situer avec exactitude, de communiquer avec elles et de surveiller leurs activités.Les exigences visées à l’article 80, points d) à i), s’appliquent mutatis mutandis au courtage de médicaments.2.Seules les personnes enregistrées auprès de l’autorité compétente de l’État membre où est située l’adresse permanente visée au paragraphe 1 peuvent exercer des activités de courtage de médicaments. Elles soumettent aux fins de l’enregistrement, au minimum, leur nom et leur raison sociale ainsi que leur adresse permanente. Elles communiquent sans retard injustifié à l’autorité compétente toute modification de ces informations.Les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments qui avaient commencé leurs activités avant le 2 janvier 2013 s’enregistrent auprès de l’autorité compétente au plus tard le 2 mars 2013.L’autorité compétente consigne les informations visées au premier alinéa dans un registre accessible au public.3.Les lignes directrices visées à l’article 84 comprennent des dispositions spécifiques relatives au courtage.4.Le présent article s’entend sans préjudice de l’article 111. Les inspections visées à l’article 111 ont lieu sous la responsabilité de l’État membre dans lequel la personne exerçant des activités de courtage de médicaments est enregistrée.Si une personne exerçant des activités de courtage de médicaments ne se conforme pas aux exigences énoncées dans le présent article, l’autorité compétente peut décider de la rayer du registre visé au paragraphe 2. L’autorité compétente en informe ladite personne.
TITRE VII bisVENTE À DISTANCE AU PUBLIC
Article 85 quarter1.Sans préjudice des législations nationales qui interdisent l’offre à la vente à distance au public de médicaments soumis à prescription, au moyen de services de la société de l’information, les États membres veillent à ce que les médicaments soient offerts à la vente à distance au public au moyen de services de la société de l’information tels que définis dans la directive 98/34/CE du Parlement européen et du Conseil du 22 juin 1998 prévoyant une procédure d’information dans le domaine des normes et réglementations techniques et des règles relatives aux services de la société de l’informationJO L 204 du 21.7.1998, p. 37., aux conditions suivantes:a)la personne physique ou morale offrant des médicaments est autorisée ou habilitée à délivrer des médicaments au public, également à distance, conformément à la législation nationale de l’État membre dans lequel cette personne est établie;b)la personne visée au point a) a notifié à l’État membre dans lequel elle est établie, au minimum, les informations suivantes:i)le nom ou la raison sociale et l’adresse permanente du lieu d’activité à partir duquel ces médicaments sont fournis;ii)la date de début de l’activité d’offre à la vente à distance de médicaments au public au moyen de services de la société de l’information;iii)l’adresse du site internet utilisé à cette fin et toutes les informations nécessaires pour identifier ce site internet;iv)le cas échéant, la classification, conformément au titre VI, des médicaments offerts à la vente à distance au public au moyen de services de la société de l’information.S’il y a lieu, ces informations sont mises à jour;c)les médicaments respectent la législation nationale de l’État membre de destination conformément à l’article 6, paragraphe 1;d)sans préjudice des obligations d’information énoncées dans la directive 2000/31/CE du Parlement européen et du Conseil du 8 juin 2000 relative à certains aspects juridiques des services de la société de l’information, et notamment du commerce électronique, dans le marché intérieur ("directive sur le commerce électronique")JO L 178 du 17.7.2000, p. 1., le site internet offrant des médicaments contient au minimum:i)les coordonnées de l’autorité compétente ou de l’autorité qui reçoit la notification conformément au point b);ii)un lien hypertexte vers le site internet de l’État membre d’établissement visé au paragraphe 4;iii)le logo commun visé au paragraphe 3, clairement affiché sur chaque page du site internet qui a trait à l’offre à la vente à distance de médicaments au public. Le logo commun contient un lien hypertexte vers les données concernant la personne figurant sur la liste visée au paragraphe 4, point c).2.Les États membres peuvent imposer des conditions, justifiées par la protection de la santé publique, pour la délivrance au détail, sur leur territoire, de médicaments offerts à la vente à distance au public au moyen de services de la société de l’information.3.Un logo commun est mis en place, qui est reconnaissable à travers l’Union, tout en permettant l’identification de l’État membre dans lequel est établie la personne offrant à la vente à distance des médicaments au public. Ce logo est clairement affiché sur les sites internet offrant à la vente à distance des médicaments au public conformément au paragraphe 1, point d).De manière à harmoniser le fonctionnement du logo commun, la Commission adopte des actes d’exécution concernant:a)les exigences techniques, électroniques et cryptographiques permettant la vérification de l’authenticité du logo commun;b)le design du logo commun.Ces actes d’exécution sont, le cas échéant, modifiés pour tenir compte du progrès technique et scientifique. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure visée à l’article 121, paragraphe 2.4.Chaque État membre met en place un site internet fournissant, au minimum, les éléments suivants:a)des informations sur la législation nationale applicable à l’offre à la vente à distance de médicaments au public au moyen de services de la société de l’information, y compris des informations sur le fait qu’il peut y avoir des différences entre les États membres concernant la classification des médicaments et les conditions de leur délivrance;b)des informations sur la finalité du logo commun;c)la liste des personnes offrant à la vente à distance des médicaments au public au moyen de services de la société de l’information conformément au paragraphe 1 et l’adresse de leur site internet;d)des informations générales sur les risques liés aux médicaments fournis illégalement au public au moyen de services de la société de l’information.Ce site internet contient un lien hypertexte vers le site internet visé au paragraphe 5.5.L’Agence met en place un site internet fournissant les informations visées au paragraphe 4, points b) et d), des informations sur la législation de l’Union applicable aux médicaments falsifiés ainsi que des liens hypertexte vers les sites internet des États membres visés au paragraphe 4. Le site internet de l’Agence mentionne explicitement que les sites internet des États membres contiennent des informations sur les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments à distance au public au moyen de services de la société de l’information dans l’État membre concerné.6.Sans préjudice de la directive 2000/31/CE et des exigences énoncées dans le présent titre, les États membres prennent les mesures nécessaires pour que les personnes autres que celles visées au paragraphe 1 offrant à la vente à distance des médicaments au public au moyen de services de la société de l’information et exerçant leur activité sur leur territoire soient soumises à des sanctions efficaces, proportionnées et dissuasives.
Article 85 quinquiesSans préjudice des compétences des États membres, la Commission, en coopération avec l’Agence et avec les autorités des États membres, mène ou soutient des campagnes d’information visant le grand public sur les dangers des médicaments falsifiés. Ces campagnes sensibilisent les consommateurs aux risques liés aux médicaments fournis illégalement à distance au public au moyen de services de la société de l’information et au fonctionnement du logo commun, des sites internet des États membres et du site internet de l’Agence.
TITRE VIIIPUBLICITÉ
Article 861.Aux fins du présent titre, on entend par "publicité pour des médicaments" toute forme de démarchage d'information, de prospection ou d'incitation qui vise à promouvoir la prescription, la délivrance, la vente ou la consommation de médicaments; elle comprend en particulier:la publicité pour les médicaments auprès du public,la publicité pour les médicaments auprès des personnes habilitées à les prescrire ou à les délivrer,la visite des délégués médicaux auprès de personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments,la fourniture d'échantillons,les incitations à prescrire ou à délivrer des médicaments par l'octroi, l'offre ou la promesse d'avantages, pécuniaires ou en nature, sauf lorsque leur valeur intrinsèque est minime,le parrainage de réunions promotionnelles auxquelles assistent des personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments,le parrainage des congrès scientifiques auxquels participent des personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments, et notamment la prise en charge de leurs frais de déplacement et de séjour à cette occasion.2.Ne sont pas couverts par le présent titre:l'étiquetage et la notice qui sont soumis aux dispositions du titre V,la correspondance, accompagnée le cas échéant de tout document non publicitaire, nécessaire pour répondre à une question précise sur un médicament particulier,les informations concrètes et les documents de référence relatifs, par exemple, aux changements d'emballages, aux mises en garde concernant les effets indésirables dans le cadre de la pharmacovigilance, ainsi qu'aux catalogues de vente et aux listes de prix pour autant que n'y figure aucune information sur le médicament,les informations relatives à la santé humaine ou à des maladies humaines, pour autant qu'il n'y ait pas de référence, même indirecte, à un médicament.
Article 871.Les États membres interdisent toute publicité faite à l'égard d'un médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché conforme au droit communautaire n'a pas été délivrée.2.Tous les éléments de la publicité d'un médicament doivent être conformes aux renseignements figurant dans le résumé des caractéristiques du produit.3.La publicité faite à l'égard d'un médicament:doit favoriser l'usage rationnel du médicament, en le présentant de façon objective et sans en exagérer les propriétés,ne peut être trompeuse.
Article 881.Les États membres interdisent la publicité auprès du public faite à l'égard des médicaments:a)qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale, conformément au titre VI;b)qui contiennent des substances définies comme des psychotropes ou des stupéfiants selon les conventions internationales, telles que les conventions des Nations unies de 1961 et de 1971.2.Les médicaments qui, par leur composition et leur objectif, sont destinés à être utilisés sans intervention d'un médecin pour le diagnostic, la prescription ou la surveillance du traitement, au besoin avec le conseil du pharmacien, et conçus dans cette optique, peuvent faire l'objet d'une publicité auprès du grand public.3.Les États membres peuvent interdire sur leur territoire la publicité auprès du public faite à l'égard des médicaments qui sont remboursables.4.L'interdiction visée au paragraphe 1 ne s'applique pas aux campagnes de vaccination faites par l'industrie et approuvées par les autorités compétentes des États membres.5.L'interdiction visée au paragraphe 1 s'applique sans préjudice de l'article 14 de la directive 89/552/CEE.6.Les États membres interdisent la distribution directe de médicaments au public à des fins promotionnelles par l'industrie.
TITRE VIII bisINFORMATION ET PUBLICITÉ
Article 88 bisDans les trois ans suivant la date d'entrée en vigueur de la directive 2004/726/CE, la Commission présente au Parlement européen et au Conseil, après consultation des organisations de patients et de consommateurs, des organisations de médecins et de pharmaciens, des États membres et des autres parties intéressées, un rapport sur les pratiques actuelles en matière de communication d'information — notamment par Internet — et sur leurs risques et leurs avantages pour les patients.Après l'analyse de ces données, la Commission formule, s'il y a lieu, des propositions définissant une stratégie d'information assurant une information de qualité, objective, fiable et non publicitaire sur les médicaments ainsi que les autres traitements et elle aborde la question de la responsabilité de la source d'information.
Article 891.Sans préjudice de l'article 88, toute publicité auprès du public faite à l'égard d'un médicament doit:a)être conçue de façon à ce que le caractère publicitaire du message soit évident et que le produit soit clairement identifié comme médicament;b)comporter au moins:le nom du médicament, ainsi que la dénomination commune lorsque le médicament ne contient qu'une seule substance active,les informations indispensables pour un bon usage du médicament,une invitation expresse et lisible à lire attentivement les instructions figurant sur la notice ou sur l'emballage extérieur, selon le cas.2.Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite à l'égard d'un médicament auprès du public peut, nonobstant les dispositions du paragraphe 1, ne comporter que le nom du médicament, sa dénomination commune internationale, lorsqu'elle existe, ou la marque du médicament, lorsqu'il s'agit exclusivement d'une publicité de rappel.
Article 90La publicité auprès du public faite à l'égard d'un médicament ne peut comporter aucun élément qui:a)ferait apparaître la consultation médicale ou l'intervention chirurgicale comme superflue, en particulier en offrant un diagnostic ou en préconisant un traitement par correspondance;b)suggérerait que l'effet du médicament est assuré, sans effets indésirables, supérieur ou égal à celui d'un autre traitement ou d'un autre médicament;c)suggérerait que la bonne santé normale du sujet puisse être améliorée par l'utilisation du médicament;d)suggérerait que la bonne santé normale du sujet puisse être affectée en cas de non-utilisation du médicament; cette interdiction ne s'applique pas aux campagnes de vaccination visées à l'article 88, paragraphe 4;e)s'adresserait exclusivement ou principalement aux enfants;f)se référerait à une recommandation émanant de scientifiques, de professionnels de la santé ou de personnes qui, bien que n'étant ni des scientifiques ni des professionnels de la santé, peuvent, de par leur notoriété, inciter à la consommation de médicaments;g)assimilerait le médicament à une denrée alimentaire, à un produit cosmétique ou à un autre produit de consommation;h)suggérerait que la sécurité ou l'efficacité du médicament est due au fait qu'il s'agit d'une substance naturelle;i)pourrait induire, par une description ou une figuration détaillée de l'anamnèse à un faux autodiagnostic;j)se référerait de manière abusive, effrayante ou trompeuse à des attestations de guérison;k)utiliserait de manière abusive, effrayante ou trompeuse des représentations visuelles des altérations du corps humain dues à des maladies ou à des lésions, ou l'action d'un médicament dans le corps humain ou des parties de celui-ci.l)mentionnerait que le médicament a reçu une autorisation de mise sur le marché.
Article 911.Toute publicité faite à l'égard d'un médicament auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer doit comporter:les informations essentielles compatibles avec le résumé des caractéristiques du produit,la classification du médicament en matière de délivrance.Les États membres peuvent exiger en outre que cette publicité comporte le prix de vente ou tarif indicatif des différentes présentations et les conditions de remboursement par les organismes de sécurité sociale.2.Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite à l'égard d'un médicament auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer peut, nonobstant le paragraphe 1, ne comporter que le nom du médicament, sa dénomination commune internationale, lorsqu'elle existe, ou la marque du médicament, lorsqu'il s'agit exclusivement d'une publicité de rappel.
Article 921.Toute documentation relative à un médicament, qui est communiquée dans le cadre de la promotion de ce médicament auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer, doit inclure au moins les informations visées à l'article 91, paragraphe 1, et préciser la date à laquelle elle a été établie ou révisée en dernier lieu.2.Toutes les informations contenues dans la documentation visée au paragraphe 1 doivent être exactes, actuelles, vérifiables et suffisamment complètes pour permettre au destinataire de se faire une idée personnelle de la valeur thérapeutique du médicament.3.Les citations, tableaux et autres illustrations empruntées à des revues médicales ou à des ouvrages scientifiques, qui sont utilisés dans la documentation visée au paragraphe 1, doivent être reproduits fidèlement et la source exacte doit être précisée.
Article 931.Les délégués médicaux doivent être formés par la firme qui les emploie de façon adéquate et posséder des connaissances scientifiques suffisantes pour donner des renseignements précis et aussi complets que possible sur les médicaments qu'ils présentent.2.Lors de chaque visite, les délégués médicaux sont tenus de remettre à la personne visitée ou de tenir à sa disposition, pour chacun des médicaments qu'ils présentent, le résumé des caractéristiques du produit complété, si la législation de l'État membre le permet, par les informations sur le prix et les conditions de remboursement visées à l'article 91, paragraphe 1.3.Les délégués médicaux sont tenus de rapporter au service scientifique visé à l'article 98, paragraphe 1, toutes les informations relatives à l'utilisation des médicaments dont ils assurent la publicité, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables qui leur sont communiqués par les personnes visitées.
Article 941.Dans le cadre de la promotion des médicaments auprès des personnes habilitées à les prescrire ou à les délivrer, il est interdit d'octroyer, d'offrir ou de promettre à ces personnes une prime, un avantage pécuniaire ou un avantage en nature à moins que ceux-ci ne soient de valeur négligeable et n'aient trait à l'exercice de la médecine ou de la pharmacie.2.L'hospitalité offerte, lors de manifestations de promotion de médicaments, doit toujours être strictement limitée à leur objectif principal; elle ne doit pas être étendue à des personnes autres que les professionnels de santé.3.Les personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments ne peuvent solliciter ou accepter aucune des incitations interdites en vertu du paragraphe 1 ou contraires aux dispositions du paragraphe 2.4.Les mesures ou les pratiques commerciales existant dans des États membres en matière de prix, de marges et de remises ne sont pas affectées par les paragraphes 1, 2 et 3.
Article 95Les dispositions de l'article 94, paragraphe 1, ne font pas obstacle à l'hospitalité offerte, de manière directe ou indirecte, lors de manifestations à caractère exclusivement professionnel et scientifique; cette hospitalité doit toujours être strictement limitée à l'objectif scientifique principal de la réunion; elle ne doit pas être étendue à des personnes autres que les professionnels de santé.
Article 961.Des échantillons gratuits ne peuvent être remis à titre exceptionnel qu'aux personnes habilitées à prescrire et dans les conditions suivantes:a)le nombre d'échantillons fourni pour chaque médicament par an et par prescripteur doit être limité;b)chaque fourniture d'échantillons doit répondre à une demande écrite, datée et signée, émanant du prescripteur;c)il doit exister, chez les personnes remettant des échantillons, un système approprié de contrôle et de responsabilité;d)aucun échantillon ne doit être plus grand que le plus petit conditionnement commercialisé;e)chaque échantillon doit porter la mention "échantillon médical gratuit — ne peut être vendu" ou toute autre indication de signification analogue;f)chaque échantillon doit être accompagné d'une copie du résumé des caractéristiques du produit;g)aucun échantillon de médicaments contenant des psychotropes ou des stupéfiants, au sens des conventions internationales telles que la convention des Nations unies de 1961 et 1971, ne peut être délivré.2.Les États membres peuvent restreindre davantage la distribution des échantillons de certains médicaments.
Article 971.Les États membres veillent à ce qu'il existe des moyens adéquats et efficaces pour contrôler la publicité faite à l'égard des médicaments. Ces moyens, qui peuvent se fonder sur un système de contrôle préalable, doivent en tous cas comporter des dispositions selon lesquelles les personnes ou organisations ayant, selon la législation nationale, un intérêt légitime à l'interdiction d'une publicité incompatible avec le présent titre peuvent intenter une action en justice contre cette publicité ou porter cette publicité devant un organe administratif compétent soit pour statuer sur les plaintes, soit pour engager les poursuites judiciaires appropriées.2.Dans le cadre des dispositions juridiques visées au paragraphe 1, les États membres confèrent aux tribunaux ou aux organes administratifs des compétences les habilitant, au cas où ceux-ci estiment que ces mesures sont nécessaires compte tenu de tous les intérêts en jeu, et notamment de l'intérêt général:à ordonner la cessation d'une publicité trompeuse ou à engager les poursuites appropriées en vue de faire ordonner la cessation de cette publicité,ouà interdire une telle publicité ou à engager les poursuites appropriées en vue de faire ordonner l'interdiction de la publicité trompeuse lorsqu'elle n'a pas encore été portée à la connaissance du public, mais que sa publication est imminente,même en l'absence de preuve d'une perte ou d'un préjudice réel, ou d'une intention ou négligence de la part de l'annonceur.3.Les États membres prévoient que les mesures visées au paragraphe 2 peuvent être prises dans le cadre d'une procédure accélérée avec effet provisoire ou définitif.Il appartient à chaque État membre de déterminer laquelle des deux options prévues au premier alinéa sera retenue.4.Les États membres peuvent conférer aux tribunaux ou aux organes administratifs des compétences les habilitant, en vue d'éliminer les effets persistants d'une publicité trompeuse dont la cessation a été ordonnée par une décision définitive:à exiger la publication de cette décision en tout ou en partie et dans la forme qu'ils jugent adéquate,à exiger, en outre, la publication d'un communiqué rectificatif.5.Les paragraphes 1 à 4 n'excluent pas le contrôle volontaire de la publicité faite à l'égard des médicaments par des organismes d'autoréglementation et le recours à de tels organismes, s'il existe des procédures devant de tels organismes en plus des procédures juridictionnelles ou administratives visées au paragraphe 1.
Article 981.Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché établit au sein de son entreprise un service scientifique chargé de l'information relative aux médicaments qu'il met sur le marché.2.Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:tient à la disposition des autorités ou organes chargés du contrôle de la publicité pharmaceutique ou leur communique un exemplaire de toute publicité émise par son entreprise, accompagné d'une fiche indiquant les destinataires, le mode de diffusion et la date de première diffusion,s'assure que la publicité pharmaceutique faite par son entreprise est conforme aux prescriptions du présent titre,vérifie que les délégués médicaux employés par son entreprise sont formés de façon adéquate et respectent les obligations qui leur incombent en vertu de l'article 93, paragraphes 2 et 3,fournit aux autorités ou organes chargés du contrôle de la publicité pharmaceutique l'information et l'assistance que ceux-ci requièrent dans l'exercice de leurs compétences,veille à ce que les décisions prises par les autorités ou organes chargés du contrôle de la publicité pharmaceutique soient immédiatement et complètement respectées.3.Les États membres n'interdisent pas les activités de copromotion d'un même médicament par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et une ou plusieurs entreprises désignées par ce dernier.
Article 99Les États membres prennent les mesures appropriées pour assurer l'application des dispositions du présent titre et notamment déterminent les sanctions à appliquer en cas d'infraction aux dispositions adoptées en exécution du présent titre.
Article 100La publicité concernant les médicaments homéopathiques visés à l'article 14, paragraphe 1, est soumise aux dispositions du présent titre, à l'exception de l'article 87, paragraphe 1.Toutefois, seules les informations visées à l'article 69, paragraphe 1, peuvent être utilisées dans la publicité concernant ces médicaments.
TITRE IXPHARMACOVIGILANCECHAPITRE 1Dispositions générales
Article 1011.Les États membres mettent en œuvre un système de pharmacovigilance en vue de s’acquitter des tâches qui leur incombent en matière de pharmacovigilance et de participation aux activités de l’Union dans ce domaine.Le système de pharmacovigilance sert à recueillir des informations concernant les risques que présentent les médicaments pour la santé des patients ou pour la santé publique. Ces informations concernent en particulier les effets indésirables survenant chez l’homme, aussi bien en cas d’utilisation d’un médicament conformément aux termes de son autorisation de mise sur le marché, que lors d’une utilisation non conforme aux termes de l’autorisation de mise sur le marché, de même que les effets indésirables liés à une exposition professionnelle.2.Les États membres recourent au système de pharmacovigilance visé au paragraphe 1 pour procéder à l’évaluation scientifique de toutes les informations, pour examiner les options permettant de prévenir les risques ou de les réduire et, au besoin, pour prendre des mesures d’ordre réglementaire concernant l’autorisation de mise sur le marché. Ils réalisent un examen périodique de leur système de pharmacovigilance et en communiquent les résultats à la Commission le 21 septembre 2013 au plus tard, et tous les deux ans par la suite.3.Chaque État membre désigne une autorité compétente pour l’accomplissement des activités de pharmacovigilance.4.La Commission peut demander aux États membres de participer, sous la coordination de l’Agence, à des travaux de normalisation et d’harmonisation internationales de mesures techniques dans le domaine de la pharmacovigilance.
Article 102Les États membres:a)prennent toutes les mesures appropriées pour encourager les patients, les médecins, les pharmaciens et les autres professionnels de la santé à signaler les effets indésirables suspectés à l’autorité nationale compétente; pour mener à bien ces tâches, les associations de consommateurs, de patients et de professionnels de la santé peuvent être associées, selon le cas;b)facilitent la notification de ces effets par les patients en mettant à leur disposition, en plus des moyens de déclaration en ligne, d’autres modes de déclaration;c)prennent toutes mesures utiles pour obtenir des informations exactes et vérifiables pour la réalisation de l’évaluation scientifique des notifications d’effets indésirables suspectés;d)veillent à ce que le public reçoive en temps utile les informations importantes relatives aux questions de pharmacovigilance liées à l’utilisation d’un médicament en les publiant sur le portail web et, au besoin, par d’autres moyens d’information accessibles pour le public;e)veillent, par des méthodes de recueil d’informations et, au besoin, par le suivi des notifications d’effets indésirables suspectés, à ce que toutes les mesures appropriées soient prises pour identifier clairement tout médicament biologique prescrit, délivré ou vendu sur leur territoire et faisant l’objet d’une notification d’effets indésirables suspectés, en prenant soin d’indiquer le nom du médicament, au sens de l’article 1er, point 20, et le numéro du lot;f)prennent les mesures nécessaires pour que tout titulaire d’une autorisation de mise sur le marché qui ne s’acquitte pas des obligations énoncées au présent titre fasse l’objet de sanctions effectives, proportionnées et dissuasives.Aux fins de l’application du premier alinéa, points a) et e), les États membres peuvent imposer des obligations spécifiques aux médecins, aux pharmaciens et aux autres professionnels de la santé.
Article 103Un État membre peut déléguer toute tâche qui lui incombe en vertu du présent titre à un autre État membre, pour autant que ce dernier y consente par écrit. Chaque État membre ne peut représenter plus d’un autre État membre.L’État membre qui délègue des tâches à un autre en informe par écrit la Commission, l’Agence et tous les autres États membres. L’État membre qui délègue des tâches et l’Agence rendent cette information publique.
Article 1041.Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché mettent en œuvre un système de pharmacovigilance équivalent au système de pharmacovigilance de l’État membre concerné tel que visé à l’article 101, paragraphe 1, en vue de s’acquitter des tâches de pharmacovigilance qui leur incombent.2.Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché recourent au système de pharmacovigilance visé au paragraphe 1 pour procéder à l’évaluation scientifique de toutes les informations, pour examiner les options permettant de prévenir les risques ou de les réduire au minimum et, au besoin, pour prendre des mesures appropriées.Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché réalisent un audit périodique de leur système de pharmacovigilance. Ils consignent par écrit les principaux résultats de cet audit dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance et, en fonction de ces résultats, font le nécessaire pour élaborer et mettre en œuvre un plan d’action adéquat visant à remédier aux problèmes constatés. Une fois les mesures correctives intégralement mises en œuvre, les mentions consignées peuvent être supprimées.3.Dans le cadre du système de pharmacovigilance, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:a)a de façon permanente et continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées, responsable pour la pharmacovigilance;b)gère et met à disposition, sur demande, un dossier permanent du système de pharmacovigilance;c)met en œuvre un système de gestion des risques pour chaque médicament;d)surveille les résultats des mesures de réduction des risques qui sont prévues dans le plan de gestion des risques ou qui correspondent à des conditions dont est assortie l’autorisation de mise sur le marché conformément aux articles 21 bis, 22 ou 22 bis;e)tient à jour le système de gestion des risques et surveille les données de pharmacovigilance afin de repérer des risques nouveaux, des changements des risques existants ou une modification du rapport bénéfice/risque des médicaments.La personne qualifiée visée au premier alinéa, point a), réside et exerce ses activités dans l’Union et est responsable de la mise en place et de la gestion du système de pharmacovigilance. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché communique le nom et les coordonnées de la personne qualifiée à l’autorité compétente et à l’Agence.Par dérogation au deuxième alinéa, lorsque l’autorisation de mise sur le marché est délivrée par l’autorité compétente du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord, la personne qualifiée visée au premier alinéa, point a), peut résider et exercer ses activités dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord. Le présent alinéa ne s’applique pas lorsque le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché dispose déjà d’une personne qualifiée qui réside et opère dans l’Union le 20 avril 2022.4.Nonobstant les dispositions du paragraphe 3, les autorités nationales compétentes peuvent exiger la désignation d’une personne de référence en matière de pharmacovigilance au niveau national rattachée à la personne qualifiée responsable pour les activités de pharmacovigilance.
Article 104 bis1.Sans préjudice des paragraphes 2, 3 et 4 du présent article et par dérogation aux dispositions de l’article 104, paragraphe 3, point c), les titulaires d’autorisations de mise sur le marché délivrées avant le 21 juillet 2012 ne sont pas tenus de mettre en œuvre un système de gestion des risques pour chaque médicament.2.L’autorité nationale compétente peut imposer au titulaire d’une autorisation de mise sur le marché l’obligation de mettre en œuvre un système de gestion des risques conformément à l’article 104, paragraphe 3, point c), si elle a des préoccupations quant aux risques pouvant modifier le rapport bénéfice/risque d’un médicament autorisé. Dans ce contexte, l’autorité nationale compétente exige également du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché qu’il lui communique une description détaillée du système de gestion des risques qu’il compte mettre en place pour le médicament concerné.L’imposition de telles obligations est dûment justifiée, et notifiée par écrit et elle spécifie les délais fixés pour la transmission de la description détaillée du système de gestion des risques.3.L’autorité nationale compétente prévoit la possibilité, pour le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, de fournir des observations écrites en réponse à l’imposition de l’obligation, dans un délai qu’elle détermine, pour autant que le titulaire en fasse la demande dans les trente jours à compter de la réception de la notification écrite de l’obligation.4.En fonction des observations écrites fournies par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, l’autorité nationale compétente retire ou confirme l’obligation. Si l’autorité nationale compétente confirme l’obligation, l’autorisation de mise sur le marché est modifiée en conséquence, de manière à y faire figurer les mesures à prendre dans le cadre du système de gestion des risques en tant que conditions de l’autorisation de mise sur le marché, conformément aux dispositions de l’article 21 bis, point a).
Article 105La gestion des fonds destinés à financer les activités liées à la pharmacovigilance, le fonctionnement des réseaux de communication et la surveillance du marché sont placés sous le contrôle permanent des autorités nationales compétentes afin de garantir leur indépendance dans l’exécution de ces activités de pharmacovigilance.Le premier alinéa ne fait pas obstacle à la perception de redevances auprès des titulaires d’autorisations de mise sur le marché pour l’exécution de ces activités par les autorités nationales compétentes à condition que leur indépendance dans l’exécution de ces activités de pharmacovigilance soit strictement garantie.
CHAPITRE 2Transparence et communications
Article 106Chaque État membre met en place et gère un portail web national sur les médicaments, en liaison avec le portail web européen des médicaments institué conformément à l’article 26 du règlement (CE) no 726/2004. Les États membres utilisent ces portails web nationaux sur les médicaments pour rendre publics, au minimum, les éléments suivants:a)les rapports publics d’évaluation, ainsi qu’une synthèse desdits rapports;b)les résumés des caractéristiques des produits et les notices;c)des synthèses des plans de gestion des risques relatifs à des médicaments autorisés conformément à la présente directive;d)la liste des médicaments visée à l’article 23 du règlement (CE) no 726/2004;e)des informations relatives aux différents modes de notification des effets indésirables suspectés des médicaments aux autorités nationales compétentes par les professionnels de la santé et les patients, dont les formulaires structurés mis en ligne visés à l’article 25 du règlement (CE) no 726/2004.
Article 106 bis1.Dès que le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché a l’intention de diffuser au grand public un avis relatif à des questions de pharmacovigilance concernant l’utilisation d’un médicament et, en tout état de cause, avant la diffusion d’un tel avis ou simultanément, il est tenu d’en informer les autorités nationales compétentes, l’Agence et la Commission.Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que les informations destinées au grand public soient présentées de façon objective et ne soient pas trompeuses.2.Exception faite des cas où la protection de la santé publique requiert une communication publique urgente, les États membres, l’Agence et la Commission s’informent mutuellement vingt-quatre heures au plus tard avant la diffusion au grand public d’un avis relatif à des questions de pharmacovigilance.3.S’agissant des substances actives entrant dans la composition de médicaments autorisés dans plusieurs États membres, l’Agence est responsable de la coordination, entre les autorités nationales compétentes, des avis de sécurité et arrête des calendriers pour la diffusion publique des informations.Sous la coordination de l’Agence, les États membres s’efforcent de s’accorder sur un message commun relatif à la sécurité du médicament concerné et sur les calendriers à prévoir pour la diffusion des avis de sécurité. Le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance fournit, à la demande de l’Agence, des conseils concernant ces avis de sécurité.4.Lorsque l’Agence ou les autorités nationales compétentes rendent publiques des informations au sens des paragraphes 2 et 3, toute information à caractère personnel ou présentant un caractère de confidentialité commerciale est supprimée, à moins que sa divulgation ne soit nécessaire à la protection de la santé publique.
CHAPITRE 3Enregistrement, notification et évaluation des informations de pharmacovigilanceSection 1Enregistrement et notification des effets indésirables suspectés
Article 1071.Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché sont tenus d’enregistrer tous les effets indésirables suspectés qui sont survenus dans l’Union ou les pays tiers et dont ils ont connaissance, que ces effets aient été signalés spontanément par des patients ou des professionnels de la santé ou observés lors d’une étude postautorisation.Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché veillent à ce que ces notifications soient accessibles en un point unique dans l’Union.Par dérogation aux dispositions du premier alinéa, les effets indésirables observés lors d’un essai clinique sont enregistrés et notifiés conformément à la directive 2001/20/CE.2.Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché ne peuvent refuser de prendre en compte les notifications d’effets indésirables suspectés qui leur sont adressées par voie électronique ou par tout autre moyen approprié par les patients et les professionnels de la santé.3.Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché envoient, par voie électronique, à la base de données et au réseau de traitement de données visés à l’article 24 du règlement (CE) no 726/2004 (ci-après dénommés "base de données Eudravigilance") les informations concernant tout effet indésirable grave suspecté qui survient dans l’Union ou un pays tiers, et ce dans les quinze jours suivant la date à laquelle le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché concerné a eu connaissance de l’événement.Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché envoient, par voie électronique, à la base de données Eudravigilance les informations concernant tout effet indésirable non grave suspecté qui survient dans l’Union, et ce dans les quatre-vingt-dix jours suivant la date à laquelle le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché concerné a eu connaissance de l’événement.Dans le cas de médicaments contenant des substances actives visées dans la liste des publications faisant l’objet de la surveillance de l’Agence en application de l’article 27 du règlement (CE) no 726/2004, les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché ne sont pas tenus de notifier à la base de données Eudravigilance les effets indésirables suspectés dont font état les publications médicales figurant sur cette liste; ils surveillent cependant toute autre publication médicale et notifient tout effet indésirable suspecté.4.Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché mettent en place des procédures permettant d’obtenir des informations exactes et vérifiables pour la réalisation de l’évaluation scientifique des notifications d’effets indésirables suspectés. Ils recueillent également des informations de suivi concernant ces notifications et envoient les éléments nouveaux à la base de données Eudravigilance.5.Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché collaborent avec l’Agence et les États membres pour détecter les doublons dans les notifications d’effets indésirables suspectés.
Article 107 bis1.Chaque État membre enregistre tout effet indésirable suspecté survenant sur son territoire et porté à sa connaissance par des professionnels de la santé ou des patients. Au besoin, les États membres associent les patients et les professionnels de la santé au suivi des notifications qui leur sont adressées afin de respecter les dispositions prévues à l’article 102, points c) et e).Les États membres veillent à ce que ces effets indésirables puissent être notifiés au moyen des portails web nationaux sur les médicaments ou par tout autre moyen.2.Lorsqu’une notification est transmise par un titulaire d’une autorisation de mise sur le marché, les États membres sur le territoire desquels l’effet indésirable suspecté est survenu peuvent associer le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché au suivi de la notification.3.Les États membres collaborent avec l’Agence et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché pour détecter les doublons dans les notifications d’effets indésirables suspectés.4.Dans les quinze jours suivant la réception des notifications d’effets indésirables graves suspectés visées au paragraphe 1, les États membres envoient celles-ci par voie électronique à la base de données Eudravigilance.Ils envoient par voie électronique à la base de données Eudravigilance les notifications d’effets indésirables non graves suspectés dans les quatre-vingt-dix jours à compter de la réception des notifications au sens du paragraphe 1.Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché ont accès à ces notifications par l’intermédiaire de la base de données Eudravigilance.5.Les États membres veillent à ce que les notifications d’effets indésirables suspectés dus à une erreur liée à l’utilisation d’un médicament portées à leur connaissance soient envoyées à la base de données Eudravigilance et mises à la disposition des autorités, organismes, organisations et/ou établissements chargés de la sécurité des patients sur leur territoire. Ils veillent en outre à ce que leurs autorités nationales compétentes en matière de médicaments soient informées de tout effet indésirable suspecté qui a été notifié à une autre autorité sur leur territoire. Ces notifications sont correctement répertoriées dans les formulaires visés à l’article 25 du règlement (CE) no 726/2004.6.Sauf pour des raisons résultant des activités de pharmacovigilance, les États membres n’imposent individuellement aucune obligation supplémentaire aux titulaires d’une autorisation de mise sur le marché pour la notification des effets indésirables suspectés.
Section 2Rapports périodiques actualisés de sécurité
Article 107 ter1.Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché soumettent à l’Agence des rapports périodiques actualisés de sécurité contenant:a)des résumés des informations en rapport avec les bénéfices et les risques du médicament, y compris les résultats de toutes les études tenant compte de leur impact potentiel sur l’autorisation de mise sur le marché;b)une évaluation scientifique du rapport bénéfice/risque du médicament;c)toutes les informations relatives au volume des ventes du médicament ainsi que toute information que possède le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché concernant le volume des prescriptions, y compris une estimation de la population exposée au médicament.L’évaluation visée au point b) est effectuée sur la base de toutes les informations disponibles, y compris celles résultant d’essais cliniques réalisés pour des indications et des populations non autorisées.Les rapports périodiques actualisés de sécurité sont soumis par voie électronique.2.L’Agence met les rapports visés au paragraphe 1 à la disposition des autorités nationales compétentes, des membres du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, du comité des médicaments à usage humain et du groupe de coordination au moyen du répertoire visé à l’article 25 bis du règlement (CE) no 726/2004.3.Par dérogation aux dispositions du paragraphe 1 du présent article, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché correspondant à des médicaments visés à l’article 10, paragraphe 1, ou à l’article 10 bis, ainsi que les titulaires d’enregistrements correspondant à des médicaments visés aux articles 14 ou 16 bis soumettent des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ces médicaments dans les cas suivants:a)cette obligation est une condition dont l’autorisation de mise sur le marché est assortie conformément aux articles 21 bis ou 22; oub)à la demande d’une autorité compétente sur la base de préoccupations relatives aux données de pharmacovigilance ou à défaut de rapports périodiques actualisés de sécurité sur une substance active après l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché. Les rapports d’évaluation des rapports périodiques actualisés de sécurité sont communiqués au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, qui estime si un rapport d’évaluation unique pour toutes les autorisations de mise sur le marché pour les médicaments contenant la même substance active est nécessaire et informe en conséquence le groupe de coordination ou le comité des médicaments à usage humain afin d’appliquer les procédures visées à l’article 107 quater, paragraphe 4, et à l’article 107 sexies.
Article 107 quater1.La fréquence de transmission des rapports périodiques actualisés de sécurité est précisée dans l’autorisation de mise sur le marché.Les dates de transmission conformes à ladite fréquence sont calculées à partir de la date de délivrance de l’autorisation.2.S’agissant des autorisations de mise sur le marché délivrées avant le 21 juillet 2012, et qui ne sont pas assorties d’une condition spécifique concernant la fréquence et les dates de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité, leurs titulaires communiquent lesdits rapports selon les dispositions du deuxième alinéa du présent paragraphe jusqu’à ce qu’une autre fréquence ou d’autres dates de transmission soient fixées dans l’autorisation de mise sur le marché ou déterminées en application des paragraphes 4, 5 ou 6.Les rapports périodiques actualisés de sécurité sont transmis immédiatement aux autorités compétentes lorsque celles-ci en font la demande ou dans le respect des dispositions suivantes:a)si le médicament n’a pas encore été mis sur le marché, au moins tous les six mois après l’autorisation et jusqu’à la mise sur le marché;b)si le médicament a été mis sur le marché, au moins tous les six mois durant les deux premières années suivant la première mise sur le marché, une fois par an durant les deux années suivantes et tous les trois ans par la suite.3.Le paragraphe 2 s’applique également aux médicaments qui ne sont autorisés que dans un État membre et auxquels le paragraphe 4 ne s’applique pas.4.Lorsque des médicaments qui font l’objet d’autorisations de mise sur le marché différentes contiennent la même substance active ou la même combinaison de substances actives, la fréquence et les dates de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité, définies conformément aux paragraphes 1 et 2, peuvent être modifiées et harmonisées en vue de permettre une évaluation unique dans le cadre d’une procédure de partage des tâches pour le rapport périodique actualisé de sécurité, et de fournir une date de référence pour l’Union à partir de laquelle les dates de soumission sont calculées.La fréquence harmonisée de soumission des rapports et la date de référence pour l’Union peuvent être fixées, après consultation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, par l’un des organismes suivants:a)le comité des médicaments à usage humain, lorsqu’au moins une des autorisations de mise sur le marché relatives aux médicaments contenant la substance active concernée a été octroyée selon la procédure centralisée prévue au titre II, chapitre 1, du règlement (CE) no 726/2004;b)le groupe de coordination, dans tous les autres cas que celui visé au point a).La fréquence harmonisée pour la soumission des rapports déterminée conformément aux alinéas 1 et 2, est rendue publique par l’Agence. Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché transmettent en conséquence une demande de modification de l’autorisation de mise sur le marché.5.Aux fins de l’application du paragraphe 4, la date de référence pour l’Union applicable aux médicaments contenant la même substance active ou la même combinaison de substances actives correspond à l’une des dates suivantes:a)la date de la première autorisation de mise sur le marché, dans l’Union, d’un médicament contenant cette substance active ou cette même combinaison de substances actives;b)si la date visée au point a) ne peut être établie avec certitude, la plus ancienne des dates connues des autorisations de mise sur le marché pour un médicament contenant cette substance active ou cette même combinaison de substances actives.6.Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le comité des médicaments à usage humain ou, selon le cas, le groupe de coordination pour demander la fixation de dates de référence pour l’Union ou une modification de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité, pour l’un des motifs suivants:a)pour des raisons de santé publique;b)pour éviter la duplication d’évaluations;c)par souci d’harmonisation internationale.Les demandes, dûment motivées, sont présentées par écrit. Le comité des médicaments à usage humain ou le groupe de coordination, après consultation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, approuve ou rejette ces demandes. Toute modification des dates ou de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité est rendue publique par l’Agence. Les titulaires de l’autorisation de mise sur le marché transmettent en conséquence une demande de modification de l’autorisation de mise sur le marché.7.L’Agence publie une liste des dates de référence pour l’Union et des fréquences de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité par l’intermédiaire du portail web européen sur les médicaments.Toute modification des dates et de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité mentionnées dans l’autorisation de mise sur le marché, résultant de l’application des paragraphes 4, 5 et 6, prend effet six mois après la date d’une telle publication.
Article 107 quinquiesLes autorités nationales compétentes évaluent les rapports périodiques actualisés de sécurité en vue de déterminer si des risques nouveaux sont apparus, si les risques existants ont changé ou si le rapport bénéfice/risque des médicaments s’est modifié.
Article 107 sexies1.Une évaluation unique des rapports périodiques actualisés de sécurité est effectuée dans le cas de médicaments autorisés dans plusieurs États membres et, en ce qui concerne les cas visés à l’article 107 quater, paragraphes 4 à 6, pour tous les médicaments contenant la même substance active ou la même combinaison de substances actives et pour lesquels une date de référence pour l’Union et une fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité ont été fixées.L’évaluation unique est réalisée:a)soit par un État membre désigné par le groupe de coordination lorsque aucune des autorisations de mise sur le marché concernées n’a été délivrée selon la procédure centralisée prévue par le titre II, chapitre 1, du règlement (CE) no 726/2004; oub)soit par un rapporteur désigné par le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, lorsqu’au moins une des autorisations de mise sur le marché concernées a été délivrée selon la procédure centralisée prévue par le titre II, chapitre 1, du règlement (CE) no 726/2004.Lors du choix de l’État membre en application du deuxième alinéa, point a), le groupe de coordination tient compte de la désignation éventuelle d’un État membre de référence conformément à l’article 28, paragraphe 1.2.L’État membre ou, selon le cas, le rapporteur établit un rapport d’évaluation dans les soixante jours à compter de la réception du rapport périodique actualisé de sécurité et le soumet à l’Agence et aux États membres concernés. L’Agence transmet le rapport au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.Dans les trente jours à compter de la réception du rapport d’évaluation, les États membres et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché peuvent présenter des observations à l’Agence et au rapporteur ou à l’État membre.3.Dans les quinze jours qui suivent la réception des observations visées au paragraphe 2, le rapporteur, ou l’État membre, actualise le rapport d’évaluation en tenant compte des observations transmises et le transmet au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance. Lors de sa réunion suivante, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance adopte le rapport d’évaluation, avec ou sans modifications supplémentaires et émet une recommandation. La recommandation mentionne les positions divergentes, avec les motifs qui les sous-tendent. L’Agence intègre le rapport d’évaluation adopté et la recommandation dans le répertoire créé conformément à l’article 25 bis du règlement (CE) no 726/2004 et les transmet au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
Article 107 septiesAprès l’évaluation des rapports périodiques actualisés de sécurité, les autorités nationales compétentes examinent l’opportunité de prendre des mesures concernant l’autorisation de mise sur le marché relative au médicament en question.Elles peuvent décider, le cas échéant, de maintenir, modifier, suspendre ou retirer l’autorisation de mise sur le marché.
Article 107 octies1.Dans le cas d’une évaluation unique de rapports périodiques actualisés de sécurité recommandant des mesures portant sur plusieurs autorisations de mise sur le marché conformément à l’article 107 sexies, paragraphe 1, dont aucune n’a été délivrée en application de la procédure centralisée prévue par le chapitre 1 du titre II du règlement (CE) no 726/2004, le groupe de coordination procède à l’examen du rapport du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance dans les trente jours à compter de sa réception et parvient à une position tendant au maintien, à la modification, à la suspension ou au retrait des autorisations de mise sur le marché en question et fixant un calendrier pour la mise en œuvre de la position convenue.2.Si les États membres représentés au sein du groupe de coordination, parviennent à un accord par consensus sur les mesures à prendre, le président prend acte de cet accord et le transmet au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ainsi qu’aux États membres. Les États membres adoptent les mesures nécessaires pour maintenir, modifier, suspendre ou retirer les autorisations de mise sur le marché concernées, conformément au calendrier prévu dans l’accord pour leur mise en œuvre.En cas de modification, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet aux autorités nationales compétentes une demande appropriée de modification, comprenant un résumé actualisé des caractéristiques du produit ainsi que la notice suivant le calendrier prévu pour sa mise en œuvre.Si un accord ne peut être atteint par consensus, la position de la majorité des États membres représentés au sein du groupe de coordination est communiquée à la Commission, pour application de la procédure visée aux articles 33 et 34.Lorsque l’accord conclu par les États membres représentés au sein du groupe de coordination ou la position de la majorité des États membres diffère de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, le groupe de coordination joint, en annexe à l’accord ou à la position de la majorité, une explication circonstanciée des raisons scientifiques justifiant ces différences, ainsi que la recommandation.3.Dans le cas d’une évaluation unique de rapports périodiques actualisés de sécurité recommandant des mesures portant sur plusieurs autorisations de mise sur le marché conformément à l’article 107 sexies, paragraphe 1, dont au moins une a été délivrée selon la procédure centralisée prévue au chapitre 1 du titre II du règlement (CE) no 726/2004, le comité des médicaments à usage humain procède à l’examen du rapport du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance dans les trente jours à compter de sa réception et rend un avis tendant au maintien, à la modification, à la suspension ou au retrait des autorisations en question et fixant le calendrier pour la mise en œuvre de son avis.Lorsque l’avis du comité des médicaments à usage humain diffère de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, le comité des médicaments à usage humain joint, en annexe à son avis, une explication circonstanciée des raisons scientifiques justifiant ces différences, ainsi que la recommandation.4.Sur la base de l’avis rendu par le comité des médicaments à usage humain en application du paragraphe 3:a)la Commission adopte une décision adressée aux États membres, exposant les mesures à prendre à l’égard des autorisations de mise sur le marché délivrées par les États membres et concernées par la procédure visée à la présente section; etb)si l’avis rendu indique qu’une mesure réglementaire concernant l’autorisation de mise sur le marché est nécessaire, la Commission adopte une décision modifiant, suspendant ou retirant les autorisations de mise sur le marché délivrées en application de la procédure centralisée prévue au règlement (CE) no 726/2004 et concernées par la procédure visée à la présente section.Les articles 33 et 34 de la présente directive s’appliquent à l’adoption de la décision visée au premier alinéa, point a), du présent paragraphe, ainsi qu’à sa mise en œuvre par les États membres.L’article 10 du règlement (CE) no 726/2004 s’applique à la décision visée au premier alinéa, point b), du présent paragraphe. Lorsque la Commission adopte une telle décision, elle peut également adopter une décision adressée aux États membres en application de l’article 127 bis de la présente directive.
Section 3Détection des signaux
Article 107 nonies1.Concernant les médicaments autorisés conformément à la présente directive, les autorités nationales compétentes, en collaboration avec l’Agence, prennent les mesures suivantes:a)elles surveillent les résultats des mesures de réduction des risques prévues dans les plans de gestion des risques, ainsi que des conditions visées aux articles 21 bis, 22 ou 22 bis;b)elles évaluent les mises à jour du système de gestion des risques;c)elles surveillent les informations consignées dans la base de données Eudravigilance en vue de déterminer si des risques nouveaux sont apparus, si les risques existants ont changé et si ces risques ont une incidence sur le rapport bénéfice/risque des médicaments.2.Le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance effectue l’analyse initiale et définit les priorités concernant les signaux de risques nouveaux, de changements des risques existants ou de modifications du rapport bénéfice/risque. Si le comité estime que des mesures de suivi sont nécessaires, l’évaluation de ces signaux et l’approbation de toute mesure ultérieure relative à l’autorisation de mise sur le marché sont effectuées selon un calendrier adapté à l’étendue et à la gravité du problème.3.L’Agence, les autorités nationales compétentes et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché s’informent mutuellement, lorsque des risques nouveaux, des changements des risques existants ou des modifications du rapport bénéfice/risque sont constatés.Les États membres veillent à ce que les titulaires des autorisations de mise sur le marché informent l’Agence et les autorités compétentes nationales lorsque des risques nouveaux, des changements des risques existants ou des modifications du rapport bénéfice/risque sont constatés.
Section 4Procédure d’urgence de l’Union
Article 107 decies1.Sur la base d'inquiétudes résultant de l'évaluation des données issues des activités de pharmacovigilance, un État membre ou la Commission, selon le cas, engage la procédure prévue à la présente section en informant les autres États membres, l'Agence et la Commission, lorsque:a)l'État membre ou la Commission envisage de suspendre ou de retirer une autorisation de mise sur le marché;b)l'État membre ou la Commission envisage d'interdire la délivrance d'un médicament;c)l'État membre ou la Commission envisage de refuser le renouvellement d'une autorisation de mise sur le marché; oud)l'État membre ou la Commission est informé(e) par le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché qu'en raison d'inquiétudes concernant la sécurité, le titulaire a interrompu la mise sur le marché d'un médicament ou a pris des mesures pour faire retirer l'autorisation de mise sur le marché, ou qu'il envisage de prendre une telle mesure, ou qu'il n'a pas demandé le renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché.1 bis.Sur la base d'inquiétudes résultant de l'évaluation des données issues des activités de pharmacovigilance, un État membre ou la Commission, selon le cas, informe les autres États membres, l'Agence et la Commission lorsqu'il ou elle estime nécessaire de signaler une nouvelle contre-indication, de réduire le dosage recommandé ou de restreindre les indications d'un médicament. Cette information expose l'action envisagée et les raisons qui la motivent.Tout État membre ou la Commission, selon le cas, engage la procédure prévue à la présente section lorsqu'une action urgente est jugée nécessaire, dans chacun des cas visés au présent paragraphe.Lorsque la procédure prévue à la présente section n'est pas engagée, en ce qui concerne les médicaments autorisés conformément aux procédures établies au chapitre 4 du titre III, l'affaire est portée à l'attention du groupe de coordination.L'article 31 s'applique dans les cas présentant un intérêt pour l'Union.1 ter.Lorsque la procédure prévue à la présente section est engagée, l'Agence vérifie si l'inquiétude en matière de sécurité porte sur des médicaments autres que celui qui fait l'objet de l'information ou s'il est commun à tous les médicaments appartenant à la même gamme de médicaments ou à la même classe thérapeutique.Si le médicament concerné est autorisé dans plusieurs États membres, l'Agence informe sans retard l'initiateur de la procédure des résultats de cette vérification et les procédures visées aux articles 107 undecies et 107 duodecies s'appliquent. Sinon, l'inquiétude en matière de sécurité est traitée par l'État membre concerné. L'Agence ou l'État membre, selon le cas, informe les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché que la procédure a été engagée.2.Sans préjudice des dispositions des paragraphes 1 et 1 bis du présent article, des articles 107 undecies et 107 duodecies, lorsqu’une action d’urgence est nécessaire pour protéger la santé publique, un État membre peut suspendre l’autorisation de mise sur le marché et interdire l’utilisation du médicament concerné sur son territoire jusqu’à ce qu’une décision définitive soit prise. Il informe la Commission, l’Agence et les autres États membres, au plus tard le jour ouvrable suivant, des raisons d’une telle mesure.3.À tout moment de la procédure prévue aux articles 107 undecies et 107 duodecies, la Commission peut demander aux États membres où le médicament est autorisé de prendre immédiatement des mesures provisoires.Si l’objet de la procédure, déterminé conformément aux paragraphes 1 et 1 bis, comprend des médicaments autorisés en application du règlement (CE) no 726/2004, la Commission peut, à tout moment de la procédure engagée au titre de la présente section, prendre des mesures temporaires immédiates concernant les autorisations de mise sur le marché en question.4.Les informations visées au présent article peuvent concerner des médicaments individuels, une gamme de médicaments ou une classe thérapeutique.Si l’Agence détermine que le problème de sécurité concerne également d’autres médicaments que ceux mentionnés dans les informations en question ou est commun à l’ensemble des médicaments appartenant à la même gamme ou de la même classe thérapeutique, elle élargit l’objet de la procédure en conséquence.Si la procédure engagée en vertu du présent article a pour objet une gamme de médicaments ou une classe thérapeutique, les médicaments autorisés en application du règlement (CE) no 726/2004 qui appartiennent à ladite gamme ou classe thérapeutique sont également couverts par la procédure.5.Parallèlement à la communication des informations visées aux paragraphes 1 et 1 bis, l’État membre met à la disposition de l’Agence toute information scientifique pertinente qu’il détient, ainsi que toute évaluation réalisée par ses soins.
Article 107 undecies1.Après avoir été informée conformément à l'article 107 decies, paragraphes 1 et 1 bis, l’Agence publie, par l’intermédiaire du portail web européen sur les médicaments, un avis annonçant l’initiation de la procédure. Parallèlement, les États membres peuvent publier cette information, par l’intermédiaire de leurs portails web nationaux sur les médicaments.L’avis précise la situation soumise à l’Agence conformément à l’article 107 decies, les médicaments et, le cas échéant, les substances actives en cause. Il contient des informations concernant le droit qu’ont les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché, les professionnels de la santé et le public de communiquer à l’Agence toute information en rapport avec la procédure et précise la marche à suivre à cet effet.2.Le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance procède à l’examen de la situation dont l’Agence a été saisie conformément à l’article 107 decies. Le rapporteur travaille en étroite collaboration avec le rapporteur nommé par le comité des médicaments à usage humain et l’État membre de référence pour les médicaments concernés.Aux fins de cette évaluation, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché peut soumettre des commentaires par écrit.Si l’urgence de la situation le permet, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance peut organiser des auditions publiques s’il l’estime approprié et dûment justifié, eu égard, en particulier, à l’ampleur et à la gravité du problème de sécurité. Les auditions sont organisées selon les modalités définies par l’Agence et sont annoncées par l’intermédiaire du portail web européen sur les médicaments. L’avis précise les modalités de participation.Au cours de l’audition publique, il est dûment tenu compte de l’effet thérapeutique du médicament.L’Agence, après avoir consulté les parties concernées, établit les règles des procédures relatives à l’organisation et à la conduite des auditions publiques, conformément à l’article 78 du règlement (CE) no 726/2004.Lorsque le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché ou toute autre personne souhaitant communiquer des informations détient des renseignements confidentiels en rapport avec l’objet de la procédure, il peut demander l’autorisation de faire part de ces renseignements au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance lors d’une audition non publique.3.Dans un délai de soixante jours à compter de la communication des informations, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance émet une recommandation motivée, tenant dûment compte de l’effet thérapeutique du médicament. Cette recommandation mentionne les positions divergentes, avec leurs motifs. En cas d’urgence, et sur proposition de son président, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance peut décider d’un délai plus court. La recommandation préconise l’une des conclusions suivantes, ou toute combinaison de celles-ci:a)aucune autre action ou évaluation n’est requise au niveau de l’Union;b)le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devrait procéder à une nouvelle évaluation des données et assurer le suivi des résultats de cette évaluation;c)le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devrait, en qualité de promoteur, faire réaliser une étude de sécurité postautorisation et assurer l’évaluation du suivi des résultats de cette étude;d)les États membres ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devrait prendre des mesures visant à réduire les risques au minimum;e)l’autorisation de mise sur le marché concernée devrait être suspendue ou retirée, ou ne devrait pas être renouvelée;f)l’autorisation de mise sur le marché devrait être modifiée.Aux fins de l’application du premier alinéa, point d), la recommandation spécifie les mesures de réduction au minimum des risques préconisées, ainsi que toute condition ou restriction à laquelle l’autorisation de mise sur le marché devrait être soumise.Lorsque, dans le cas visé au premier alinéa, point f), la recommandation préconise de modifier ou d’ajouter des informations dans le résumé des caractéristiques du produit, ou sur l’emballage ou la notice, elle propose le libellé de ces informations modifiées ou ajoutées, ainsi que l’emplacement dudit libellé dans le résumé des caractéristiques du produit, ou sur l’emballage ou la notice.
Article 107 duodecies1.Si l’objet de la procédure, déterminé conformément à l’article 107 decies, paragraphe 4, ne comporte aucune autorisation de mise sur le marché délivrée selon la procédure centralisée visée au chapitre 1 du titre II du règlement (CE) no 726/2004, le groupe de coordination procède à l’examen de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance dans les trente jours à compter de sa réception et parvient à une position tendant au maintien, à la modification, à la suspension, au retrait ou au refus de renouvellement de l’autorisation de mise sur le marché en question et fixant le calendrier pour la mise en œuvre de la position convenue. Lorsqu’il est nécessaire d’adopter une position en urgence, le groupe de coordination peut, sur proposition de son président, décider d’un délai plus court.2.Si les États membres représentés au sein du groupe de coordination, parviennent à un accord par consensus sur les mesures à prendre, le président prend acte de cet accord et le transmet au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ainsi qu’aux États membres. Les États membres adoptent les mesures nécessaires pour maintenir, modifier, suspendre ou refuser le renouvellement de l’autorisation de mise sur le marché concernée, conformément au calendrier prévu dans l’accord pour la mise en œuvre de ces mesures.Au cas où il aurait été convenu d’une modification, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet aux autorités nationales compétentes une demande appropriée de modification, comprenant un résumé actualisé des caractéristiques du produit ainsi que la notice, suivant le calendrier prévu pour sa mise en œuvre.Si un accord ne peut être atteint par consensus, la position de la majorité des États membres représentés au sein du groupe de coordination est communiquée à la Commission, pour application de la procédure visée aux articles 33 et 34. Toutefois, par dérogation à l’article 34, paragraphe 1, la procédure visée à l’article 121, paragraphe 2, s’applique.Lorsque l’accord conclu par les États membres représentés au sein du groupe de coordination ou la position de la majorité des États membres représentés diffère de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, le groupe de coordination joint, en annexe à l’accord ou à la position de la majorité, une explication circonstanciée des raisons scientifiques justifiant ces différences, ainsi que la recommandation.3.Si l’objet de la procédure, déterminé conformément à l’article 107 decies, paragraphe 4, comporte au moins une autorisation de mise sur le marché délivrée selon la procédure centralisée visée au chapitre 1 du titre II du règlement (CE) no 726/2004, le comité des médicaments à usage humain procède à l’examen de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance dans les trente jours à compter de sa réception et rend un avis tendant au maintien, à la modification, à la suspension, au retrait ou au refus de renouvellement des autorisations de mise sur le marché en question. Lorsqu’il est nécessaire d’adopter une position en urgence, le comité des médicaments à usage humain peut, sur proposition de son président, décider d’un délai plus court.Si l’avis du comité des médicaments à usage humain diffère de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, le comité des médicaments à usage humain joint, en annexe à son avis, une explication circonstanciée des raisons scientifiques justifiant ces différences, ainsi que la recommandation.4.Sur la base de l’avis rendu par le comité des médicaments à usage humain en application du paragraphe 3:a)la Commission adopte une décision adressée aux États membres, exposant les mesures à prendre à l’égard des autorisations de mise sur le marché délivrées par les États membres et soumises à la procédure prévue à la présente section; etb)si l’avis rendu indique qu’une mesure réglementaire est nécessaire, la Commission adopte une décision modifiant, suspendant, retirant ou refusant de renouveler les autorisations de mise sur le marché délivrées en application du règlement (CE) no 726/2004 et soumises à la procédure prévue à la présente section.Les articles 33 et 34 de la présente directive s’appliquent à l’adoption de la décision visée au premier alinéa, point a), du présent paragraphe, ainsi qu’à sa mise en œuvre par les États membres. Toutefois, par dérogation à l’article 34, paragraphe 1, de la présente directive, la procédure visée à son article 121, paragraphe 2, s’applique.L’article 10 du règlement (CE) no 726/2004 s’applique à la décision visée au premier alinéa, point b), du présent paragraphe. Toutefois, par dérogation à l’article 10, paragraphe 2, dudit règlement, la procédure visée à son article 87, paragraphe 2, s’applique. Lorsque la Commission adopte une telle décision, elle peut également adopter une décision adressée aux États membres en application de l’article 127 bis de la présente directive.
Section 5Publication des évaluations
Article 107 terdeciesL’Agence diffuse les conclusions finales de l’évaluation, les recommandations, les avis et les décisions au sens des articles 107 ter à 107 duodecies par l’intermédiaire du portail web européen sur les médicaments.
CHAPITRE 4Surveillance des études de sécurité postautorisation
Article 107 quaterdecies1.Le présent chapitre s’applique aux études de sécurité postautorisation non interventionnelles qui sont initiées, gérées ou financées par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, soit à titre volontaire, soit pour respecter les obligations qui lui sont imposées en vertu des articles 21 bis ou 22 bis, et qui donnent lieu à la collecte d’informations de sécurité auprès de patients ou de professionnels de la santé.2.Le présent chapitre est sans préjudice des obligations nationales et communautaires visant à garantir le bien-être et les droits des participants à des études de sécurité postautorisation non interventionnelles.3.Les études ne sont pas effectuées lorsque leur réalisation même promeut l’utilisation d’un médicament.4.Les professionnels de la santé participant aux études de sécurité postautorisation non interventionnelles ne sont rétribués qu’à hauteur du temps qu’ils y ont consacré et des dépenses qu’ils ont engagées à cet effet.5.L’autorité nationale compétente peut demander au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de soumettre le protocole et les rapports sur l’état d’avancement aux autorités compétentes des États membres dans lesquels l’étude est menée.6.Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet le rapport final aux autorités compétentes des États membres dans lesquels l’étude a été réalisée dans un délai de douze mois à compter de la fin de la collecte des données.7.Pendant la réalisation d’une étude, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché supervise les données produites et examine leur incidence sur le rapport bénéfice/risque du médicament concerné.Toute information nouvelle susceptible d’influencer l’évaluation du rapport bénéfice/risque du médicament est communiquée aux autorités compétentes de l’État membre dans lequel le médicament a été autorisé, conformément à l’article 23.L’obligation prévue au deuxième alinéa est sans préjudice des informations relatives aux résultats des études que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché rend disponibles par l’intermédiaire des rapports périodiques actualisés de sécurité, tel que le prévoit l’article 107 ter.8.Les articles 107 quindecies à 107 octodecies s’appliquent exclusivement aux études visées au paragraphe 1, qui sont réalisées pour respecter une obligation imposée en vertu des articles 21 bis ou 22 bis.
Article 107 quindecies1.Avant la réalisation d’une étude, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet un projet de protocole au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, sauf si l’étude doit être effectuée dans un seul État membre, qui demande, conformément à l’article 22 bis, que l’étude soit réalisée. Concernant ces études, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet un projet de protocole à l’autorité nationale compétente de l’État membre dans lequel l’étude est réalisée.2.Dans les soixante jours à compter de la soumission du projet de protocole, l’autorité nationale compétente ou le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, selon le cas, émet:a)une lettre approuvant le projet de protocole;b)une lettre de contestation motivée de manière circonstanciée, si l’autorité nationale compétente ou le comité estime:i)que la conduite de l’étude promeut l’usage d’un médicament,ii)que la manière dont l’étude est conçue ne respecte pas les objectifs qu’elle poursuit;c)une lettre indiquant au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché que l’étude constitue un essai clinique relevant de la directive 2001/20/CE.3.L’étude ne peut être entreprise qu’après l’approbation écrite de l’autorité nationale compétente ou du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, selon le cas.Si une lettre d’approbation au sens du paragraphe 2, point a), a été émise, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché transmet le protocole aux autorités compétentes des États membres dans lesquels il est prévu de réaliser l’étude et il peut ensuite commencer l’étude conformément au protocole approuvé.
Article 107 sexdeciesUne fois l’étude commencée, toute modification substantielle du protocole est soumise, avant sa mise en œuvre, à l’autorité nationale compétente ou au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, selon le cas. L’autorité nationale compétente ou le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, selon le cas, évalue les modifications et informe le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de son approbation ou de son objection. Le cas échéant, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché informe les États membres dans lesquels l’étude est réalisée.
Article 107 septdecies1.Une fois l’étude terminée, un rapport final est soumis à l’autorité nationale compétente ou au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance dans un délai de douze mois à compter de la fin de la collecte des données, sauf si une dérogation écrite a été octroyée par l’autorité nationale compétente ou, selon le cas, par le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance.2.Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché évalue si les résultats de l’étude ont une incidence sur l’autorisation de mise sur le marché et, si nécessaire, dépose une demande de modification de l’autorisation de mise sur le marché auprès des autorités nationales compétentes.3.Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet le rapport final accompagné d’un résumé des résultats de l’étude, par voie électronique, à l’autorité nationale compétente ou au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance.
Article 107 octodecies1.En fonction des résultats de l’étude, et après consultation du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance peut formuler des recommandations motivées concernant l’autorisation de mise sur le marché. Ces recommandations mentionnent les positions divergentes, avec leurs motifs.2.Lorsque des recommandations tendant à modifier, suspendre ou retirer l’autorisation de mise sur le marché sont formulées concernant un médicament autorisé par les États membres en vertu de la présente directive, les États membres représentés au sein du groupe de coordination s’accordent sur une position à ce sujet en tenant compte de la recommandation visée au paragraphe 1 et en fixant des délais pour l’application de la position convenue.Si les États membres représentés au sein du groupe de coordination, parviennent à un accord par consensus sur les mesures à prendre, le président prend acte de cet accord et le communique au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ainsi qu’aux États membres. Les États membres adoptent les mesures nécessaires pour modifier, suspendre ou retirer l’autorisation de mise sur le marché concernée, conformément au calendrier prévu dans l’accord pour leur mise en œuvre.Au cas où il aurait été convenu d’une modification, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet aux autorités nationales compétentes une demande appropriée de modification, comprenant un résumé actualisé des caractéristiques du produit ainsi que la notice, suivant le calendrier prévu pour sa mise en œuvre.L’accord est rendu public sur le portail web européen sur les médicaments, institué conformément à l’article 26 du règlement (CE) no 726/2004.Si un accord ne peut être conclu par consensus, la position de la majorité des États membres représentés au sein du groupe de coordination est communiquée à la Commission, pour application de la procédure visée aux articles 33 et 34.Lorsque l’accord conclu par les États membres représentés au sein du groupe de coordination ou la position de la majorité des États membres diffère de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, le groupe de coordination joint, en annexe à l’accord ou à la position de la majorité, une explication circonstanciée des raisons scientifiques justifiant ces différences, ainsi que la recommandation.
CHAPITRE 5Exécution, délégation et lignes directrices
Article 108Afin d’harmoniser l’exécution des activités de pharmacovigilance prévues par la présente directive, la Commission adopte des mesures d’exécution pour les activités de pharmacovigilance prévues à l’article 8, paragraphe 3, et aux articles 101, 104, 104 bis, 107, 107 bis, 107 ter, 107 nonies, 107 quindecies et 107 septdecies, couvrant les domaines suivants:a)le contenu du dossier permanent du système de pharmacovigilance et sa gestion par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché;b)les exigences minimales du système de qualité pour l’exécution des activités de pharmacovigilance par les autorités nationales compétentes et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché;c)l’utilisation d’une terminologie, de formats et de normes reconnus sur le plan international pour l’exécution des activités de pharmacovigilance;d)les exigences minimales pour la surveillance des informations dans la base Eudravigilance dans le but de déceler tout risque nouveau ou modifié;e)le format et le contenu de la transmission par voie électronique des effets indésirables suspectés par les États membres et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché;f)le format et le contenu des rapports périodiques actualisés de sécurité à transmettre par voie électronique et des plans de gestion des risques;g)le format des protocoles, résumés et rapports finals pour les études de sécurité postautorisation.Ces mesures tiennent compte des travaux d’harmonisation internationale menés en matière de pharmacovigilance et, au besoin, font l’objet de révisions en vue de les adapter à l’évolution de la science et de la technique. Elles sont arrêtées conformément à la procédure réglementaire visée à l’article 121, paragraphe 2.
Article 108 bisPour faciliter l’exécution d’activités de pharmacovigilance dans l’Union, l’Agence, en coopération avec les autorités compétentes et d’autres parties intéressées, élabore:a)des lignes directrices en matière de bonnes pratiques de pharmacovigilance, destinées aux autorités compétentes et aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché;b)des lignes directrices scientifiques sur les études d’efficacité postautorisation.
Article 108 terLa Commission publie un rapport concernant l’exécution des activités de pharmacovigilance par les États membres le 21 juillet 2015 au plus tard, et tous les trois ans par la suite.
TITRE XDISPOSITIONS PARTICULIÈRES CONCERNANT LES MÉDICAMENTS DÉRIVÉS DU SANG ET DU PLASMA HUMAINS
Article 109Pour ce qui est de la collecte et du contrôle du sang humain et du plasma humain, la directive 2002/98/CE du Parlement européen et du Conseil du 27 janvier 2003 établissant des normes de qualité et de sécurité pour la collecte, le contrôle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain et des composants sanguins, et modifiant la directive 2001/83/CEJO L 33 du 8.2.2003, p. 30. est applicable.
Article 110Les États membres prennent toutes mesures utiles pour promouvoir l'autosuffisance de la Communauté en sang et plasma humains. À cette fin, ils encouragent les dons de sang ou de plasma volontaires et non rémunérés et prennent toutes mesures utiles pour le développement de la production et de l'utilisation des produits dérivés du sang ou du plasma humains provenant de dons volontaires et non rémunérés. Ils notifient à la Commission les mesures prises.
TITRE XISURVEILLANCE ET SANCTIONS
Article 1111.L’autorité compétente de l’État membre concerné, en coopération avec l’Agence, veille au respect des exigences légales applicables aux médicaments en effectuant des inspections, si nécessaire inopinées, ainsi que, s’il y a lieu, en demandant à un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou à un laboratoire désigné à cet effet d’effectuer des analyses sur des échantillons. Cette coopération consiste en un partage d’informations avec l’Agence à la fois sur les inspections prévues et sur les inspections réalisées. Les États membres et l’Agence coopèrent pour la coordination des inspections dans les pays tiers. Les inspections comprennent, sans toutefois s’y limiter, celles mentionnées aux paragraphes 1 bis à 1 septies.1 bis.Les fabricants établis dans l’Union ou dans des pays tiers et les grossistes en médicaments sont soumis à des inspections répétées.1 ter.L’autorité compétente de l’État membre concerné dispose d’un système de surveillance, y compris au moyen d’inspections effectuées à une fréquence appropriée, en fonction du risque, dans les locaux des fabricants, des importateurs ou des distributeurs de substances actives établis sur son territoire, et d’un suivi effectif de ces inspections.Lorsqu’elle considère qu’il y a des raisons de penser que les exigences légales énoncées dans la présente directive, y compris les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication et de distribution visés à l’article 46, point f), et à l’article 47 ne sont pas respectées, l’autorité compétente peut procéder à des inspections dans les locaux:a)des fabricants ou distributeurs de substances actives établis dans des pays tiers;b)des fabricants ou importateurs d’excipients.1 quater.Les inspections visées aux paragraphes 1 bis et 1 ter peuvent également avoir lieu dans l’Union et dans des pays tiers à la demande d’un État membre, de la Commission ou de l’Agence.1 quinquies.Les inspections peuvent également avoir lieu dans les locaux des titulaires d’une autorisation de mise sur le marché et des courtiers en médicaments.1 sexies.Afin de vérifier la conformité des données soumises en vue de l’obtention du certificat de conformité aux monographies de la pharmacopée européenne, l’organisme de normalisation des nomenclatures et des normes de qualité au sens de la convention relative à l’élaboration d’une pharmacopée européenne (direction européenne de la qualité du médicament et des soins de santé) peut s’adresser à la Commission ou à l’Agence pour demander une telle inspection lorsque la matière première concernée fait l’objet d’une monographie de la pharmacopée européenne.1 septies.L’autorité compétente de l’État membre concerné peut procéder à des inspections chez un fabricant de matières premières à la demande expresse du fabricant.1 octies.Les inspections sont effectuées par des agents représentant l’autorité compétente qui sont habilités à:a)procéder à des inspections des établissements commerciaux ou de fabrication de médicaments, de substances actives ou d’excipients ainsi que de tout laboratoire chargé par le titulaire de l’autorisation de fabrication d’effectuer des contrôles en vertu de l’article 20;b)prélever des échantillons notamment en vue d’analyses indépendantes par un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou par un laboratoire désigné à cet effet par un État membre;c)examiner tous les documents se rapportant à l’objet de l’inspection, sous réserve des dispositions en vigueur dans les États membres au 21 mai 1975, qui limitent cette faculté en ce qui concerne la description du mode de fabrication;d)inspecter les locaux, les archives, les documents et le dossier permanent du système de pharmacovigilance du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou de toute entreprise chargée par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de réaliser les activités décrites au titre IX.1 nonies.Les inspections sont effectuées conformément aux lignes directrices visées à l’article 111 bis.2.Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les procédés de fabrication utilisés dans la fabrication de médicaments immunologiques soient dûment validés et permettent d'assurer de façon continue la conformité des lots.3.Après chacune des inspections visées au paragraphe 1, l’autorité compétente fait rapport sur le respect, par l’entité inspectée, des principes et des lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication et de bonnes pratiques de distribution visés aux articles 47 et 84, selon le cas, ou sur le respect, par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, des exigences énoncées au titre IX.L’autorité compétente ayant procédé à l’inspection communique la teneur de ces rapports à l’entité inspectée.Avant d’adopter le rapport, l’autorité compétente donne à l’entité inspectée en cause la possibilité de présenter des observations.4.Sans préjudice des éventuels accords conclus entre l’Union et un pays tiers, un État membre, la Commission ou l’Agence peut demander à un fabricant établi dans un pays tiers de se soumettre à une inspection visée au présent article.5.Dans les quatre-vingt-dix jours suivant une inspection visée au paragraphe 1, un certificat de bonnes pratiques de fabrication ou de distribution est délivré, le cas échéant, à l’entité inspectée, si l’inspection aboutit à la conclusion qu’elle respecte les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ou de distribution prévus par la législation de l’Union.Si les inspections sont effectuées dans le cadre de la procédure de certification des monographies de la pharmacopée européenne, un certificat est établi.6.Les États membres consignent les certificats de bonnes pratiques de fabrication ou de distribution qu’ils délivrent dans une banque de données de l’Union gérée par l’Agence, au nom de l’Union. En vertu de l’article 52 bis, paragraphe 7, les États membres consignent également dans cette banque de données les informations relatives à l’enregistrement des importateurs, des fabricants et des distributeurs de substances actives. Cette banque de données est accessible au public.7.Si l’inspection visée au paragraphe 1 octies, points a), b) et c), ou l’inspection d’un distributeur de médicaments ou de substances actives, ou l’inspection d’un fabricant d’excipients utilisés comme matière première, aboutit à la conclusion que l’entité inspectée ne respecte pas les prescriptions légales et/ou les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ou de bonne distribution prévus par la législation de l’Union, cette information est consignée dans la base de données de l’Union visée au paragraphe 6.8.Si l’inspection visée au paragraphe 1 octies, point d), conclut que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ne respecte pas le système de pharmacovigilance tel que décrit dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance et les dispositions du titre IX, l’autorité compétente de l’État membre concerné signale ces défaillances au titulaire en question en lui donnant la possibilité de présenter des observations.L’État membre concerné en informe les autres États membres, l’Agence et la Commission.Le cas échéant, l’État membre concerné prend les mesures qui s’imposent pour que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fasse l’objet de sanctions effectives, proportionnées et dissuasives.
Article 111 bisLa Commission adopte les lignes directrices détaillées établissant les principes applicables aux inspections visées à l’article 111.Les États membres établissent, en coopération avec l’Agence, la forme et le contenu de l’autorisation visée à l’article 40, paragraphe 1, et à l’article 77, paragraphe 1, des rapports visés à l’article 111, paragraphe 3, ainsi que des certificats de bonnes pratiques de fabrication et des certificats de bonnes pratiques de distribution visés à l’article 111, paragraphe 5.
Article 111 ter1.À la demande d’un pays tiers, la Commission évalue si le cadre réglementaire dudit pays applicable aux substances actives exportées vers l’Union ainsi que les activités de contrôle et d’exécution respectives garantissent un niveau de protection de la santé publique équivalent à celui apporté par l’Union. Si l’évaluation confirme une telle équivalence, la Commission adopte une décision en vue d’inscrire le pays tiers sur une liste. L’évaluation revêt la forme d’un passage en revue des documents concernés et, à moins que des arrangements visés à l’article 51, paragraphe 2, de la présente directive ne soient en place, qui couvrent ce domaine d’activité, cette évaluation inclut un examen sur place du cadre réglementaire du pays tiers et, si nécessaire, l’observation d’inspection d’un ou de plusieurs des sites de fabrication de substances actives du pays tiers. Au cours de l’évaluation, une attention particulière est attachée aux éléments suivants:a)les règles du pays concernant les bonnes pratiques de fabrication;b)la régularité des inspections visant à vérifier le respect des bonnes pratiques de fabrication;c)l’efficacité de l’exécution des bonnes pratiques de fabrication;d)la régularité et la rapidité des informations fournies par le pays tiers concernant les producteurs de substances actives qui ne satisfont pas aux exigences.2.La Commission adopte les actes d’exécution nécessaires pour appliquer les exigences visées au paragraphe 1, points a) à d), du présent article. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure visée à l’article 121, paragraphe 2.3.La Commission vérifie régulièrement si les conditions énoncées au paragraphe 1 sont satisfaites. La première vérification a lieu dans les trois ans suivant l’inscription du pays sur la liste visée au paragraphe 1.4.La Commission procède à l’évaluation et à la vérification visées aux paragraphes 1 et 3 en coopération avec l’Agence et avec les autorités compétentes des États membres.
Article 111 quater1.La Commission surveille de façon continue les évolutions au Royaume-Uni qui pourraient affecter le niveau de protection en ce qui concerne les fonctions réglementaires visées à l’article 8, paragraphes 2 bis et 2 ter, à l’article 20, deuxième alinéa, à l’article 40, paragraphes 1 bis et 3 bis, à l’article 48, paragraphe 3, à l’article 104, paragraphe 3, et à l’article 126 quater, qui sont exercées dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord, en tenant notamment compte:a)des règles régissant la délivrance d’autorisations de mise sur le marché, les obligations du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, la délivrance d’autorisations de fabrication, les obligations du titulaire de l’autorisation de fabrication, les personnes qualifiées et leurs obligations, les essais de contrôle de la qualité, la libération des lots et la pharmacovigilance, telles qu’établies dans la législation du Royaume-Uni;b)du fait de savoir si les autorités compétentes du Royaume-Uni assurent l’application effective sur leur territoire des règles visées au point a), au moyen, entre autres, d’inspections et d’audits des titulaires d’autorisations de mise sur le marché, des titulaires d’autorisations de fabrication et des grossistes établis sur leur territoire, ainsi que de contrôles sur place effectués dans leurs locaux concernant l’exercice des fonctions réglementaires visées au point a).2.Lorsque la Commission estime que le niveau de protection de la santé publique assuré par le Royaume-Uni par le biais de règles régissant la production, la distribution et l’utilisation des médicaments ainsi que de l’application effective de ces règles n’est plus substantiellement équivalent à celui garanti dans l’Union, ou lorsqu’elle ne dispose pas d’informations suffisantes lui permettant de déterminer que le Royaume-Uni assure un niveau substantiellement équivalent de protection de la santé publique, elle informe le Royaume-Uni par notification écrite de cette constatation et des raisons détaillées qui la motivent.Pendant une période de six mois suivant la notification écrite effectuée en vertu du premier alinéa, la Commission engage des consultations avec le Royaume-Uni en vue de remédier à la situation ayant donné lieu à ladite notification écrite. Dans certains cas justifiés, la Commission peut étendre cette période de trois mois.3.S’il n’est pas remédié à la situation ayant donné lieu à la rédaction de la notification écrite en vertu du paragraphe 2, premier alinéa, dans le délai visé au paragraphe 2, deuxième alinéa, la Commission est habilitée à adopter un acte délégué précisant les dispositions dont l’application est suspendue parmi celles visées au paragraphe 1.4.Lorsqu’un acte délégué a été adopté en vertu du paragraphe 3, les dispositions visées à la phrase introductive du paragraphe 1, telles que précisées dans l’acte délégué, cessent de s’appliquer le premier jour du mois suivant l’entrée en vigueur de l’acte délégué.5.Lorsqu’il a été remédié à la situation ayant donné lieu à l’adoption de l’acte délégué en vertu du paragraphe 3, la Commission adopte un acte délégué précisant les dispositions suspendues qui s’appliquent à nouveau. Dans ce cas, les dispositions précisées dans l’acte délégué adopté en vertu du présent paragraphe s’appliquent à nouveau le premier jour du mois suivant l’entrée en vigueur de l’acte délégué visé dans le présent paragraphe.
Article 112Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de fabrication justifient de l'exécution des contrôles effectués sur le médicament et/ou sur les composants et les produits intermédiaires de la fabrication selon les méthodes retenues pour l'autorisation de mise sur le marché visées à l'article 8, paragraphe 3, point h).
Article 113En vue de l'application de l'article 112, les États membres peuvent exiger que les fabricants de médicaments immunologiques ou de médicaments dérivés du sang ou du plasma humains soumettent à une autorité compétente une copie de tous les comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée, conformément à l'article 51.
Article 1141.Lorsqu'il l'estime nécessaire dans l'intérêt de la santé publique, un État membre peut exiger que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:d'un vaccin vivant,d'un médicament immunologique utilisé pour l'immunisation primaire de jeunes enfants ou d'autres groupes à risque,d'un médicament immunologique utilisé dans des programmes d'immunisation relevant de la santé publique,d'un médicament immunologique nouveau ou fabriqué à l'aide des techniques nouvelles ou modifiées, ou présentant un caractère de nouveauté pour un fabricant déterminé, ceci pendant une période transitoire normalement fixée dans l'autorisation de mise sur le marché,soumette au contrôle d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou d'un laboratoire désigné à cette fin par un État membre des échantillons de chaque lot du produit en vrac et/ou du médicament, avant sa mise en circulation, à moins que, dans le cas d'un lot fabriqué dans un autre État membre, l'autorité compétente de cet État membre n'ait déjà examiné le lot en question et ne l'ait déclaré conforme aux spécifications approuvées. Les États membres veillent à ce que cet examen soit achevé dans les soixante jours à compter de la réception des échantillons.2.Lorsque dans l'intérêt de la santé publique, la législation d'un État membre le prévoit, les autorités compétentes peuvent exiger que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament dérivé du sang ou du plasma humains soumette au contrôle d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou d'un laboratoire désigné à cette fin par un État membre des échantillons de chaque lot du produit en vrac et/ou du médicament, avant sa mise en circulation, à moins que les autorités compétentes d'un autre État membre n'aient déjà examiné le lot en question et ne l'aient déclaré conforme aux spécifications approuvées. Les États membres veillent à ce que cet examen soit achevé dans les soixante jours à compter de la réception des échantillons.
Article 115Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les procédés de fabrication et de purification utilisés pour la préparation de médicaments dérivés du sang ou du plasma humains soient dûment validés et permettent d'assurer de façon continue la conformité des lots et de garantir, dans la mesure où l'état de la technique le permet, l'absence de contamination virale spécifique. À cette fin, le fabricant doit informer les autorités compétentes de la méthode qu'il utilise pour réduire ou éliminer les virus pathogènes susceptibles d'être transmis par les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains. Les autorités compétentes peuvent soumettre au contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire désigné à cet effet des échantillons du produit en vrac et/ou du médicament lors de l'examen de la demande prévu à l'article 19 ou après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché.
Article 116Les autorités compétentes suspendent, retirent ou modifient une autorisation de mise sur le marché lorsqu’il est considéré que le médicament concerné est nocif, que l’effet thérapeutique fait défaut, que le rapport bénéfice/risque n’est pas favorable ou que le médicament n’a pas la composition qualitative et quantitative déclarée. L’effet thérapeutique fait défaut lorsqu’il est considéré que le médicament ne permet pas d’obtenir de résultats thérapeutiques.L’autorisation de mise sur le marché peut également être suspendue, retirée ou modifiée lorsque les renseignements à l’appui de la demande prévus aux articles 8, 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater ou 11 sont erronés ou n’ont pas été modifiés conformément à l’article 23, lorsque les conditions visées aux articles 21 bis, 22 ou 22 bis n’ont pas été remplies ou lorsque les contrôles prévus à l’article 112 n’ont pas été effectués.Le deuxième alinéa du présent article s’applique également lorsque la fabrication du médicament n’a pas lieu conformément aux renseignements fournis en application de l’article 8, paragraphe 3, point d), ou lorsque les contrôles n’ont pas lieu conformément aux méthodes de contrôle décrites en application de l’article 8, paragraphe 3, point h).
Article 1171.Sans préjudice des mesures prévues à l'article 116, les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la délivrance du médicament soit interdite et que ce médicament soit retiré du marché lorsqu'il est considéré que:a)le médicament est nocif; ou queb)l'effet thérapeutique du médicament fait défaut, ou quec)le rapport bénéfice/risque n’est pas favorable; ou qued)le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée, ou quee)les contrôles sur le médicament et/ou sur les composants et les produits intermédiaires de la fabrication n'ont pas été effectués ou lorsqu'une autre exigence ou obligation relative à l'octroi de l'autorisation de fabrication n'a pas été respectée.2.L'autorité compétente peut limiter l'interdiction de délivrance et le retrait du marché aux seuls lots de fabrication faisant l'objet d'une contestation.3.L’autorité compétente peut, pour un médicament dont la délivrance a été interdite ou qui a été retiré du marché conformément aux paragraphes 1 et 2, dans des circonstances exceptionnelles et pour une période transitoire, autoriser la délivrance du médicament à des patients qui sont déjà traités avec ce médicament.
Article 117 bis1.Les États membres ont en place un système qui vise à éviter que des médicaments soupçonnés de présenter un danger pour la santé ne soient délivrés au patient.2.Le système visé au paragraphe 1 couvre la réception et le traitement des notifications de médicaments soupçonnés d’être falsifiés et de défauts de qualité soupçonnés d’affecter des médicaments. Le système couvre également les rappels de médicaments effectués par les titulaires d’autorisations de mise sur le marché ou les retraits de médicaments du marché, ordonnés par les autorités compétentes nationales auprès de tous les acteurs concernés de la chaîne d’approvisionnement, pendant et en dehors des heures de travail normales. Le système permet également les rappels des médicaments auprès des patients qui ont reçu ces médicaments, le cas échéant avec l’assistance de professionnels de la santé.3.Si le médicament en question est soupçonné de présenter un risque grave pour la santé publique, l’autorité compétente de l’État membre dans lequel ce produit a été identifié en premier lieu transmet sans délai une notification d’alerte rapide à tous les États membres et à tous les acteurs de la chaîne d’approvisionnement dans ledit État membre. S’il apparaît que les médicaments en cause ont été délivrés aux patients, des communiqués publics sont diffusés d’urgence, dans un délai de vingt-quatre heures, de manière à procéder au rappel de ces médicaments auprès des patients. Ces communiqués contiennent des informations suffisantes sur le défaut de qualité ou la falsification soupçonnés et sur les risques encourus.4.Les États membres communiquent à la Commission, au plus tard le 22 juillet 2013, les modalités de leurs systèmes nationaux respectifs visés au présent article.
Article 1181.L'autorité compétente suspend ou retire l'autorisation de fabrication pour une catégorie de préparations ou pour l'ensemble de celles-ci lorsqu'une des exigences prévues à l'article 41 n'est plus respectée.2.L'autorité compétente, outre les mesures prévues à l'article 117, peut soit suspendre la fabrication ou l'importation de médicaments en provenance de pays tiers, soit suspendre ou retirer l'autorisation de fabrication pour une catégorie de préparations ou pour l'ensemble de celles-ci en cas de non-respect des articles 42, 46, 51 et 112.
Article 118 bis1.Les États membres établissent les règles sur les sanctions applicables en cas d’infraction aux dispositions nationales adoptées conformément à la présente directive et prennent toutes les mesures nécessaires en vue de garantir la mise en application de ces sanctions. Ces dernières doivent être efficaces, proportionnées et dissuasives.Les sanctions ne sont pas inférieures à celles applicables à des infractions au droit national d’une nature et d’une importance similaires.2.Les règles visées au paragraphe 1 s’appliquent, entre autres, aux infractions suivantes:a)la fabrication, la distribution, le courtage, l’importation et l’exportation de médicaments falsifiés, ainsi que la vente de médicaments falsifiés à distance au public au moyen des services de la société de l’information;b)le non-respect des dispositions énoncées dans la présente directive concernant la fabrication, la distribution, l’importation et l’exportation de substances actives;c)le non-respect des dispositions énoncées dans la présente directive concernant l’utilisation d’excipients.Le cas échéant, les sanctions tiennent compte du risque pour la santé publique que présente la falsification de médicaments.3.Les États membres notifient les dispositions nationales adoptées conformément au présent article à la Commission au plus tard le 2 janvier 2013 et notifient sans délai toute modification ultérieure affectant ces dispositions.Au plus tard le 2 janvier 2018, la Commission soumet un rapport au Parlement européen et au Conseil contenant une vue d’ensemble des mesures de transposition des États membres en ce qui concerne le présent article, assortie d’une évaluation de l’efficacité de ces mesures.
Article 118 terLes États membres organisent des réunions auxquelles participent des organisations de patients et de consommateurs et, si nécessaire, des responsables de l’application de la loi dans les États membres, de manière à communiquer des informations publiques sur les actions entreprises dans le domaine de la prévention et de la répression pour lutter contre la falsification de médicaments.
Article 118 quarterLes États membres, dans l’application de la présente directive, prennent les mesures nécessaires en vue d’assurer la coopération entre les autorités compétentes pour les médicaments et les autorités douanières.
Article 119Les dispositions du présent titre s'appliquent aux médicaments homéopathiques.
TITRE XIICOMITÉ PERMANENT
Article 120La Commission est habilitée à adopter des actes délégués conformément à l’article 121 bis modifiant l’annexe 1 pour l’adapter aux progrès scientifiques et techniques.
Article 1211.La Commission est assistée par le comité permanent des médicaments à usage humain, ci-après dénommé "comité permanent", pour l'adaptation au progrès technique des directives visant à l'élimination des entraves techniques aux échanges dans le secteur des médicaments.2.Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe, les articles 5 et 7 de la décision 1999/468/CE s'appliquent, dans le respect des dispositions de l'article 8 de celle-ci.La période prévue à l'article 5, paragraphe 6, de la décision 1999/468/CE est fixée à trois mois.2 bis.Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe, l’article 5 bis, paragraphes 1 à 4, et l’article 7 de la décision 1999/468/CE s’appliquent, dans le respect des dispositions de l’article 8 de celle-ci.3.Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe, les articles 4 et 7 de la décision 1999/468/CE s'appliquent, dans le respect des dispositions de l'article 8 de celle-ci.La période prévue à l'article 4, paragraphe 3, de la décision 1999/468/CE est d'un mois.4.Le règlement du comité permanent est rendu public.
Article 121 bis1.Le pouvoir d’adopter des actes délégués conféré à la Commission est soumis aux conditions fixées au présent article.2.Le pouvoir d’adopter des actes délégués visé à l’article 14, paragraphe 1, à l’article 22 ter, à l’article 23 ter, à l’article 46 bis, à l’article 47, à l’article 52 ter, à l’article 54 bis et à l’article 120 est conféré à la Commission pour une période de cinq ans à compter du 26 juillet 2019. La Commission élabore un rapport relatif à la délégation de pouvoir au plus tard neuf mois avant la fin de la période de cinq ans. La délégation de pouvoir est tacitement prorogée pour des périodes d’une durée identique, sauf si le Parlement européen ou le Conseil s’oppose à cette prorogation trois mois au plus tard avant la fin de chaque période.Le pouvoir d’adopter des actes délégués visé à l’article 111 quater, paragraphes 3 et 5, est conféré à la Commission pour une période indéterminée à compter du 20 avril 2022.3.La délégation de pouvoir visée à l’article 14, paragraphe 1, aux articles 22 ter, 23 ter, 46 bis, 47, 52 ter, 54 bis, à l’article 111 quater, paragraphes 3 et 5, et à l’article 120 peut être révoquée à tout moment par le Parlement européen ou le Conseil. La décision de révocation met fin à la délégation de pouvoir qui y est précisée. La révocation prend effet le jour suivant celui de la publication de ladite décision au Journal officiel de l’Union européenne ou à une date ultérieure qui est précisée dans ladite décision. Elle ne porte pas atteinte à la validité des actes délégués déjà en vigueur.4.Avant l’adoption d’un acte délégué, la Commission consulte les experts désignés par chaque État membre, conformément aux principes définis dans l’accord interinstitutionnel du 13 avril 2016 "Mieux légiférer"JO L 123 du 12.5.2016, p. 1..5.Aussitôt qu’elle adopte un acte délégué, la Commission le notifie au Parlement européen et au Conseil simultanément.6.Un acte délégué adopté en vertu de l’article 14, paragraphe 1, des articles 22 ter, 23 ter, 46 bis, 47, 52 ter, 54 bis, de l’article 111 quater, paragraphe 3 ou 5, ou de l’article 120 n’entre en vigueur que si le Parlement européen ou le Conseil n’a pas exprimé d’objections dans un délai de deux mois à compter de la notification de cet acte au Parlement européen et au Conseil ou si, avant l’expiration de ce délai, le Parlement européen et le Conseil ont tous deux informé la Commission de leur intention de ne pas exprimer d’objections. Ce délai est prolongé de deux mois à l’initiative du Parlement européen ou du Conseil.
TITRE XIIIDISPOSITIONS GÉNÉRALES
Article 1221.Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les autorités compétentes concernées se communiquent mutuellement les informations nécessaires pour garantir le respect des exigences concernant les autorisations visées aux articles 40 et 77, les certificats visés à l'article 111, paragraphe 5, ou l'autorisation de mise sur le marché.2.Sur demande motivée, les États membres envoient les rapports visés à l’article 111, paragraphe 3, aux autorités compétentes d’un autre État membre ou à l’Agence par voie électronique.3.Les conclusions rendues conformément à l'article 111, paragraphe 1, sont valables dans l'ensemble de la Communauté.Toutefois, dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu'un État membre ne peut, pour des raisons ayant trait à la santé publique, accepter les conclusions de l'inspection visée à l'article 111, paragraphe 1, il en informe immédiatement la Commission et l'Agence. L'Agence informe les États membres concernés.Lorsque la Commission est informée de ces divergences, elle peut, après consultation des États membres concernés, demander à l'inspecteur qui a procédé à la première inspection d'en effectuer une nouvelle; cet inspecteur peut être accompagné par deux autres inspecteurs d'États membres qui ne sont pas concernés par le différend.
Article 1231.Chaque État membre prend toutes les dispositions utiles pour que les décisions d'autorisation, de mise sur le marché, de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché, d'annulation de décision de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché, d'interdiction de délivrance, de retrait du marché et leurs motifs soient immédiatement portés à la connaissance de l'agence.2.Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de notifier immédiatement aux États membres concernés toute action qu'il a engagée pour suspendre la mise sur le marché d'un médicament, retirer le médicament du marché, solliciter le retrait de l'autorisation de mise sur le marché ou ne pas en demander le renouvellement, en indiquant les raisons de cette action. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché indique en particulier si cette action est fondée sur l'un quelconque des motifs exposés à l'article 116 ou à l'article 117, paragraphe 1.2 bis.Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché procède également à la notification au titre du paragraphe 2 du présent article dans les cas où l'action est engagée dans un pays tiers et est fondée sur l'un des motifs exposés à l'article 116 ou à l'article 117, paragraphe 1.2 ter.Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché avertit en outre l'Agence lorsque l'action visée aux paragraphes 2 ou 2 bis du présent article est fondée sur l'un quelconque des motifs visés à l'article 116 ou à l'article 117, paragraphe 1.2 quater.L'Agence transmet sans délai les notifications reçues en vertu du paragraphe 2 ter à tous les États membres.3.Les États membres s'assurent qu'une information appropriée relative aux actions engagées conformément aux paragraphes 1 et 2 susceptibles d'affecter la protection de la santé publique dans des pays tiers soit communiquée sans délai à l'Organisation mondiale de la santé avec copie à l'agence.4.Chaque année, l'Agence publie une liste des médicaments pour lesquels les autorisations de mise sur le marché ont été refusées, retirées ou suspendues dans l'Union, dont la délivrance a été interdite ou qui ont été retirés du marché, en mentionnant les raisons d'une telle action.
Article 124Les États membres se communiquent mutuellement toutes les informations nécessaires pour garantir la qualité et l'innocuité des médicaments homéopathiques fabriqués et mis sur le marché dans la Communauté, notamment celles mentionnées aux articles 122 et 123.
Article 125Toute décision des autorités compétentes des États membres visée dans la présente directive doit être motivée de façon précise.Elle est notifiée à l'intéressé avec l'indication des moyens de recours prévus par la législation en vigueur et du délai dans lequel le recours peut être présenté.Les décisions d'accorder ou de retirer une autorisation de mise sur le marché sont mises à la disposition du public.
Article 126L'autorisation de mise sur le marché ne peut être refusée, suspendue ou retirée que pour les raisons énumérées dans la présente directive.Toute décision de suspension de fabrication ou d'importation de médicaments en provenance de pays tiers, d'interdiction de délivrance et de retrait du marché d'un médicament ne peut être prise que pour des raisons énumérées aux articles 117 et 118.
Article 126 bis1.En l'absence d'autorisation de mise sur le marché ou de demande en instance pour un médicament autorisé dans un autre État membre conformément à la présente directive, un État membre peut, pour des raisons de santé publique justifiées, autoriser la mise sur le marché de ce médicament.2.Lorsqu’un État membre recourt à cette possibilité, il adopte les mesures nécessaires pour garantir que les exigences de la présente directive sont respectées, notamment celles visées aux titres V, VI, VIII, IX et XI. Les États membres peuvent décider que l’article 63, paragraphes 1 et 2, ne s’applique pas aux médicaments autorisés dans les termes du premier paragraphe.3.Avant d’accorder une autorisation de mise sur le marché, un État membre:a)notifie au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, dans l’État membre dans lequel le médicament concerné est autorisé, la proposition d’accorder une autorisation de mise sur le marché en application du présent article pour le médicament en question;b)peut demander à l’autorité compétente de l’État membre concerné de fournir des copies du rapport d’évaluation visé à l’article 21, paragraphe 4, et de l’autorisation de mise sur le marché valable pour le médicament concerné. Si la demande lui en est faite, l’autorité compétente de cet État membre fournit, dans les trente jours à compter de la réception de la demande, une copie du rapport d’évaluation et de l’autorisation de mise sur le marché pour le médicament concerné.4.La Commission établit un registre accessible au public des médicaments autorisés en vertu du paragraphe 1. Les États membres notifient à la Commission toute autorisation de mise sur le marché d'un médicament, ou toute suspension de cette autorisation, au titre du paragraphe 1, y compris le nom ou la raison sociale et l'adresse permanente du titulaire de l'autorisation. La Commission modifie le registre des médicaments en conséquence et veille à ce qu'il puisse être consulté sur son site web.5.Au plus tard le 30 avril 2008, la Commission présente un rapport au Parlement européen et au Conseil concernant l'application de la présente disposition en vue de proposer toute modification nécessaire.
Article 126 terDans un souci d'indépendance et de transparence, les États membres veillent à ce que les agents de l'autorité compétente chargés d'accorder les autorisations, les rapporteurs et les experts chargés de l'autorisation et du contrôle des médicaments n'aient dans l'industrie pharmaceutique aucun intérêt financier ou autre qui pourrait nuire à leur impartialité. Ces personnes font chaque année une déclaration de leurs intérêts financiers.En outre, les États membres veillent à ce que l'autorité compétente rende accessible au public son règlement interne et celui de ses comités, l'ordre du jour de ses réunions, les comptes rendus de ses réunions, assortis des décisions prises, des détails des votes et des explications de vote, y compris les opinions minoritaires.
Article 126 quater1.Par dérogation à l’article 126 bis, jusqu’au 31 décembre 2024, en l’absence d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une demande d’autorisation de mise sur le marché en cours, les autorités compétentes de Chypre et de Malte peuvent, pour des raisons de santé publique justifiées, autoriser la mise sur leur marché national d’un médicament autorisé dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord.Les autorités compétentes de Chypre et de Malte peuvent également maintenir en vigueur ou, jusqu’au 31 décembre 2024, prolonger les autorisations de mise sur le marché délivrées en vertu de l’article 126 bis avant le 20 avril 2022 qui autorisent la mise sur leur marché national d’un médicament autorisé dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord.Les autorisations délivrées, prolongées ou maintenues en vigueur en vertu du premier ou du deuxième alinéa ne sont pas valables après le 31 décembre 2026.2.Par dérogation à l’article 8, paragraphe 2, les autorités compétentes de Malte et de Chypre peuvent délivrer les autorisations de mise sur le marché visées au paragraphe 1 du présent article aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché établis dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord.3.Lorsque les autorités compétentes de Chypre ou de Malte délivrent ou prolongent une autorisation de mise sur le marché telle que visée au paragraphe 1, elles veillent au respect des exigences de la présente directive.4.Avant de délivrer une autorisation de mise sur le marché en vertu du paragraphe 1, les autorités compétentes de Chypre ou de Malte:a)notifient au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché dans des parties du Royaume-Uni autres que l’Irlande du Nord la proposition de délivrer une autorisation de mise sur le marché ou de prolonger une autorisation de mise sur le marché en vertu du présent article pour le médicament concerné;b)peuvent demander à l’autorité compétente du Royaume-Uni de soumettre les informations pertinentes concernant l’autorisation de mise sur le marché du médicament concerné.
Article 1271.À la demande du fabricant, de l'exportateur ou des autorités d'un pays tiers importateur, les États membres certifient qu'un fabricant de médicaments possède l'autorisation de fabrication. Lorsqu'ils délivrent de tels certificats, les États membres respectent les conditions suivantes:a)ils tiennent compte des dispositions administratives en vigueur de l'Organisation mondiale de la santé;b)ils fournissent pour les médicaments destinés à l'exportation déjà autorisés sur leur territoire le résumé des caractéristiques du produit, tel qu'approuvé conformément à l'article 21.2.Lorsque le fabricant ne possède pas une autorisation de mise sur le marché, il fournit aux autorités compétentes pour établir le certificat visé au paragraphe 1 une déclaration expliquant les raisons pour lesquelles cette autorisation n'est pas disponible.
Article 127 bisLorsqu’un médicament doit être autorisé en application du règlement (CE) no 726/2004 et que le comité pour les médicaments à usage humain mentionne, dans son avis, les conditions ou restrictions recommandées conformément à l’article 9, paragraphe 4, points c), c bis), c ter) ou c quater), dudit règlement, la Commission peut adopter, en application des articles 33 et 34 de la présente directive, une décision adressée aux États membres portant sur la mise en œuvre de ces conditions ou restrictions.
Article 127 terLes États membres veillent à la mise en place des systèmes de collecte appropriés pour les médicaments inutilisés ou périmés.
Article 127 quaterLes dérogations prévues à l’article 8, paragraphes 2 bis et 2 ter, à l’article 18 bis, à l’article 20, deuxième alinéa, à l’article 40, paragraphes 1 bis et 3 bis, à l’article 48, paragraphe 3, à l’article 104, paragraphe 3 bis, et à l’article 126 quater n’affectent pas les obligations incombant au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament mis sur les marchés de Chypre, de l’Irlande, de Malte ou de l’Irlande du Nord définies dans la présente directive.
Article 127 quinquies1.Au plus tard le 20 mai 2022, les autorités compétentes de Chypre, de l’Irlande, de Malte et du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord établissent, notifient à la Commission et publient sur leur site internet une liste des médicaments auxquels elles ont appliqué ou ont l’intention d’appliquer les dérogations prévues par la présente directive.2.Les autorités compétentes de Chypre, de l’Irlande, de Malte et du Royaume-Uni en ce qui concerne l’Irlande du Nord veillent à ce que la liste visée au paragraphe 1 soit mise à jour et gérée de manière indépendante, au minimum sur une base semestrielle.
TITRE XIVDISPOSITIONS FINALES
Article 128Les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE et 92/73/CEE, telles que modifiées par les directives figurant à l'annexe II, partie A, sont abrogées, sans préjudice des obligations des États membres en ce qui concerne les délais de transposition figurant à l'annexe II, partie B.Les références aux directives abrogées s'entendent comme faites à la présente directive et sont à lire selon le tableau de correspondance figurant à l'annexe III.
Article 129La présente directive entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel des Communautés européennes.
Article 130Les États membres sont destinataires de la présente directive.
nullANNEXE INORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, TOXICO-PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES EN MATIÈRE D'ESSAIS DE MÉDICAMENTSIntroduction et principes généraux(1)Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu des articles 8 et 10, paragraphe 1 sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume B, avis aux demandeurs, médicaments à usage humain, présentation et contenu du dossier, document technique commun (DTC).(2)Les renseignements et documents sont présentés en cinq modules: le module 1 fournit les données administratives spécifiques communautaires; le module 2 fournit des résumés de qualité, non-cliniques et cliniques, le module 3 fournit des informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques, le module 4 fournit des rapports non-cliniques et le module 5 fournit des rapports d'études cliniques. Cette présentation met en œuvre un format commun pour toutes les régions CIHConférence internationale d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement de produits pharmaceutiques à usage humain. (Communauté européenne, États Unis d'Amérique, Japon). Ces cinq modules sont présentés en respectant strictement le format, le contenu et le système de numérotation défini en détail dans le volume 2B de l'avis aux demandeurs précité.(3)La présentation du DTC communautaire est applicable à tous les types de demandes d'autorisation de mise sur le marché, indépendamment de la procédure à appliquer (à savoir procédure centralisée, procédure de reconnaissance mutuelle ou procédure nationale) ou du fait de savoir s'il s'agit d'une demande complète ou abrégée. Cette présentation est aussi applicable à tous les types de produits, notamment les nouvelles entités chimiques (NEC), les médicaments radiopharmaceutiques, les dérivés du plasma, les vaccins, les médicaments à base de plantes etc.(4)Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, les demandeurs tiennent aussi compte des lignes directrices/notes explicatives scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments à usage humain adoptées par le Comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) et publiées par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (AEEM) et des autres lignes directrices communautaires pharmaceutiques publiées par la Commission dans les différents volumes de La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne.(5)Concernant la partie qualité (chimique, pharmaceutique et biologique) du dossier, toutes les monographies, y compris les monographies générales, et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne sont applicables.(6)Le processus de fabrication est conforme aux exigences de la directive 91/356/CEE de la Commission établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humainJO L 193 du 17.7.1991, p. 30. et aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, publiés par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume 4.(7)Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Notamment, les renseignements pertinents sur chaque essai clinique ou toxico-pharmacologique incomplet ou interrompu relatif au médicament et/ou les essais menés à bien concernant des indications thérapeutiques non couvertes par la demande sont à fournir.(8)Tous les essais cliniques réalisés dans la Communauté européenne doivent se conformer aux exigences de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humainJO L 121 du 1.5.2001, p. 34.. Pour être pris en compte au cours de l'évaluation d'une demande, les essais cliniques réalisés en dehors de la Communauté européenne qui concernent des médicaments destinés à être utilisés dans la Communauté européenne sont conçus, mis en œuvre et donnent lieu à un rapport conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux principes éthiques applicables, sur la base de principes équivalents aux dispositions de la directive 2001/20/CE. Ils sont réalisés conformément aux principes éthiques évoqués, par exemple, dans la déclaration d'Helsinki.(9)Les études (toxico-pharmacologiques) non-cliniques sont réalisées conformément aux dispositions en matière de bonnes pratiques de laboratoire établies dans la directive 87/18/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiquesJO L 15 du 17.1.1987, p. 29. et 88/320/CEE concernant l'inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL)JO L 145 du 11.6.1988, p. 35..(10)Les États membres veillent aussi à ce que tous les essais sur les animaux soient réalisés conformément à la directive 86/609/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.(11)Pour suivre l'évaluation bénéfice/risque, toute nouvelle information ne figurant pas dans la demande d'origine et toute information de pharmacovigilance sont soumises à l'autorité compétente. Après l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché, toute modification des données du dossier est soumise aux autorités compétentes, conformément aux exigences des règlements (CE) no 1084/2003Voir page 1 du présent Journal officiel. et (CE) no 1085/2003Voir page 24 du présent Journal officiel. de la Commission ou, le cas échéant, conformément aux dispositions nationales, et aux exigences figurant dans le volume 9 publié par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne.La présente annexe se divise en quatre parties:La partie I décrit le format de la demande, le résumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage, la notice et les exigences de présentation pour les demandes standards (modules 1 à 5).La partie II prévoit une dérogation pour les "demandes spécifiques" à savoir l'usage médical bien établi, les médicaments essentiellement similaires, les associations fixes, les produits biologiques similaires, les circonstances exceptionnelles et les demandes mixtes (en partie bibliographique et en partie études propres).La partie III traite des "demandes particulières" pour les médicaments biologiques (dossier permanent du plasma; dossier permanent de l'antigène vaccinant), radiopharmaceutiques, homéopathiques, à base de plantes, et les médicaments orphelins.La partie IV traite des "médicaments de thérapie innovante" et concerne les exigences spécifiques de médicaments pour thérapie génique (utilisant le système humain autologue ou allogénique, ou le système xénogénique) et les médicaments de thérapie cellulaire d'origines, tant humaine qu'animale, et les médicaments de transplantation xénogénique.PARTIE I:EXIGENCES DU DOSSIER STANDARDISÉ DE DEMANDE D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ1.MODULE 1: RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRATIF1.1.Table des matièresIl y a lieu de présenter une table des matières exhaustive des modules 1 à 5 du dossier soumis au titre de la demande d'autorisation de mise sur le marché.1.2.Formulaire de demandeLe médicament qui fait l'objet de la demande est à identifier par son nom et le nom de la ou des substance(s) active(s), ainsi que par la forme pharmaceutique, la voie d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'emballage.Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.Le demandeur indique le type de demande et, le cas échéant, quels échantillons sont aussi fournis.Des copies de l'autorisation de fabrication définie à l'article 40, ainsi qu'une liste des pays où une autorisation a été accordée, des copies de tous les résumés des caractéristiques du produit conformément à l'article 11 tels qu'approuvés par les États membres et une liste des pays où une demande d'autorisation a été présentée sont à annexer aux renseignements administratifs.Conformément aux indications du formulaire de demande, les demandeurs fournissent, notamment, des renseignements relatifs au médicament faisant l'objet de la demande, la base juridique de la demande, le titulaire et le ou les fabricants proposés pour l'autorisation de mise sur le marché, des informations sur le statut de médicament orphelin, les avis scientifiques et le programme de développement pédiatrique.1.3.Résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et notice1.3.1.Résumé des caractéristiques du produitLe demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l'article 11.1.3.2.Étiquetage et noticeUne proposition de texte pour l'étiquetage du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur et de la notice est à fournir. Ce texte comporte tous les renseignements obligatoires énumérés au titre V concernant l'étiquetage des médicaments à usage humain (article 63) et la notice (article 59).1.3.3.Maquettes et échantillonsLe demandeur fournit un échantillon et/ou des maquettes du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur, des étiquetages et des notices pour le médicament concerné.1.3.4.Résumés des caractéristiques du produit déjà approuvés dans les États membresSont soumises en annexe aux renseignements administratifs du formulaire de demande, des copies de tous les résumés des caractéristiques du produit visés aux articles 11 et 21 approuvés par des États membres, le cas échéant, et une liste des pays où une demande a été présentée.1.4.Informations concernant les expertsConformément aux dispositions de l'article 12, paragraphe 2, les experts doivent fournir des rapports détaillés de leurs observations sur les documents et les renseignements qui constituent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché et en particulier concernant les modules 3, 4 et 5 (respectivement, documentation chimique, pharmaceutique et biologique, documentation non-clinique et documentation clinique). Les experts sont tenus de procéder à une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais réalisés sur l'animal et sur l'homme et de mettre en évidence toutes les données pertinentes pour l'évaluation.Pour répondre à ces exigences, un résumé global de la qualité, un résumé détaillé non-clinique (données d'essais réalisés sur l'animal) et un résumé détaillé clinique inséré dans le module 2 du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché sont à fournir. Une déclaration signée par les experts et une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles sont à présenter dans le module 1. Les experts possèdent des qualifications techniques ou professionnelles adéquates. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur sont à déclarer.1.5.Exigences spécifiques pour différents types de demandesLes exigences spécifiques pour différents types de demandes sont traitées dans la partie II de la présente annexe.1.6.Évaluation du risque pour l'environnementLe cas échéant, les demandes d'autorisations de mise sur le marché comportent, sous forme de résumé détaillé, une évaluation des risques portant sur les risques éventuels que présentent pour l'environnement l'utilisation et/ou l'élimination du médicament et comportant des propositions pour des modalités d'étiquetage approprié. Le risque pour l'environnement lié à la dissémination de médicaments consistant en OGM (organismes génétiquement modifiés) ou en contenant au sens de l'article 2 de la directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement et abrogeant la directive 90/220/CEE du ConseilJO L 106 du 17.4.2001, p. 1. est traité.L'information concernant le risque pour l'environnement apparaît sous forme d'annexe au module 1.L'information est présentée conformément aux dispositions de la directive 2001/18/CE, en tenant compte de tous documents d'orientation publiés par la Commission en relation avec la mise en œuvre de la directive précitée.L'information comprend:une introduction;une copie de toute autorisation écrite pour la dissémination volontaire dans l'environnement de l'OGM ou des OGM à des fins de recherche et de développement conformément à la partie B de la directive 2001/18/CE;l'information requise dans les annexes II à IV de la directive 2001/18/CE, notamment les méthodes de détection et d'identification et le code unique de l'OGM, plus toute information supplémentaire sur l'OGM ou le produit concerné pour évaluer le risque pour l'environnement;un rapport d'évaluation du risque pour l'environnement établi sur la base de l'information spécifiée dans les annexes III et IV de la directive 2001/18/CE et conformément à l'annexe II de la directive 2001/18/CE;la prise en compte de l'information qui précède et de l'évaluation des risques pour l'environnement, une conclusion proposant une stratégie appropriée de gestion des risques comportant, pour ce qui concerne l'OGM et le produit en question, un plan de suivi post-commercialisation et l'identification de tous renseignements spécifiques devant apparaître dans le résumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage et la notice;des mesures appropriées pour informer le public.Doivent figurer également une signature datée de l'auteur, la description de ses diplômes, de sa formation et de ses activités professionnelles, ainsi qu'une déclaration concernant ses liens avec le demandeur.2.MODULE 2: RÉSUMÉSCe module a pour objet de résumer les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données non-cliniques et les données cliniques présentées dans les modules 3, 4 et 5 du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, et de fournir les rapports/résumés détaillés décrits à l'article 12 de cette directive.Les points critiques sont traités et analysés. Des résumés factuels comportant des formats tabulaires sont fournis. Ces rapports fournissent des références croisées aux formats tabulaires ou à l'information contenue dans la documentation principale présentée dans le module 3 (documentation chimique, pharmaceutique et biologique), le module 4 (documentation non-clinique) et le module 5 (documentation clinique).L'information contenue dans le module 2 est présentée conformément au format, au contenu et au système de numérotation définis dans le volume 2 de l'avis aux demandeurs. Ces résumés détaillés et résumés respectent les principes et exigences fondamentaux établis ci-dessous:2.1.Table globale des matièresLe module 2 contient une table des matières de la documentation scientifique soumise dans les modules 2 à 5.2.2.IntroductionL'information sur la classe pharmacologique, le mode d'action et l'utilisation clinique proposée du médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché est demandée est fournie.2.3.Résumé global de la qualitéUn résumé global de la qualité passe en revue l'information liée aux données chimiques, pharmaceutiques et biologiques.Les paramètres et les points critiques essentiels relatifs aux aspects de la qualité sont mis en évidence, et les cas où les lignes directrices pertinentes ne sont pas suivies font l'objet d'une justification. La portée et les contours de ce document reflètent ceux des données détaillées correspondantes présentées dans le module 3.2.4.Résumé détaillé non-cliniqueIl est exigé une évaluation intégrée et critique de l'évaluation non-clinique du médicament chez l'animal/in vitro. Ce résumé détaillé comprend une discussion et une justification de la stratégie des essais et de toute divergence par rapport aux lignes directrices pertinentes.Sauf pour les médicaments biologiques, le document comporte une évaluation des impuretés et des produits de dégradation et de leurs effets pharmacologiques et toxicologiques potentiels. Les implications de toutes différences dans le pouvoir rotatoire, la forme chimique et le profil d'impureté entre le composé utilisé dans les études non-cliniques et le produit destiné à être mis sur le marché sont discutées.Pour les médicaments biologiques, la comparabilité du matériel utilisé dans les études non-cliniques, les études cliniques et le médicament destiné à être mis sur le marché fait l'objet d'une évaluation.Tout excipient nouveau fait l'objet d'une évaluation spécifique au regard de la sécurité.Les caractéristiques du médicament démontrées par les études non-cliniques sont définies et les implications des résultats pour la sécurité du médicament au regard de l'usage en clinique proposé chez l'homme sont discutées.2.5.Résumé détaillé cliniqueLe résumé détaillé clinique a pour objet de fournir une analyse critique des données cliniques figurant dans le résumé clinique et le module 5. La démarche par rapport au développement clinique du médicament, y compris la conception de l'étude critique, les décisions relatives aux études et la réalisation de ces dernières est présentée.Il est fourni un bref résumé des observations cliniques, y compris des limitations importantes et une évaluation des bénéfices et risques sur la base des conclusions des études cliniques. Il est exigé une interprétation de la façon dont les observations relatives à l'efficacité et à la sécurité justifient la posologie proposée et les indications visées ainsi qu'une évaluation de la façon dont le résumé des caractéristiques du produit et d'autres démarches sont de nature à optimiser les bénéfices et gérer les risques.Les questions d'efficacité ou de sécurité rencontrées dans le développement et les questions restées sans solution sont expliquées.2.6.Résumé non-cliniqueLes résultats des études de pharmacologie, de pharmacocinétique et de toxicologie réalisées chez l'animal/in vitro sont fournis sous forme de résumés factuels écrits et tabulaires présentés dans l'ordre suivant:IntroductionRésumé écrit de pharmacologieRésumé de pharmacologie sous forme de tableauRésumé écrit de pharmacocinétiqueRésumé de pharmacocinétique sous forme de tableauRésumé écrit de toxicologieRésumé de toxicologie sous forme de tableau.2.7.Résumé cliniqueIl est fourni un résumé factuel détaillé de l'information clinique sur le médicament incluse dans le module 5. Ce résumé comporte les résultats de toutes les études biopharmaceutiques, des études cliniques de pharmacologie et des études cliniques d'efficacité et de sécurité. Il est exigé un résumé de chaque étude.L'information clinique résumée est présentée dans l'ordre suivant:Résumé des études biopharmaceutiques et des méthodes analytiques associéesRésumé des études de pharmacologie cliniqueRésumé de l'efficacité cliniqueRésumé de la sécurité cliniqueRésumés des différentes études.3.MODULE 3: INFORMATION CHIMIQUE, PHARMACEUTIQUE ET BIOLOGIQUE POUR LES MÉDICAMENTS CONTENANT DES SUBSTANCES CHIMIQUES ET/OU BIOLOGIQUES ACTIVES3.1.Format et présentationLe plan général du module 3 se présente comme suit:Table des matièresCorps de donnéesSubstance activeInformation généraleNomenclatureStructurePropriétés généralesFabricationFabricant (s)Description du procédé de fabrication et des contrôles en coursContrôle des matièresContrôle des étapes critiques et des produits intermédiairesValidation et/ou évaluation de procédéDéveloppement du procédé de fabricationCaractérisationÉlucidation de la structure et d'autres caractéristiquesImpuretésContrôle de la substance activeSpécificationProcédures analytiquesValidation de procédures analytiquesAnalyses de lotsJustification de la spécificationNormes ou substances de référenceSystème de fermeture du conditionnementStabilitéRésumé et conclusions concernant la stabilitéProtocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilitéDonnées sur la stabilitéProduit finiDescription et composition du produit finiDéveloppement pharmaceutiqueConstituants du produit finiSubstance activeExcipientsFormulationDéveloppement de la formulationSurdosagesPropriétés physico-chimiques et biologiquesDéveloppement du procédé de fabricationSystème de fermeture du conditionnementAttributs de la qualité microbiologiqueCompatibilitéFabricationFabricant(s)CompositionDescription du procédé de fabrication et des contrôles des opérationsContrôles des étapes critiques et des intermédiairesValidation et/ou évaluation de procédéContrôle des excipientsSpécificationsProcédures analytiquesValidation des procédures analytiquesJustification des spécificationsExcipients d'origine humaine ou animaleExcipients nouveauxContrôle du produit finiSpécification(s)Procédures analytiquesValidation des procédures analytiquesAnalyses de lotsCaractérisation des impuretésJustification de spécification(s)Normes ou substances de référenceSystème de fermeture du conditionnementStabilitéRésumé et conclusion en matière de stabilitéProtocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilitéDonnées concernant la stabilitéAnnexesInstallations et équipements (médicaments biologiques uniquement)Évaluation des agents adventices au regard de la sécuritéExcipientsInformations communautaires supplémentairesProgramme de validation des procédés pour le médicamentDispositif médicalCertificat(s) de conformitéMédicaments contenant ou utilisant, dans le procédé de fabrication, des matières d'origine animale et/ou humaine (procédure EST — encéphalopathies spongiformes transmissibles)Références dans la littérature3.2.Contenu: principes et exigences fondamentaux(1)Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques qui sont fournies comportent pour la ou les substances actives et pour le produit fini toutes les informations pertinentes concernant: le développement, le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les opérations et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu'une description de la composition et de la présentation du produit fini.(2)Il est demandé deux ensembles d'informations traitant, respectivement, de la ou des substances actives et du produit fini.(3)Le présent module fournit en outre des informations détaillées sur les matières de départ et les matières premières utilisées au cours des opérations de fabrication de la ou des substances actives et concernant les excipients incorporés dans la formulation du médicament.(4)Toutes les procédures et méthodes utilisées pour la fabrication et le contrôle de la substance active et du produit fini doivent être suffisamment détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles réalisés à la demande de l'autorité compétente. Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifiques du moment et sont des procédures qui ont été validées. Les résultats des études de validation sont fournis. Dans le cas de procédures d'essais incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographies et au chapitre général ou aux chapitres généraux.(5)Les monographies de la Pharmacopée européenne sont applicables à toutes les substances, préparations et formes pharmaceutiques y figurant. S'agissant d'autres substances, chaque État membre peut exiger le respect de sa propre pharmacopée.Toutefois, lorsqu'une matière inscrite à la Pharmacopée européenne ou à la pharmacopée d'un État membre a été préparée suivant une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite. Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.Dans le cas de procédures analytiques incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée dans chaque section concernée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographies et au chapitre général ou aux chapitres généraux.(6)Lorsque des matières de départ et des matières premières, des substances actives ou des excipients ne sont décrits ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un État membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée. Dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction.(7)Lorsque la substance active et/ou une matière première et une matière de départ ou un ou plusieurs excipients font l'objet d'une monographie de la Pharmacopée européenne, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui, lorsqu'il est accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments, est présenté dans la section pertinente du module. Ces certificats de conformité à la monographie de la Pharmacopée européenne sont réputés remplacer les données pertinentes des sections correspondantes décrites dans le présent module. Le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l'assurance que le procédé de fabrication n'a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.(8)Pour une substance active bien définie, le fabricant de la substance active ou le demandeur est autorisé à transmettre(i)la description détaillée du procédé de fabrication,(ii)le contrôle de qualité au cours de la fabrication, et(iii)la validation du procédédans un document séparé (partie fermée), adressé directement aux autorités compétentes par le fabricant de la substance active, appelé dossier permanent de la substance active (DPSA).Dans ce cas toutefois, le fabricant fournit au demandeur toutes les données qui peuvent être nécessaires à ce dernier pour qu'il assume la responsabilité du médicament. Le fabricant confirme par écrit au demandeur qu'il garantit la reproductibilité d'un lot à l'autre et ne modifie pas le procédé de fabrication ou ses spécifications sans en informer le demandeur. Les documents et les renseignements à l'appui de la demande d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes; ces documents et ces renseignements sont aussi fournis au demandeur lorsqu'ils concernent la partie ouverte du DPSA.(9)Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales (matériels provenant de ruminants): à chaque étape du processus de fabrication, le demandeur doit démontrer la conformité des matériels utilisés avec la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union européenne. Il est possible de démontrer la conformité avec ladite note explicative en présentant de préférence un certificat de conformité à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament, ou bien, en fournissant des données scientifiques justifiant cette conformité.(10)Pour les agents adventices, il est fourni une information évaluant le risque au regard d'une contamination potentielle par ces agents, qu'ils soient viraux ou non-viraux, conformément aux lignes directrices pertinentes et à la monographie générale et au chapitre général pertinent de la Pharmacopée européenne.(11)Tout appareil et équipement spécial qui peut être utilisé à tout stade du procédé de fabrication et des opérations de contrôle du médicament est décrit avec les détails adéquats.(12)Lorsque, en application de l'article 1er, paragraphe 8, deuxième alinéa, ou de l'article 1er, paragraphe 9, deuxième alinéa, du règlement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du ConseilRèglement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du Conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux, modifiant la directive 2001/83/CE, le règlement (CE) no 178/2002 et le règlement (CE) no 1223/2009 et abrogeant les directives 90/385/CEE et 93/42/CE du Conseil (JO L 117 du 5.5.2017, p. 1)., un produit est régi par la présente directive, le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché contient, si ces données sont disponibles, les résultats de l'évaluation de la conformité de la partie constituant le dispositif avec les exigences générales en matière de sécurité et de performances énoncées à l'annexe I dudit règlement, contenus dans la déclaration de conformité UE du fabricant ou dans le certificat délivré par un organisme notifié autorisant le fabricant à apposer le marquage CE sur le dispositif médical.Lorsque le dossier ne contient pas les résultats de l'évaluation de la conformité visés au premier alinéa et que l'évaluation de la conformité du dispositif, s'il est utilisé séparément, requiert l'intervention d'un organisme notifié en vertu du règlement (UE) 2017/745, l'autorité exige du demandeur qu'il fournisse un avis sur la conformité de la partie constituant le dispositif avec les exigences générales en matière de sécurité et de performances énoncées à l'annexe I dudit règlement, émis par un organisme notifié désigné conformément audit règlement pour le type de dispositif en question.3.2.1.Substance(s) active(s)3.2.1.1.Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premièresa)Une information sur la nomenclature de la substance active, et notamment la dénomination commune internationale (DCI) recommandée, la dénomination de la Pharmacopée européenne le cas échéant, la dénomination chimique est à fournir.La formule développée, y compris la stéréochimie relative et absolue, la structure moléculaire, et la masse moléculaire relative sont à fournir. Pour les médicaments biotechnologiques, le cas échéant, la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative sont à indiquer.Une liste des propriétés physicochimiques et des autres propriétés pertinentes de la substance active est à fournir, y compris l'activité biologique pour les médicaments biologiques.b)Aux fins de la présente annexe, on entend par matières de départ toutes les matières à partir desquelles la substance active est fabriquée ou extraite.Pour les médicaments biologiques, on entend par matières de départ toute substance d'origine biologique telle que des micro-organismes, des organes et des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d'origine humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologiques (substrats cellulaires, qu'ils soient recombinants ou non, y compris des cellules souches).Un médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. Sont considérés comme médicaments biologiques: les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains définis respectivement à l'article 1er, paragraphes 4 et 10; les médicaments entrant dans le champ d'application de la partie A de l'annexe du règlement (CEE) no 2309/93; les médicaments de thérapie innovante définis dans la partie IV de la présente annexe.Toute autre substance utilisée pour la fabrication ou l'extraction de la ou des substances actives mais dont cette substance active n'est pas directement dérivée, comme les réactifs, les milieux de culture, le sérum de veau fœtal, les additifs, et les tampons utilisés en chromatographie, etc. sont réputées être des matières premières.3.2.1.2.Procédé de fabrication de la ou des substances activesa)La description du procédé de fabrication de la substance active représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication et les contrôles du procédé, une information appropriée établie dans les lignes directrices publiées par l'Agence est à fournir.b)Toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances actives sont à énumérer, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières sont conformes aux normes appropriées pour l'usage auquel elles sont destinées est à fournir.Les matières premières sont à énumérer et, leurs qualités et leurs contrôles sont aussi à documenter.Sont à indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les contractants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais.c)Pour les médicaments biologiques, les exigences supplémentaires suivantes s'appliquent.L'origine et l'historique des matières de départ sont à décrire et à documenter.Concernant les mesures spécifiques pour la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer que la substance active respecte la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union européenne.Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et d'autres matières d'origine biologique et, lorsque c'est possible, les matières brutes dont elles sont dérivées font l'objet d'essais pour détecter des agents adventices.Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n'est utilisée que lorsque la transformation ultérieure garantit leur élimination et/ou leur inactivation, ceci faisant l'objet d'une validation.Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banques de cellules établies. Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être démontrées sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée; si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation sont aussi démontrées au stade de la production.Pour les médicaments dérivés de sang ou de plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de transport et de conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés conformément aux dispositions de la partie III de la présente annexe.Les installations et les équipements de fabrication sont décrits.d)Les essais et les critères d'acceptation pour chaque étape critique, l'information sur la qualité et le contrôle des produits intermédiaires et la validation du processus et/ou les études d'évaluation sont à indiquer le cas échéant.e)Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou leur inactivation, ceci étant validé dans la section traitant de l'évaluation de la sécurité virale.f)Une description et une discussion des changements importants apportés au processus de fabrication au cours du développement et/ou à la fabrication sur le site de fabrication de la substance active est à fournir.3.2.1.3.Caractérisation de la ou des substances activesDes données mettant en lumière la structure et d'autres caractéristiques de la ou des substances actives sont à fournir.La structure de la ou des substances actives sur la base de toutes méthodes physicochimiques et/ou immunochimiques et/ou biologiques est à confirmer et une information sur les impuretés est à fournir.3.2.1.4.Contrôle de la ou des substances activesUne information détaillée sur les spécifications utilisées pour le contrôle de routine de la ou des substances actives, avec une justification du choix de ces spécifications, les méthodes analytiques et leur validation est à fournir.Les résultats des contrôles réalisés sur les divers lots fabriqués au cours du développement sont à présenter.3.2.1.5.Normes ou substances de référenceLes préparations et normes de référence sont à identifier et à décrire en détail. Le cas échéant, la substance de référence chimique et biologique de la Pharmacopée européenne est à utiliser.3.2.1.6.Conditionnement et système de fermeture de la substance activeUne description du conditionnement et du ou des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau du conditionnement primaire et leurs spécifications sont à fournir.3.2.1.7.Stabilité de la ou des substances activesa)Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés et les résultats des études sont à exposer.b)Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour obtenir les données et la validation de ces procédures, sont à exposer suivant un format approprié.c)Le protocole de stabilité après autorisation et l'engagement de stabilité sont fournis.3.2.2.Produit fini3.2.2.1.Description et composition du produit finiUne description du produit fini et de sa composition est à fournir. Cette information comprend la description de la forme pharmaceutique et de la composition avec tous les composants du produit fini, leur quantité par unité, la fonction des composants de:la ou les substances actives,du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature ou la quantité utilisée, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, aromatisants et correcteurs de goût, etc.,les éléments de mise en forme pharmaceutique, destinés à être ingérés ou en général administrés au malade, (capsules dures, capsules molles, capsules rectales, dragées, comprimés pelliculés, pastilles, etc.),ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le conditionnement et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.On entend par "termes usuels", pour désigner les composants des médicaments, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à l'article 8, paragraphe 3, point c):pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l'un des États membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée,pour les autres produits, la dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé ou, à défaut, la désignation scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles,pour les matières colorantes, la désignation par le code E qui leur est affecté suivant la directive 78/25/CEE du Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur colorationJO L 11 du 14.1.1978, p. 18. et/ou la directive 94/36/CE du Parlement européen et du Conseil, du 30 juin 1994, concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentairesJO L 237 du 10.9.1994, p. 13..Pour donner la "composition quantitative" de toutes les substances actives du médicament, il est nécessaire, selon la forme pharmaceutique de préciser pour chaque substance active la masse, ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volumeLes substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont à désigner quantitativement par leur masse globale, et si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché dans l'un des États membres pour la première fois, la composition quantitative d'une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement à exprimer en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les États membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active.Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation Mondiale de la Santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est à utiliser. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biologique sont à exprimer de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne.3.2.2.2.Développement pharmaceutiqueLe présent chapitre est consacré à l'information sur les études de développement réalisées pour établir que la composition, la forme pharmaceutique, le procédé de fabrication, le système de fermeture des conditionnements, les attributs de la qualité microbiologique et les instructions d'utilisation sont appropriés pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché.Les études décrites dans le présent chapitre se distinguent des essais de contrôle de routine réalisés en fonction des spécifications. Les paramètres critiques de la formulation et des attributs du procédé susceptibles d'influencer la reproductibilité des lots, les performances du médicament et la qualité du médicament sont à identifier et à décrire. Les données supplémentaires d'appui, le cas échéant, sont à indiquer par référence aux chapitres pertinents du module 4 (rapports d'études non-cliniques) et du module 5 (rapports d'études cliniques) du dossier de demande de mise sur le marché.a)La compatibilité de la substance active avec des excipients et des caractéristiques physico-chimiques essentielles de la substance active susceptibles d'influencer la performance du produit fini ou la compatibilité de différentes substances actives les unes avec les autres dans le cas d'associations, est documentée.b)Le choix des excipients, pour ce qui concerne plus particulièrement leurs fonctions et concentrations respectives, est à documenter.c)Une description du développement du produit fini, en tenant compte de la voie proposée pour l'administration et l'utilisation est à fournir.d)Tout surdosage de la ou des formulations est à justifier.e)Concernant les propriétés physiochimiques et biologiques, tout paramètre pertinent pour la performance du produit fini est à traiter et à documenter.f)La sélection et l'optimisation du procédé de fabrication ainsi que les différences entre le(s) procédé(s) de fabrication utilisé(s) pour produire des lots cliniques essentiels et le procédé utilisé pour la fabrication du produit fini proposé sont à indiquer.g)Le caractère approprié du conditionnement et du système de fermeture utilisé pour la conservation, le transport et l'utilisation du produit fini est à documenter. Il peut être nécessaire d'envisager une éventuelle interaction entre le médicament et l'emballage.h)Les attributs microbiologiques de la composition par rapport à des produits stériles et non stériles doivent être conformes aux prescriptions de la Pharmacopée européenne, et sont à documenter en conséquence.i)Pour fournir les informations d'appui appropriées pour l'étiquetage, la compatibilité du produit fini avec un ou des diluants de reconstitution ou des dispositifs de concentration est à documenter.3.2.2.3.Procédé de fabrication du produit finia)La description du mode de fabrication jointe à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu de l'article 8, paragraphe 3, point d) est à présenter de manière à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre.À cet effet, cette description comprend au minimum:la mention des diverses étapes de la fabrication, y compris des contrôles des opérations et des critères d'acceptation correspondants, permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants,en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini,les études expérimentales de validation du procédé de fabrication, lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit,pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou des procédés de stérilisation mis en œuvre,une composition détaillée.Le nom, l'adresse, et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les sous-traitants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais sont à indiquer.b)Les renseignements concernant les essais de contrôle du produit qui peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence du procédé de production sont à indiquer.Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux même exigences que les substances actives).Il en va de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication.c)Une description, une documentation et des résultats des études de validation pour les étapes critiques ou les dosages critiques utilisés dans le procédé de fabrication sont à fournir.3.2.2.4.Contrôle des excipientsa)Toutes les matières nécessaires pour fabriquer l'excipient ou les excipients sont énumérées en identifiant le stade auquel chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l'usage prévu est à fournir.Les colorants satisfont dans tous les cas aux exigences des directives 78/25/CEE et 94/36/CE. En outre, les colorants répondent aux critères de pureté établis dans la directive 95/45/CE modifiée.b)Pour chaque excipient, les spécifications et leurs justifications sont à détailler. Les procédures analytiques sont à décrire et à valider.c)Une attention particulière est à accorder aux excipients d'origine humaine ou animale.S'agissant des mesures spécifiques pour la prévention de la transmission des encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer aussi pour les excipients que le médicament est fabriqué conformément à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses mises à jour, publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union européenne.La conformité avec la note explicative précitée peut être démontrée en soumettant, de préférence, un certificat de conformité au regard de la monographie pertinente sur les encéphalopathies spongiformes transmissibles de la Pharmacopée européenne, ou par la fourniture de données scientifiques démontrant cette conformité.d)Excipients nouveaux:Pour l'excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans un médicament ou par une nouvelle voie d'administration, il y a lieu de fournir des détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles avec des références croisées à des données de sécurité d'appui, non-cliniques et cliniques, conformément au format pour les substances actives décrit plus haut.Il convient de présenter un document contenant les informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques détaillés. Cette information suit un format obéissant au même ordre que le chapitre consacré aux substances actives du module 3.L'information sur l'excipient ou les excipients nouveaux peut être présentée comme document indépendant suivant le format décrit aux paragraphes précédents. Lorsque le demandeur est différent du fabricant d'excipient(s) nouveau(x), ce document indépendant est mis à la disposition du demandeur afin d'être présenté à l'autorité compétente.Une information supplémentaire sur les études de toxicité avec l'excipient nouveau dans le module 4 du dossier est à fournir.Des études cliniques sont fournies dans le module 5.3.2.2.5.Contrôle du produit finiPour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication et/ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production en continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur en substance active ne peuvent pas dépasser ± 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.Une information détaillée sur les spécifications, (dissémination et durée de conservation) la justification de leur choix, les méthodes analytiques et leur validation sont à fournir.3.2.2.6.Normes ou substances de référenceLes préparations et les normes de référence utilisées pour l'essai du médicament fini sont à identifier et à décrire en détail, si elles n'ont pas été déjà indiquées dans la section concernant la substance active.3.2.2.7.Conditionnement et fermeture du produit finiUne description du conditionnement et des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications, est à fournir. Les spécifications comprennent la description et l'identification. Les méthodes ne correspondant pas à la Pharmacopée (avec validation) sont à inclure, le cas échéant.Pour les matériaux non fonctionnels de l'emballage extérieur, seule une brève description est à fournir. Pour les matériaux fonctionnels de l'emballage extérieur, une information supplémentaire est à fournir.3.2.2.8.Stabilité du produit finia)Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés, et les résultats des études sont à résumer;b)Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour dégager les données et la validation de ces procédures, sont à présenter suivant un format approprié; pour les vaccins, l'information sur la stabilité cumulative est à fournir selon les circonstances;c)Le protocole de stabilité post autorisation et l'engagement de stabilité sont à fournir.4.MODULE 4: RAPPORTS NON-CLINIQUES4.1.Format et présentationLe plan général du module 4 se présente comme suit:Table des matièresRapports d'étudesPharmacologiePharmacodynamie primairePharmacodynamie secondairePharmacologie de sécuritéInteractions pharmacodynamiquesPharmacocinétiqueMéthodes analytiques et rapports de validationAbsorptionDistributionMétabolismeExcrétionInteractions pharmacocinétiques (non-cliniques)Autres études pharmacocinétiquesToxicitéToxicité par administration simpleToxicité par administration réitéréeGénotoxicitéIn vitroIn vivo (y compris évaluations toxicocinétiques d'appui)CarcinogénicitéÉtudes à long termeÉtudes à court ou moyen termeAutres étudesToxicité dans la reproduction et le développementFertilité et développement embryonnaire précoceDéveloppement embryo-fœtalDéveloppement prénatal et postnatalÉtudes dans lesquelles la descendance (jeunes animaux) est traitée et/ou ultérieurement évaluéeTolérance localeAutres études de toxicitéAntigénicitéImmunotoxicitéÉtudes mécanistiquesDépendanceMétabolitesImpuretésAutresRéférences dans la littérature4.2.Contenu: principes et exigences fondamentauxUne attention particulière est accordée au choix d'éléments suivants.(1)Les essais pharmacologiques et toxicologiques doivent mettre en évidence:a)les limites de toxicité du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état pathologique concerné;b)les propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utilisation chez l'homme sous l'aspect de la posologie et de l'activité pharmacologique. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats.En outre, il est nécessaire d'informer les cliniciens sur le profil toxicologique et thérapeutique du produit.(2)Pour les médicaments biologiques tels que les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la présente partie à chaque produit; c'est la raison pour laquelle, le programme d'essai réalisé doit être justifié par le demandeur.Lors de l'établissement du programme d'essai, une attention particulière doit être portée aux points suivants:les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence;l'étude de la fonction reproductrice, de la toxicité embryo-fœtale et périnatale, du pouvoir mutagène et carcinogène doit être envisagée. Lorsque des composants autres que la ou les substances actives sont mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les études.(3)Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées.(4)Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours de la conservation, l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être envisagée.4.2.1.PharmacologieL'étude de pharmacologie doit être effectuée suivant deux principes distincts.D'une part, les actions relatives à l'utilisation thérapeutique proposée sont dûment étudiées et décrites. Lorsque c'est possible, des dosages reconnus et validés, in vivo et in vitro, sont utilisés. Les techniques expérimentales nouvelles doivent être décrites avec un degré de détail de nature à permettre leur reproduction. Les résultats sont exprimés sous forme quantitative utilisant, par exemple, des courbes dose-effet, temps-effet, ou autres. Autant que possible, des comparaisons sont effectuées avec des données relatives à une ou des substances ayant une action thérapeutique comparable.D'autre part, le demandeur étudie les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels de la substance sur les fonctions physiologiques. Ces études sont réalisées pour des expositions dans la fourchette thérapeutique envisagée et au-dessus. Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Tout soupçon de modification de réactions résultant de l'administration répétée de la substance fait l'objet d'une étude.Pour l'interaction pharmacodynamique du médicament, les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, l'étude pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et, au minimum, l'importance des effets collatéraux doit être contrôlée.4.2.2.PharmacocinétiqueOn entend par pharmacocinétique le sort que la substance active, et ses métabolites, subissent dans l'organisme et comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, de la biotransformation et de l'excrétion de ces substances.L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou éventuellement biologiques ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du produit.Les informations concernant la distribution et l'excrétion sont nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effets non-pharmacodynamiques (notamment de nombreux moyens de diagnostic, etc.) et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application chez l'Homme.Des études in vitro peuvent aussi être réalisées avec cet avantage qu'elles utilisent des éléments du corps humain aux fins de comparaison avec des éléments d'origine animale (c'est-à-dire, fixation protéique, métabolisme, interaction entre médicaments).Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'étude de la pharmacocinétique est nécessaire. Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, des recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient.Le programme pharmacocinétique est conçu pour permettre une comparaison et une extrapolation entre animal et être humain.4.2.3.Toxicitéa)Toxicité par administration uniqueUn essai de toxicité par administration unique est une étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la ou des substances actives contenues dans le médicament, dans les proportions et l'état physicochimique dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même.L'essai de toxicité par administration unique doit être réalisé conformément aux lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence.b)Toxicité par administration réitéréeLes essais de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations réitérées de la substance active ou de l'association des substances actives et d'établir les conditions de l'apparition de ces altérations en fonction de la posologie.D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux essais: l'un à court terme, d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre à long terme. La durée de ce dernier dépend des conditions d'utilisation clinique. Son but est de décrire des effets indésirables potentiels auxquels il convient de faire attention dans les études cliniques. La durée est définie dans les lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence.c)GénotoxicitéL'étude du pouvoir mutagène et clastogène a pour objet de révéler les changements occasionné par une substance au matériel génétique d'individus ou de cellules. Des substances mutagènes peuvent présenter un danger pour la santé, étant donné que l'exposition à un agent mutagène entraîne le risque d'induire une mutation de la ligne germinale, avec la possibilité de désordres héréditaires et le risque de mutations somatiques notamment celles aboutissant à un cancer. Ces études sont obligatoires pour toute nouvelle substance.d)CarcinogénicitéDes expérimentations, de nature à révéler des effets carcinogènes, sont habituellement exigées.1.Ces études sont réalisées pour tout médicament dont l'utilisation clinique prévue porte sur une période substantielle de la vie d'un patient, soit de façon continue soit de façon répétée par intermittence.2.Ces études sont recommandées pour certains médicaments si leur potentiel carcinogène suscite des préoccupations, par exemple à propos d'un produit de la même classe ou de structure comparable ou à propos d'indices relevés dans des études de toxicité par administration réitérée.3.Des études avec des composés dont la génotoxicité est sans équivoque ne sont pas nécessaires, car ils sont présumés être des carcinogènes trans espèces impliquant un risque pour l'homme. Si un tel médicament est destiné à être administré de façon chronique à des patients, une étude chronique peut être nécessaire pour détecter des effets tumorigènes précoces.e)Toxicité embryo/fœtale et périnataleLa recherche d'une atteinte éventuelle à la fonction de reproduction mâle ou femelle et d'effets dommageables sur la descendance est réalisée au moyen d'essais appropriés.Ces essais comprennent des études de l'effet sur la fonction de reproduction mâle ou femelle à l'âge adulte, des études des effets toxiques et tératogènes à tous les stades de développement, depuis la conception à la maturité sexuelle ainsi que des effets latents lorsque le médicament étudié a été administré à la femelle au cours de la grossesse.La non réalisation de ces essais doit être justifiée de façon adéquate.En fonction de l'utilisation indiquée pour le médicament, des études supplémentaires traitant le développement lors de l'administration du médicament pour la descendance peuvent se justifier.En règle générale, des essais de toxicité embryo/fœtale seront effectués sur deux espèces mammifères dont l'une ne sera pas un rongeur. Des études péri- et postnatales seront effectuées dans une espèce au moins. Lorsqu'il est établi que le métabolisme d'un médicament dans une espèce donnée est semblable à celui de l'homme, il est souhaitable d'inclure cette espèce dans l'étude. Il est également souhaitable que l'une des espèces utilisées soit identique à l'une de celles utilisées pour l'étude de toxicité par administration réitérée.L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte dans la détermination du concept de l'étude.f)Tolérance localeLe but des essais de tolérance locale est de s'assurer que les médicaments (substances actives et excipients) sont tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être en contact avec ces médicaments par suite de leur administration dans l'utilisation en clinique. La méthode d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques ou les effets purement physicochimiques liés à l'administration du produit des effets toxicologiques ou pharmacodynamiques.Les essais de tolérance locale sont réalisés au moment où la préparation est en développement pour l'usage humain, en utilisant le véhicule et/ou les excipients dans le traitement du ou des groupes de contrôle. Les substances de contrôle positif/référence sont incluses au besoin.La conception des essais de tolérance locale (choix de l'espèce, durée, fréquence et voie d'administration, doses) dépend du problème à étudier et des conditions proposées d'administration dans l'utilisation en clinique. La réversibilité des lésions locales est réalisée lorsqu'elle est pertinente.Les études chez l'animal peuvent être remplacées par des essais in vitro validés pour autant que les résultats des essais sont de qualité et d'utilité comparables aux fins de l'évaluation de sécurité.Pour les substances chimiques appliquées sur la peau et les muqueuses (dermiques, rectales, vaginales) le potentiel de sensibilisation est évalué dans un au moins des systèmes d'essai actuellement disponible (la concentration de cochon d'Inde ou la concentration du ganglion lymphatique local).5.MODULE 5: RAPPORTS D'ÉTUDES CLINIQUES5.1.Format et présentationLe plan général du module 5 se présente comme suit:Table des matières des rapports d'études cliniquesListe de toutes les études cliniques sous forme de tableauRapports d'études cliniquesRapports d'études biopharmaceutiquesRapports d'études de biodisponibilitéRapports d'études comparatives de biodisponibilité et de bioéquivalenceRapports d'études de corrélation In vitro — In vivoRapports de méthodes de bioanalyse et d'analyseRapports d'études en matière de pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humainsRapports d'études sur la fixation protéique dans le plasmaRapports d'études de métabolisme hépatique et d'interactionRapports d'études utilisant d'autres biomatériaux humainsRapports d'études pharmacocinétiques chez l'hommeRapports d'études de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des sujets sainsRapport d'études de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des patientsRapports d'études de pharmacocinétique de facteurs intrinsèquesRapports d'études de pharmacocinétique de facteurs extrinsèquesRapports d'études de pharmacocinétique de la populationRapports d'études de pharmacodynamie chez l'hommeRapports d'études de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des sujets sainsRapports d'études de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des patientsRapports d'études d'efficacité et de sécuritéRapports d'études cliniques contrôlées pertinentes pour l'indication invoquéeRapports d'études cliniques non contrôléesRapports d'analyses de données issues de plus d'une étude, y compris des analyses intégrées formelles, des méta-analyses et des analyses relaisAutres rapports d'étudesRapports sur l'expérience après mise sur le marchéRéférences dans la littérature5.2.Contenu: principes et exigences fondamentauxUne attention particulière est accordée au choix d'éléments suivants.a)Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article 8, paragraphe 3, point i) et à l'article 10, paragraphe 1 doivent permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable sur le fait de savoir si le médicament répond aux critères de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché. C'est pourquoi, il est exigé, en premier lieu, que soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués, qu'ils soient favorables ou défavorables.b)Les essais cliniques doivent être toujours précédés d'essais pharmacologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon les dispositions du module 4 de la présente annexe. L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions des études pharmacologiques et toxicologiques et le demandeur doit, de ce fait, lui fournir au minimum la brochure de l'investigateur, comportant toutes les informations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique: les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez l'animal et les résultats d'essais cliniques antérieurs, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé; les rapports pharmacologiques et toxicologiques complets sont fournis sur demande. Pour des matériaux d'origine humaine ou animale, tous les moyens disponibles doivent être mis en œuvre afin d'assurer la non-transmission d'agents infectieux avant le commencement de l'essai.c)Les titulaires d'autorisations de mise sur le marché doivent prendre des dispositions pour que les documents essentiels des essais cliniques (notamment les cahiers d'observation) autres que les dossiers médicaux des sujets, soient conservés par les propriétaires des données:pendant au moins quinze ans après la fin ou l'interruption de l'essai,ou pendant au moins deux ans après la délivrance de l'autorisation la plus récente de mise sur le marché dans la Communauté européenne et, lorsqu'il n'y a pas de demandes déposées ou en projet de mise sur le marché dans la Communauté européenne,pendant au moins deux ans après l'interruption officielle du développement clinique du médicament expérimental.Les dossiers médicaux des sujets devraient être conservés conformément à la législation applicable et aussi longtemps que l'hôpital, l'institution ou le lieu d'exercice médical le permet.Les documents peuvent néanmoins être conservés pendant une période plus longue si cela est imposé par les exigences réglementaires applicables ou par un accord avec le promoteur. Il incombe au promoteur d'informer l'hôpital, l'institution ou le lieu de l'exercice médical de la date à partir de laquelle ces documents n'ont plus besoin d'être conservés.Le promoteur ou un autre propriétaire des données conserve tout autre documentation relative à l'essai aussi longtemps que le médicament est autorisé. Cette documentation comporte: le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médicament étudié, ainsi que le médicament de référence et/ou le placebo utilisé; les procédures opératoires standards; tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en œuvre; la brochure de l'investigateur; le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai; le rapport final; le ou les certificats d'audit, si disponibles; le rapport final est conservé par le promoteur ou le propriétaire suivant, pendant cinq années après que le médicament n'est plus autorisé.En plus des essais réalisés au sein de la Communauté européenne, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché prend toutes dispositions supplémentaires pour archiver la documentation conformément aux dispositions de la directive 2001/20/CE et des lignes directrices détaillées de mise en œuvre.Tout changement de propriété des données doit être documenté.Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis à la disposition des autorités concernées.d)Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif:le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médicament expérimental utiliséle ou les certificats d'audit, si disponiblesla liste du ou des investigateurs, chaque investigateur indique ses nom, adresse, fonctions, titres et activités hospitalières et le site où l'essai a été réalisé et présente séparément l'information sur chaque patient avec le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essaile rapport final signé par l'investigateur et pour les essais multicentriques par tous les investigateurs ou l'investigateur (principal) coordonnateur.e)Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux autorités compétentes. Toutefois, en accord avec les autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande.L'investigateur doit, dans ses conclusions sur l'essai, se prononcer sur la sécurité du produit dans des conditions normales d'emploi, sa tolérance, son efficacité avec toutes précisions utiles sur les indications et les contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement ainsi que les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur une étude multicentrique, l'investigateur principal dans ses conclusions, doit se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués.f)Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai en indiquant:1)le nombre de patients traités, avec répartition par sexe;2)la sélection et la répartition par âge des groupes de patients faisant l'objet de l'examen et des essais comparatifs;3)le nombre de patients ayant interrompu les essais avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;4)lorsque des essais contrôlés sont réalisés dans les conditions précitées, si le groupe expérimental de contrôle:n'a été soumis à aucune thérapeutiquea reçu un placeboa reçu un médicament dont l'effet est connua reçu un traitement autre que médicamenteux5)la fréquence des effets indésirables constatés;6)des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulières, par exemple les personnes âgées, les enfants, les femmes enceintes ou en période d'activité génitale, où dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;7)des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats au regard de ces paramètres;8)une appréciation statistique des résultats lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais, et la variabilité.g)En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur:1)les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage des patients par rapport au médicament;2)les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés de façon concomitante;3)les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais;4)les décès qui se sont produits au cours de l'essai ou dans la période de suivi.h)Les renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier la sécurité et l'efficacité de cette association.i)Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier. Au cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques, de nouvelles études précliniques toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisées et analysées en conséquence.j)Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifications survenues dans l'action pharmacologique après des administrations réitérées, ainsi que sur la détermination de la posologie pour une administration prolongée.5.2.1.Rapports d'études biopharmaceutiquesDes rapports d'études de biodisponibilité, des rapports d'études comparatives de biodisponibilité et bioéquivalence, des rapports sur l'étude de corrélation in vitro et in vivo, et les méthodes d'analyse et de bioanalyse sont fournies.En outre, il est procédé au besoin à des études de biodisponibilité pour démontrer la bioéquivalence pour les médicaments visés à l'article 10, paragraphe 1, point a).5.2.2.Rapports d'études relatives à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humainsAux fins de la présente annexe, on entend par biomatériaux humains toutes protéines et cellules et tous tissus et matériaux voisins dérivés de sources humaines qui sont utilisés in vitro ou ex vivo pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques de médicaments.À cet égard, il est fourni des rapports de l'étude de la fixation protéique dans le plasma, des études de l'interaction du métabolisme hépatique et des substances actives et des études utilisant d'autres biomatériaux humains.5.2.3.Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'hommea)Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites:absorption (vitesse et intensité),distribution,métabolisme,excrétion.Il est décrit les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques sur la posologie, en particulier pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les études précliniques.En plus des études pharmacocinétiques standards multi-échantillons, des analyses pharmacocinétiques de population reposant sur un échantillonnage clairsemé au cours d'études cliniques peuvent aussi traiter des questions concernant les contributions de facteurs intrinsèques et extrinsèques à la variabilité de la relation dose-réaction pharmacocinétique. Des rapports d'études pharmacocinétiques et de tolérance initiale chez des sujets sains et chez des patients, des rapports d'études pharmacocinétiques destinés à évaluer les effets de facteurs intrinsèques et extrinsèques, ainsi que des rapports d'études pharmacocinétiques de la population sont fournis.b)Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique.Les interactions pharmacocinétiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées.5.2.4.Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'hommea)L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée y compris:la relation dose-effet et son évolution avec le temps,la justification de la posologie et des conditions d'administration,le mode d'action, si possible.L'action pharmacodynamique non corrélée à l'efficacité doit être décrite.La démonstration des effets pharmacodynamiques chez l'homme n'est en soit pas suffisante pour justifier les conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique.b)Si le médicament doit normalement être administré en concomitance avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence une modification éventuelle de l'action pharmacologique.Les interactions pharmacodynamiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées.5.2.5.Rapports d'études d'efficacité et de sécurité5.2.5.1.Rapports d'études cliniques contrôlées relatives à l'indication invoquéeD'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais contrôlés si possible, randomisés et le cas échéant par opposition à un placebo et par opposition à un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue; tout autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe de contrôle peut varier selon les cas et dépend aussi de considérations éthiques et du domaine thérapeutique; ainsi, il peut, dans certains cas, être plus pertinent de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celle d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue plutôt qu'à l'effet d'un placebo.(1)Dans toute la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, des mesures doivent être prises pour éviter le biais, notamment des méthodes de randomisation et de double aveugle.(2)Le protocole de l'essai doit comprendre une description complète des méthodes statistiques mises en œuvre, le nombre de patients participants à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les mesures prises pour éviter le biais, en particulier les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours à un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.Les données de sécurité sont passées en revue en prenant en compte les lignes directrices publiées par la Commission, eu égard en particulier aux événements se traduisant par des changements de dose ou la nécessité d'un traitement concomitant, des événements indésirables graves, des événements se traduisant par le retrait, et des décès. Tous patients ou groupes de patients à risque accru sont identifiés et une attention particulière est accordée aux patients potentiellement vulnérables qui peuvent être présents en petit nombre, par exemple les enfants, les femmes enceintes, les personnes âgées fragiles, les personnes avec des anomalies graves du métabolisme ou d'excrétion, etc. L'implication de l'évaluation de sécurité pour les utilisations éventuelles du médicament est décrite.5.2.5.2.Rapports d'études cliniques non contrôlées, rapports d'analyses de données issues de plus d'une étude et autres rapports d'études cliniquesCes rapports sont fournis.5.2.6.Rapports sur l'expérience après mise sur le marchéSi le médicament est déjà autorisé dans des pays tiers, les informations relatives aux réactions indésirables du médicament concerné et de médicaments contenant la même ou les mêmes substances actives doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays.5.2.7.Cahiers d'observation et listes individuelles de patientsLorsqu'ils sont soumis conformément à la ligne directrice pertinente publiée par l'Agence, les cahiers d'observation et les listes de données des patients sont fournis et présentés dans le même ordre que les rapports d'études cliniques et indexés par étude.PARTIE IIDOSSIERS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ ET EXIGENCES SPÉCIFIQUESCertains médicaments présentent des caractères spécifiques tels que toutes les exigences du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché établies dans la partie I de la présente annexe, doivent être adaptées. Pour tenir compte de ces situations particulières, les demandeurs respectent une présentation appropriée et adaptée du dossier.1.USAGE MÉDICAL BIEN ÉTABLIPour les médicaments dont la ou les substances actives ont un "usage médical bien établi" visé à l'article 10, paragraphe 1, point a), point ii), et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, les règles spécifiques suivantes s'appliquent.Le demandeur soumet les modules 1, 2 et 3 décrits dans la partie I de la présente annexe.Pour les modules 4 et 5, une bibliographie scientifique détaillée traite des caractéristiques non-cliniques et cliniques.Les règles spécifiques suivantes s'appliquent pour démontrer l'usage médical bien établi:a)Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage médical des composants d'un médicament est bien établi sont:la durée d'utilisation d'une substance,les aspects quantitatifs de l'usage de la substance,le degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance (reflété dans la littérature scientifique publiée) etla cohérence des évaluations scientifiques.En conséquence, des laps de temps différents peuvent être nécessaires pour démontrer l'usage bien établi de substances différentes. En tout état de cause, le laps de temps nécessaire pour démontrer que l'usage médical d'un composant d'un médicament est bien établi ne peut cependant pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la première utilisation systématique et documentée de cette substance en tant que médicament dans la Communauté.b)La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les aspects de l'évaluation de la sécurité et/ou de l'efficacité et doit comprendre ou se référer à une étude bibliographique appropriée, en tenant compte des études de pré commercialisation et de post commercialisation et à la littérature scientifique publiée relatant l'expérience sous forme d'enquêtes épidémiologiques et en particulier d'enquêtes épidémiologiques comparatives. Tous les documents, tant favorables que défavorables doivent être communiqués. Pour ce qui concerne les dispositions relatives à "l'usage médical bien établi", il est en particulier nécessaire que les "références bibliographiques" à d'autres sources d'éléments (études postérieures à la commercialisation, études épidémiologiques, etc.) et non simplement à des données relatives à des essais puissent constituer des preuves valables de la sécurité et de l'efficacité d'un produit si une demande explique et justifie de façon satisfaisante l'utilisation de ces sources d'information.c)Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de justifier les raisons pour lesquelles on peut soutenir que la sécurité et/ou l'efficacité du produit est établie malgré l'absence de certaines études.d)Les résumés détaillés non-cliniques et/ou cliniques doivent expliquer la pertinence de toutes données soumises qui concernent un produit différent de celui qui sera commercialisé. Il doit être jugé si le produit étudié peut être considéré comme similaire au produit pour lequel une demande d'autorisation de mise sur le marché à été faite en dépit des différences existantes.e)L'expérience post commerciale recueillie avec d'autres produits contenant les mêmes composants revêt une importance particulière et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect.2.MÉDICAMENTS ESSENTIELLEMENT SIMILAIRESa)Les demandes fondées sur l'article 10, paragraphe 1, point a), point i) (produits essentiellement similaires) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe pour autant que le demandeur a obtenu le consentement du titulaire de l'autorisation originelle de mise sur le marché de faire des références croisées au contenu de ses modules 4 et 5.b)Les demandes fondées sur l'article 10, paragraphe 1, point a), point iii) (produits essentiellement similaires, à savoir produits génériques) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe et les données démontrant la biodisponibilité et la bioéquivalence avec le médicament originel à condition que ce dernier ne soit pas un médicament biologique (voir à la partie II.4 Médicaments biologiques similaires).Pour ces produits, les résumés détaillés non-cliniques/cliniques se concentrent plus particulièrement sur les éléments suivants:les motifs pour invoquer la similarité essentielle;un résumé des impuretés présentes dans des lots de la ou des substances actives et des impuretés du médicament fini (et le cas échéant les produits de décomposition se formant en cours de stockage) dont l'utilisation est proposée dans le produit destiné à être mis sur le marché ainsi qu'une évaluation de ces impuretés;une évaluation des études de bioéquivalence ou une justification du fait que des études n'ont pas été réalisées au titre de la ligne directrice sur "L'étude de la biodisponibilité et de la bioéquivalence";une mise à jour de la littérature publiée concernant la substance et la demande présente. L'annotation, à cette fin, d'articles publiés dans des revues avec "comité de lecture par des pairs" peut être acceptée;chaque caractéristique invoquée dans le résumé des caractéristiques du produit qui n'est pas connue ou déduite des propriétés du médicament et/ou de sa classe thérapeutique doit être discutée dans les résumés détaillés non-cliniques/cliniques et démontrée par la littérature publiée et/ou des études supplémentaires;s'il y a lieu, des données supplémentaires pour démontrer les preuves de l'équivalence des propriétés de sécurité et d'efficacité de différents sels, esters ou dérivés d'une substance active autorisée doivent être fournies par le demandeur lorsqu'il invoque la similarité essentielle.3.DONNÉES SUPPLÉMENTAIRES EXIGÉES DANS DES SITUATIONS SPÉCIFIQUESLorsque la substance active d'un médicament essentiellement similaire contient la même fraction thérapeutique que le produit autorisé d'origine associé à un complexe/dérivé de sels/d'esters, il y lieu de démontrer la preuve qu'il n'y pas de changement dans la pharmacocinétique de la fraction, dans la pharmacodynamie et/ou dans la toxicité qui pourrait modifier le profil sécurité/efficacité. Si tel n'était pas le cas, cette association est à considérer comme une nouvelle substance active.Lorsqu'un médicament est destiné à un usage thérapeutique différent ou présenté sous une forme pharmaceutique différente ou qu'il doit être administré par des voies différentes ou avec un dosage différent ou avec une posologie différente, il y lieu de fournir les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques appropriés et/ou des essais cliniques.4.MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES SIMILAIRESLes dispositions de l'article 10, paragraphe 1, point a), point iii) peuvent ne pas suffire dans le cas des médicaments biologiques. Si l'information exigée dans le cas des produits essentiellement similaires (génériques) ne permet pas de démontrer la nature similaire de deux médicaments biologiques, des données supplémentaires, en particulier le profil toxicologique et clinique doivent être fournies.Lorsqu'un médicament biologique tel que défini dans la partie I, paragraphe 3.2 de la présente annexe qui se réfère au médicament d'origine ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché dans la Communauté, fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché de la part d'un demandeur indépendant après l'expiration de la période de protection des données, la démarche suivante s'applique.L'information à fournir ne se limite pas aux modules 1, 2 et 3 (données pharmaceutiques, chimiques et biologiques), complétés par des données de bioéquivalence et de biodisponibilité. Le type et la quantité de données supplémentaires (à savoir des données toxicologiques et d'autres données non-cliniques et cliniques appropriées) sont déterminés au cas par cas.En raison de la diversité des médicaments biologiques, l'autorité compétente définit la nécessité d'études identifiées prévues dans les modules 4 et 5 en prenant en compte la caractéristique spécifique de chaque médicament pris séparément.Les principes généraux à appliquer sont traités dans une ligne directrice prenant en compte les caractéristiques du médicament biologique concerné publiée par l'Agence. Au cas où le médicament autorisé à l'origine a plus d'une indication, l'efficacité et la sécurité du médicament revendiquées comme étant similaires doivent être justifiées ou, au besoin, démontrées séparément pour chacune des indications revendiquées.5.ASSOCIATIONS MÉDICAMENTEUSES FIXESLes demandes fondées sur l'article 10, paragraphe 1, point b) concernent de nouveaux médicaments composés d'au moins deux substances actives qui n'ont pas été autorisées auparavant comme association médicamenteuse fixe.Pour ces demandes, un dossier complet (modules 1 à 5) est à fournir pour l'association médicamenteuse fixe. Le cas échéant, il y a lieu de fournir l'information concernant les sites de fabrication et l'évaluation de sécurité des agents adventices. Les informations concernant les substances actives individuelles font partie d'un dossier unique de demande d'autorisation de mise sur le marché.6.DOCUMENTATION POUR DES DEMANDES D'AUTORISATION DANS DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLESLorsque, conformément à l'article 22, le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'efficacité et la sécurité dans des conditions normales d'emploi car:les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements complets, oul'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets, oudes principes de déontologie médicale, communément admis, interdisent de recueillir ces renseignements,l'autorisation de mise sur le marché peut alors être accordée sous réserve de certaines obligations spécifiques.Ces obligations spécifiques peuvent comprendre les suivantes:le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini dans le délai fixé par l'autorité compétente, dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport bénéfice/risque,le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription médicale et, le cas échéant, son administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier et, pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée,la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.7.DEMANDES MIXTES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉOn entend par demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché des dossiers de demande d'autorisation de mise sur le marché où le module 4 et/ou 5 consiste en une association de rapports d'études non-cliniques et/ou cliniques limitées réalisées par le demandeur et de références bibliographiques. Tous les autres modules sont conformes à la structure décrite dans la partie I de la présente annexe. L'Autorité compétente accepte le format proposé présenté par le demandeur au cas par cas.PARTIE IIIMÉDICAMENTS PARTICULIERSLa présente partie établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments identifiés de par leur nature particulière.1.MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES1.1.Médicaments dérivés du plasmaPour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains et par dérogation aux dispositions du module 3, les exigences visées dans "L'information relative aux matières de départ et aux matières premières" concernant les dossiers, peuvent être remplacées par un Dossier Permanent du Plasma certifié conformément à la présente partie lorsque les matières de départ sont constituées par du sang/plasma humains.a)PrincipesAux fins de la présente annexe:On entend par Dossier Permanent du Plasma une documentation autonome qui est distincte du dossier d'autorisation de mise sur le marché et qui fournit toutes les informations détaillées pertinentes portant sur les caractéristiques de la totalité du plasma humain utilisé comme matière de départ et/ou matière première pour la fabrication de sous-fractions et fractions intermédiaires, composants de l'excipient et de la ou des substances actives faisant partie des médicaments ou des dispositifs médicaux visés dans la directive 2000/70/CE du Parlement européen et du Conseil du 16 novembre 2000 modifiant la directive 93/42/CEE du Conseil en ce qui concerne les dispositifs médicaux incorporant des dérivés stables du sang ou du plasma humainsJO L 313 du 13.12.2000, p. 22..Chaque centre ou établissement de fractionnement/traitement du plasma humain prépare et met à jour l'ensemble des informations pertinentes détaillées visées dans le Dossier Permanent du Plasma.Le Dossier Permanent du Plasma est soumis à l'Agence ou à l'Autorité compétente par le demandeur d'autorisation de mise sur le marché ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque le demandeur de l'autorisation de mise sur le marché ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est différent du titulaire du Dossier Permanent du Plasma, le Dossier Permanent du Plasma est mis à la disposition du demandeur ou du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché afin d'être soumis à l'autorité compétente. Dans tous les cas, le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché assume la responsabilité du médicament.L'autorité compétente qui procède à l'évaluation de l'autorisation de mise sur le marché attend que l'Agence délivre le certificat avant de prendre une décision sur la demande.Tout dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché contenant un composant dérivé du plasma humain fait référence au Dossier Permanent du Plasma correspondant au plasma utilisé comme matière de départ/première.b)ContenuConformément aux dispositions de l'article 109, modifié par la directive 2002/98/CE, qui vise les exigences pour les donneurs et le contrôle des dons, le Dossier Permanent du Plasma contient des informations sur le plasma utilisé comme matière de départ/première, en particulier:(1)Origine du plasma(i)Information sur les centres ou les établissement où la collecte de sang/plasma est effectuée, y compris leur inspection et leur agrément, ainsi que les données épidémiologiques portant sur les maladies infectieuses transmissibles par le sang.(ii)Information sur les centres ou établissements où le contrôle des dons et des mélanges de plasma est effectué, y compris leur statut à l'égard de l'inspection et de l'agrément.(iii)Critères de sélection/d'exclusion pour les donneurs de sang/plasma.(iv)Système en place permettant d'assurer la traçabilité de chaque don depuis l'établissement de collecte de sang/plasma jusqu'aux produits finis et inversement.(2)Qualité et sécurité du plasma(i)Conformité avec les monographies de la Pharmacopée européenne.(ii)Contrôle des dons et mélanges de sang/plasma pour la détection d'agents infectieux, y compris l'information sur les méthodes utilisées pour ces contrôles et, dans le cas des mélanges de plasma, données de validation des tests utilisés.(iii)Caractéristiques techniques des poches pour la collecte de sang et de plasma, y compris l'information sur les solutions d'anticoagulants utilisées.(iv)Conditions de conservation et de transport du plasma.(v)Procédures pour le retrait et/ou la période de quarantaine éventuelle des lots de plasma.(vi)Caractérisation du mélange de plasma.(3)Système en place entre le fabricant du médicament dérivé du plasma et/ou l'opérateur procédant au fractionnement/traitement du plasma d'une part, et les centres ou établissements de collecte et de contrôle du sang/plasma d'autre part, qui définit les conditions de leur interaction et les spécifications convenues.En outre, le Dossier Permanent du Plasma dresse la liste des médicaments pour lesquels ce Dossier Permanent du Plasma est valide, que les médicaments aient obtenu ou soient en voie d'obtenir une autorisation de mise sur le marché, y compris les médicaments visés à l'article 2 de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain.c)Évaluation et certificationPour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés, le demandeur de l'autorisation de mise sur le marché soumet un dossier complet à l'autorité compétente, auquel est joint un Dossier Permanent du Plasma séparé lorsqu'il n'en existe pas déjà un.Le Dossier Permanent du Plasma fait l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité du Dossier Permanent du Plasma à la législation communautaire, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Le certificat délivré s'applique dans toute la Communauté.Le Dossier Permanent du Plasma est mis à jour et certifié à nouveau annuellement.Les changements introduits ultérieurement dans les termes d'un Dossier Permanent du Plasma doivent respecter la procédure d'évaluation établie par le règlement (CE) no 542/95JO L 55 du 8.2.2003, p. 30. de la Commission concernant l'examen des modifications des termes de l'autorisation de mise sur le marché de médicaments relevant du champ d'application du règlement (CEE) no 2309/93 du 22 juillet 1993 du Conseil établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne pour l'évaluation des médicamentsJO L 214 du 24.8.1993, p. 1.. Les conditions d'évaluation de ces modifications sont établies par le règlement (CE) no 1085/2003 de la Commission.Dans une seconde étape par rapport aux dispositions des premier, deuxième, troisième et quatrième tirets, l'autorité compétente qui accordera ou a accordé l'autorisation de mise sur le marché prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent du Plasma sur le(s) médicament(s) concerné(s).Par dérogation aux dispositions du deuxième tiret du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent du Plasma correspond uniquement à des médicaments dérivés du sang/plasma dont l'autorisation de mise sur le marché est limitée à un seul État membre, l'évaluation scientifique et technique dudit Dossier Permanent du Plasma est réalisée par l'autorité compétente nationale de cet État membre.1.2.VaccinsPour les vaccins à usage humain et par dérogation aux dispositions du module 3 portant sur "les substances actives", les exigences suivantes s'appliquent lorsqu'elles sont fondées sur l'utilisation d'un système de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant.Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché d'un vaccin autre que le vaccin dirigé contre la grippe doit comporter un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour tout antigène vaccinant qui est une substance active de ce vaccin.a)PrincipesAux fins de la présente annexe:On entend par Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant une partie autonome du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché d'un vaccin, qui contient toute l'information pertinente de nature biologique, pharmaceutique et chimique concernant chacune des substances actives composant ce médicament. La partie autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monovalents et/ou combinés présenté(s) par le même demandeur ou titulaire d'autorisation de mise sur le marché.Un vaccin peut contenir un ou plusieurs antigènes vaccinants distincts. Il y a autant de substances actives que d'antigènes vaccinants présents dans un vaccin.Un vaccin combiné contient au moins deux antigènes vaccinants distincts, destinés à prévenir une ou plusieurs maladies infectieuses.Un vaccin monovalent est un vaccin qui contient un antigène vaccinant destiné à prévenir une seule maladie infectieuse.b)ContenuLe Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant contient les informations suivantes extraites de la partie pertinente (Substance active) du module 3 concernant les "données de qualité" définies dans la partie I de la présente annexe:Substance active1.Information générale, concernant notamment le respect de la ou des monographies pertinentes de la Pharmacopée européenne.2.Information sur la fabrication de la substance active: cette rubrique doit couvrir le procédé de fabrication, l'information sur les matières de départ et premières, les mesures spécifiques sur les EST et les agents adventices, l'évaluation de sécurité et les installations et les équipements.3.Caractérisation de la substance active4.Contrôle de qualité de la substance active5.Normes ou substances de référence6.Système de fermeture du conditionnement de la substance active7.Stabilité de la substance active.c)Évaluation et certificationPour les vaccins nouveaux, le demandeur soumet à l'autorité compétente un dossier de demande de mise sur le marché complet comprenant tous les Dossiers Permanents de l'Antigène Vaccinant correspondant à chaque antigène vaccinant composant le vaccin nouveau lorsqu'il n'existe pas déjà de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. L'Agence procède à une évaluation technique et scientifique de chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité à la législation européenne pour chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Ce certificat s'applique dans toute la Communauté.Les dispositions du premier tiret s'appliquent aussi à tout vaccin qui consiste en une association nouvelle d'antigènes vaccinants, indépendamment du fait qu'un ou plusieurs de ces antigènes vaccinants entrent ou non dans la composition de vaccins déjà autorisés dans la Communauté.Les changements dans le contenu d'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour un vaccin autorisé dans la Communauté font l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence conformément à la procédure établie dans le règlement (CE) no 1085/2003 de la Commission. En cas d'évaluation positive, l'Agence délivre un certificat de conformité à la législation communautaire pour le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Le certificat délivré s'applique dans toute la Communauté.Par dérogation aux dispositions des premier, second et troisième tirets du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant correspond uniquement à un vaccin qui fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché qui n'a pas été/ne sera pas délivrée conformément à une procédure communautaire et, à condition que le vaccin autorisé comporte des antigènes vaccinants qui n'ont pas été évalués par le biais d'une procédure communautaire, l'évaluation scientifique et technique du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant précité et de ses modifications ultérieures est alors réalisée par l'autorité compétente nationale qui a accordé l'autorisation de mise sur le marché.Dans un deuxième temps par rapport aux dispositions des premier, deuxième et troisième tirets, l'autorité compétente qui accordera ou a accordé l'autorisation de mise sur le marché prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant sur le(s) médicament(s) concerné(s).2.RADIOPHARMACEUTIQUES ET PRÉCURSEURS2.1.RadiopharmaceutiquesAux fins du présent chapitre, les demandes fondées sur l'article 6, paragraphe 2 et sur l'article 9 fournissent un dossier complet où figurent les détails spécifiques suivants:Module 3a)Dans le contexte d'une trousse pour le marquage au moyen d'un radionucléide après livraison par le fabricant, la substance active est considérée comme la substance de la formulation qui est destinée à porter ou lier le radionucléide. La description de la méthode de fabrication de la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique comprend les détails de la fabrication de la trousse et des détails de la transformation finale recommandée pour produire le médicament radioactif. Les spécifications nécessaires du radionucléide sont décrites conformément, le cas échéant, à la monographie générale ou aux monographies spécifiques de la Pharmacopée européenne. En outre, tous les composés nécessaires pour le marquage au moyen d'un radionucléide sont décrits. La structure de la substance active est aussi décrite.Pour les radionucléides, les réactions nucléaires dès leur formation sont discutées.Dans un générateur, les radionucléides pères et fils sont considérés comme des substances actives.b)Les détails de la nature du radionucléide, de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'activité totale et l'activité spécifique doivent être indiqués.c)Les matières premières comprennent le matières constituant la cible d'irradiation.d)Les considérations sur la pureté chimique/radiochimique et leurs relations à la biodistribution sont indiquées.e)La pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont précisées.f)Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais pour les radionucléides père et fils sont exigés. Pour les éluats de générateurs, les essais sur les radionucléides père et sur les autres composants du générateur sont fournis.g)La teneur en substances actives doit s'exprimer obligatoirement en terme de masse et s'applique seulement aux médicaments radiopharmaceutiques Pour les radionucléides, l'activité est exprimée en becquerels à une date donnée et, si nécessaire, à une heure donnée avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué.h)Pour la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique, les spécifications du produit fini comprennent des essais pour vérifier la qualité du radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué sont inclus. Tous les composés nécessaires pour le radiomarquage sont identifiés et testés.i)La stabilité doit être établie pour les générateurs de radionucléides, la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique et les produits marqués. En cas de présentations en flacons multidoses la stabilité au cours de leur utilisation doit être documentée.Module 4Il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, il s'agit d'une conséquence de l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques; en thérapie, il s'agit de l'effet recherché. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments radiopharmaceutiques doit donc tenir compte des exigences pour les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des organes et tissus aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformément à un système défini et reconnu au plan international pour une voie d'administration donnée.Module 5Les résultats des essais cliniques sont fournis lorsqu'ils sont applicables et justifiés dans les résumés détaillés cliniques.2.2.Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquageDans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage, l'objectif primaire consiste à présenter l'information qui traiterait des conséquences possibles d'une faible efficacité de radiomarquage ou une dissociation de la substance radiomarquée, à savoir des questions ayant trait aux effets produits chez le patient par un radionucléide libre. En outre, il est également nécessaire de présenter les informations pertinentes ayant trait aux risques professionnels, à savoir l'exposition du personnel hospitalier et de l'environnement aux radiations.En particulier, l'information suivante, lorsqu'elle s'applique, est fournie:Module 3Les dispositions du module 3 s'appliquent à l'enregistrement de précurseurs radiopharmaceutiques définis plus haut (points a) à i)), le cas échéant.Module 4Concernant la toxicité par administration unique et par administration réitérée, les résultats des études réalisées conformément aux dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire établies par les directives 87/18/CEE et 88/320/CEE du Conseil sont fournies, sauf lorsque le fait de ne pas les fournir est justifié.Les études de mutagénicité sur le radionucléide ne sont pas considérées comme nécessaires dans ce cas particulier.L'information relative à la toxicité chimique du nucléide "froid" et sa biodistribution est présentée.Module 5Les informations cliniques dégagées des études cliniques sur le précurseur lui-même ne sont pas considérées comme pertinentes dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage.Toutefois, les informations démontrant l'utilité clinique du précurseur radiopharmaceutique lorsqu'il est attaché aux molécules porteuses pertinentes sont présentées.3.MÉDICAMENTS HOMÉOPATHIQUESLa présente section définit les dispositions spécifiques concernant l'application des modules 3 et 4 aux médicaments homéopathiques définis à l'article 1er, paragraphe 5.Module 3Les dispositions du module 3 s'appliquent aux documents soumis conformément à l'article 15 pour l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques visées à l'article 14, paragraphe 1 et aux documents pour l'autorisation des médicaments homéopathiques visés à l'article 16, paragraphe 1 avec les modifications suivantes.a)TerminologieLe nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché doit correspondre au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une pharmacopée officielle d'un État membre. Le cas échéant, le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque État membre sont à fournir.b)Contrôle des matières de départLes renseignements et les documents concernant les matières de départ, c'est-à-dire toutes les matières utilisées y compris les matières premières et les matières intermédiaires jusqu'à la dilution finale qui doit être incorporée dans le produit fini, accompagnant la demande sont complétés par des données supplémentaires sur la souche homéopathique.Les exigences générales de qualité s'appliquent à toutes les matières de départ et à toutes les matières premières ainsi qu'aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini. Si possible, un dosage est requis si des composants toxiques sont présents et si la qualité ne peut être contrôlée sur la dilution finale à incorporer en raison du degré élevé de dilution. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières de départ jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le médicament fini doit être décrite de façon complète.Dans le cas où des dilutions interviennent, ces étapes de dilution doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d'un État membre.c)Essais de contrôle sur le produit finiLes exigences générales de qualité doivent s'appliquer aux produits finis homéopathiques, toute exception devant être dûment justifiée par le demandeur.L'identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxique, devront être réalisés. S'il peut être justifié qu'une identification et/ou un dosage de tous les composants présentant un risque toxique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution.d)Essais de stabilitéLa stabilité du produit fini doit être démontrée. Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposables aux dilutions/triturations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n'est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte.Module 4Les dispositions du module 4 s'appliquent à l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques visés à l'article 14, paragraphe 1, avec les spécifications suivantes.Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu de justifier, par exemple, pourquoi la démonstration d'un niveau acceptable de sécurité peut être soutenue même en l'absence de certaines études.4.MÉDICAMENTS À BASE DE PLANTESLes demandes concernant des médicaments à base de plantes présentent un dossier complet dans lequel sont inclus les renseignements spécifiques suivants.Module 3Les dispositions du module 3, notamment le respect d'une ou de plusieurs monographies de la Pharmacopée européenne, s'appliquent à l'autorisation de médicaments à base de plantes. L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte.Les aspects spécifiques aux médicaments à base de plantes suivants sont à examiner:(1)Substances végétales et préparations à base de plantesAux fins de la présente annexe, les termes "substances végétales et préparations à base de plante" sont considérées comme équivalents aux termes "drogues végétales et préparations à base de drogues végétales" définis dans la Pharmacopée européenne.Pour ce qui concerne la nomenclature de la substance végétale, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.Pour ce qui concerne la nomenclature de la préparation à base de plantes, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, le ratio substance à base de plantes/préparation à base de plante, le(s) solvant(s) d'extraction, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.Pour documenter la section de la structure pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes lorsqu'elle s'applique, la forme physique, la description des composants ayant une activité thérapeutique connue ou des marqueurs (formule moléculaire, masse moléculaire relative, formule structurelle, y compris la stéréochimie relative et absolue, la formule moléculaire, et la masse moléculaire relative) ainsi que les autres constituants sont à fournir.Pour documenter la section sur le fabricant de la substance végétale, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fournisseur, y compris des contractants, et chaque site ou installation proposés pour intervenir dans la production/collecte et des essais de la préparation à base de plantes sont indiqués, le cas échéant.Pour documenter la section sur le fabricant de la préparation à base de plantes, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris des contractants et, chaque site de fabrication proposé ou installation concernée dans la fabrication et les essais de la préparation à base de plante, sont à fournir, le cas échéant.Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la substance végétale, des informations pour décrire de façon adéquate la production de plantes et la collecte de plantes, y compris l'origine géographique de la plante médicinale et les conditions de culture, de récolte, de séchage et de stockage sont à fournir.Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la préparation à base de plantes, des informations pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication de la préparation à base de plantes, y compris la description du traitement, des solvants et des réactifs, les étapes de purification et la normalisation sont à fournir.Concernant le développement du procédé de fabrication, un bref résumé décrivant le développement de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes lorsqu'il s'applique est à fournir, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposées. Les résultats comparant la composition phytochimique de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas fournie dans les données bibliographiques et la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas contenues comme substances actives dans le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la substance végétale, des informations sur la caractérisation botanique, macroscopique, microscopique, phytochimique, et l'activité biologique si nécessaire sont à fournir.Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la préparation à base de plantes, des informations sur la caractérisation phytochimique et physicochimique, et l'activité biologique si nécessaire, sont à fournir.Les spécifications de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.Les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.Concernant la validation des procédures analytiques, une information de la validation analytique, y compris des données expérimentales pour les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.Concernant les analyses de lots, une description des lots et des résultats des analyses de lots pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas, y compris des analyses de substances inscrites à la Pharmacopée est à fournir.Une justification des spécifications de la substance végétales et de la préparation à base de plantes selon le cas, est à fournir.Une information des normes de référence ou des matières de référence utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.Lorsque la substance végétale ou la préparation à base de plantes fait l'objet d'une monographie, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui a été accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.(2)Médicaments à base de plantesConcernant le développement de la formulation, il y a lieu de fournir un bref résumé décrivant le développement du médicament à base de plantes, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposées. Les résultats comparant la composition phytochimique des produits utilisés, fournie dans les données bibliographiques et le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.5.MÉDICAMENTS ORPHELINSDans le cas d'un médicament orphelin au sens du règlement (CE) no 141/2000 les dispositions générales de la partie II.6 (circonstances exceptionnelles) peuvent s'appliquer. Le demandeur justifie alors dans les résumés non-cliniques et cliniques les raisons pour lesquelles il n'est pas possible de fournir l'information complète et il fournit un justification du bilan risque/bénéfice pour le médicament orphelin concerné.Quand un demandeur d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament orphelin invoque les dispositions de l'article 10, paragraphe 1, point a), point ii) et de la partie II, point 1 de la présente annexe (usage médical bien établi), l'utilisation systématique et documentée de la substance concernée peut se référer — à titre dérogatoire — à l'utilisation de cette substance conformément aux dispositions de l'article 5 de la présente directive.PARTIE IVMÉDICAMENTS DE THÉRAPIE INNOVANTE1.INTRODUCTIONLes demandes d’autorisation de mise sur le marché relatives aux médicaments de thérapie innovante, tels qu’ils sont définis à l’article 2, paragraphe 1, point a), du règlement (CE) no 1394/2007, doivent respecter les exigences de format (modules 1, 2, 3, 4 et 5), visées dans la partie I de la présente annexe.Il convient d’appliquer les exigences techniques relatives aux modules 3, 4 et 5 concernant les médicaments biologiques, telles qu’elles sont exposées dans la partie I de la présente annexe. Les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie innovante visés aux chapitres 3, 4 et 5 de la présente partie montrent comment les exigences de la partie I s’appliquent aux médicaments de thérapie innovante. En outre, le cas échéant et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, d’autres exigences ont été définies.En raison de la nature spécifique des médicaments de thérapie innovante, une approche fondée sur les risques peut être appliquée afin de déterminer la nature des données cliniques, non cliniques et la qualité à inclure dans la demande d’autorisation de mise sur le marché, conformément aux lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments, visées au point 4 de la section "Introduction et principes généraux".L’analyse de risque peut porter sur l’ensemble du développement. Au nombre des facteurs de risque qui peuvent être étudiés figurent: l’origine des cellules (autologues, allogéniques, xénogéniques), la capacité à proliférer et/ou à se différencier et à induire une réponse immunitaire, le niveau de manipulation cellulaire, la combinaison de cellules avec des molécules bioactives ou des matériaux de structure, la nature des médicaments de thérapie génique, la capacité de réplication des virus ou des micro-organismes utilisés in vivo, la capacité d’intégration des séquences d’acide nucléique ou des gènes dans le génome, la fonctionnalité à long terme, le risque d’oncogénicité et le mode d’administration ou d’utilisation.Les données cliniques et non cliniques pertinentes ainsi que l’expérience acquise avec d’autres médicaments de thérapie innovante de même type peuvent également être examinées dans le cadre de l’analyse de risque.Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe doit être justifié sur le plan scientifique dans le module 2 de la demande. L’analyse de risque décrite ci-dessus sera également jointe et décrite dans le module 2, le cas échéant. Dans ce cas, la méthodologie suivie, la nature des risques identifiés et leurs répercussions sur le programme de développement et d’évaluation au regard de l’approche fondée sur l’analyse de risque doivent être précisées. Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe résultant de l’analyse de risque doit être décrit.2.DÉFINITIONSAux fins de la présente annexe, outre les définitions figurant au règlement (CE) no 1394/2007 du Conseil, les définitions énoncées aux points 2.1. et 2.2 s’appliquent.2.1.Médicaments de thérapie géniquePar médicament de thérapie génique, on entend un médicament biologique qui a les caractéristiques suivantes:a)il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d’ajouter ou de supprimer une séquence génétique;b)son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d’acide nucléique recombinant qu’il contient ou au produit de l’expression génétique de cette séquence.Les vaccins contre les maladies infectieuses ne sont pas compris dans les médicaments de thérapie génique.2.2.Médicament de thérapie cellulaire somatiquePar médicament de thérapie cellulaire somatique, on entend un médicament biologique qui présente les caractéristiques suivantes:a)contient ou consiste en des cellules ou des tissus qui ont fait l’objet d’une manipulation substantielle de façon à modifier leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou leurs propriétés structurelles par rapport à l’usage clinique prévu, ou des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur;b)est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie à travers l’action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus, ou est utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle perspective.Pour les besoins du point a), les manipulations visées à l’annexe I du règlement CE no 1394/2007, en particulier, ne sont pas considérées comme des manipulations substantielles.3.EXIGENCES SPÉCIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 33.1.Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovanteIl convient de fournir la description du système que le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché entend établir et maintenir afin d’assurer la traçabilité de chaque produit, depuis ses matières de départ et matières premières, y compris toutes les substances en contact avec les tissus ou cellules qu’il peut contenir, depuis leur origine jusqu’à l’hôpital, l’institution ou le cabinet de médical où le médicament est utilisé, en passant par les étapes de fabrication, de conditionnement, de stockage, de transport et de distribution.Le système de traçabilité doit être complémentaire et compatible avec les exigences établies dans la directive 2004/23/CE du Parlement européen et du ConseilJO L 102 du 7.4.2004, p. 48., en ce qui concerne les tissus et cellules humains autres que les cellules sanguines, et dans la directive 2002/98/CE, en ce qui concerne les cellules sanguines humaines.3.2.Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique3.2.1.Introduction: produit fini, substance active et matières de départ3.2.1.1.Médicament de thérapie génique contenant une ou plusieurs séquences d’acide nucléique recombinant ou un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiésLe médicament (produit fini) se compose d’une ou plusieurs séquences d’acide nucléique ou d’un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés, formulés dans leur conditionnement primaire pour l’usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.La substance active se compose d’une ou plusieurs séquences d’acide nucléique ou d’un ou plusieurs mico-organismes ou virus génétiquement modifiés.3.2.1.2.Médicaments de thérapie génique contenant des cellules génétiquement modifiéesLe médicament (produit fini) se compose de cellules génétiquement modifiées, formulées dans leur emballage final immédiat pour l’usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.La substance active se compose de cellules génétiquement modifiées par l’un des produits visés au point 3.2.1.1 ci-dessus.3.2.1.3.Dans le cas des produits se composant de vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants à partir desquels le vecteur viral est obtenu, c’est-à-dire le lot de semence primaire du vecteur viral ou les plasmides utilisés pour transfecter les cellules d’empaquetage et la banque cellulaire primaire de la lignée cellulaire d’empaquetage.3.2.1.4.Dans le cas des produits se composant de plasmides, de vecteurs non viraux et d’un ou de plusieurs micro-organismes génétiquement modifiés autres que des virus ou des vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants utilisés pour générer la cellule productrice, c’est-à-dire le plasmide, la bactérie hôte et la banque primaire de cellules microbiennes génétiquement modifiées.3.2.1.5.Dans le cas de cellules génétiquement modifiées, les matières de départ sont les composants utilisés pour obtenir les cellules génétiquement modifiées, c’est-à-dire les matières de départ utilisées pour produire le vecteur, le vecteur et les cellules humaines ou animales. Les principes des bonnes pratiques en matière de fabrication s’appliquent à partir du système de banque utilisé pour produire le vecteur.3.2.2.Exigences spécifiquesOutre les exigences visées aux points 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s’appliquent:a)des informations doivent être fournies sur l’ensemble des matières de départ utilisées pour fabriquer la substance active, y compris les produits nécessaires pour la modification génétique de cellules humaines ou animales et, le cas échéant, la culture et la conservation ultérieures des cellules génétiquement modifiées, en tenant compte de l’absence éventuelle d’étapes de purification;b)en ce qui concerne les produits contenant un micro-organisme ou un virus, des données doivent être fournies sur la modification génétique, l’analyse de la séquence, l’atténuation de la virulence, le tropisme pour des tissus et des types cellulaires spécifiques, la dépendance du micro-organisme ou du virus vis-à-vis du cycle cellulaire, la pathogénicité et les caractéristiques de la souche parentale;c)les impuretés liées au procédé et au produit doivent être décrites dans les chapitres pertinents du dossier, et en particulier les virus contaminants compétents pour la réplication si le vecteur est conçu pour ne pas y être apte;d)dans le cas des plasmides, les différentes formes de plasmides doivent être quantifiées pendant toute la durée de vie du produit;e)en ce qui concerne les cellules génétiquement modifiées, les caractéristiques des cellules avant et après la modification génétique, de même qu’avant et après toute procédure ultérieure de congélation/stockage, doivent être contrôlées.Pour ce qui est des cellules génétiquement modifiées, outre les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, les exigences de qualité concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d’ingénierie tissulaire (voir le point 3.3) doivent s’appliquer.3.3.Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d’ingénierie tissulaire3.3.1.Introduction: produit fini, substance active et matières de départLe médicament (produit fini) se compose de la substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l’usage médical prévu et dans sa combinaison finale pour les médicaments de thérapie innovante combinée.La substance active se compose de cellules et/ou tissus ayant fait l’objet d’opérations d’ingénierie.Les substances additionnelles (par exemple, supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules et/ou autres composants) qui sont combinées à des cellules manipulées dont elles font partie intégrante doivent être considérées comme des matières de départ, même si elles ne sont pas d’origine biologique.Les matières utilisées durant la fabrication de la substance active (milieux de culture, facteurs de croissance) et qui ne sont pas destinées à faire partie de la substance active sont considérées comme des matières premières.3.3.2.Exigences spécifiquesOutre les exigences visées au point 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s’appliquent:3.3.2.1.Matières de départa)Des données résumées doivent être fournies sur le don, l’obtention et le contrôle des cellules et tissus humains utilisés comme matières de départ, conformément aux dispositions de la directive 2004/23/CE. Si des cellules ou des tissus malades (tissus cancéreux, par exemple) sont utilisés comme matières de départ, leur utilisation doit être justifiée.b)Si des populations de cellules allogéniques sont regroupées, les stratégies de mélange et les mesures destinées à assurer leur traçabilité doivent être décrites.c)La variabilité potentielle introduite par des cellules et tissus humains ou animaux doit être prise en compte lors de la validation du procédé de fabrication, de la caractérisation de la substance active et du produit fini, du développement de contrôles ainsi que lors de la définition des spécifications et de la stabilité.d)Dans le cas de produits xénogéniques à base de cellules, des données sur la provenance des animaux (notamment leur origine géographique, l’élevage, l’âge), les critères d’acceptation spécifiques, les mesures permettant de prévenir et de suivre les infections chez les animaux sources/donneurs, la détection d’agents infectieux chez les animaux, y compris les virus et micro-organismes transmis verticalement, et des éléments sur la qualité des installations animales doivent être fournis.e)Dans le cas des produits à base de cellules d’animaux génétiquement modifiés, les caractéristiques spécifiques des cellules liées à la modification génétique doivent être décrites. Une description détaillée de la méthode de création et de la caractérisation de l’animal transgénique doit être fournie.f)En ce qui concerne la modification génétique des cellules, les exigences techniques visées au point 3.2 s’appliquent.g)Les systèmes d’essais de toutes substances additionnelles (supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules ou autres composants) qui sont associées à des cellules modifiées dont elles font partie intégrante doivent être décrits et justifiés.h)En ce qui concerne les supports, les matrices et les dispositifs qui relèvent de la définition du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif, les données requises en vertu du point 3.4 pour l’évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies.3.3.2.2.Procédé de fabricationa)Le procédé de fabrication doit être validé afin d’assurer la reproductibilité des lots et du procédé, l’intégrité fonctionnelle des cellules tout au long de la fabrication et du transport jusqu’au moment de l’application ou de l’administration et un état de différenciation approprié.b)Si les cellules sont cultivées directement sur ou dans une matrice, un support ou un dispositif, des données doivent être fournies sur la validation du procédé de culture des cellules en ce qui concerne la croissance des cellules, la fonction et l’intégrité de la combinaison.3.3.2.3.Caractérisation et stratégie de contrôlea)Des données pertinentes doivent être fournies sur les caractéristiques de la population ou du mélange de cellules en termes d’identité, de pureté (agents microbiens adventices et contaminants cellulaires, par exemple), viabilité, activité, caryologie, tumorigénicité et adéquation par rapport à l’usage médical prévu. La stabilité génétique des cellules doit être démontrée.b)Des informations qualitatives et quantitatives, si possible, doivent être fournies sur les impuretés liées au produit et au procédé, de même que sur toute substance susceptible d’introduire des produits de dégradation durant la production. Le niveau d’identification et de quantification des impuretés doit être justifié.c)Si certains tests de libération ne peuvent pas être effectués sur la substance active ou le produit fini, mais uniquement sur des produits intermédiaires clés et/ou dans le cadre des contrôles réalisés au cours du procédé, il y a lieu de le justifier.d)Lorsque des molécules biologiquement actives (telles que des facteurs de croissance, des cytokines) sont présentes en tant que composants du produit à base de cellules, leur impact et leur interaction avec d’autres composants de la substance active doivent être caractérisés.e)Lorsqu’une structure tridimensionnelle fait partie intégrante de la fonction prévue, l’état de différenciation, l’organisation structurelle et fonctionnelle des cellules et, le cas échéant, de la matrice extracellulaire générée doivent être pris en compte dans la caractérisation de ces produits à base de cellules. Si nécessaire, des études non cliniques doivent compléter la caractérisation physico-chimique.3.3.2.4.ExcipientsEn ce qui concerne le ou les excipients utilisés dans les médicaments à base de tissus ou de cellules (par exemple, les composants du milieu de transport), les exigences concernant les nouveaux excipients, telles qu’elles figurent dans la partie I de la présente annexe, s’appliquent, à moins que des données n’existent sur les interactions entre les cellules ou tissus et les excipients.3.3.2.5.Étude de développementDans la description du programme de développement, il convient de donner des précisions sur le choix des matières et des procédés. En particulier, l’intégrité de la population de cellules, telle qu’elle figure dans la formulation finale, doit être décrite en détail.3.3.2.6.Matériels de référenceUne substance de référence, pertinente et spécifique à la substance active et/ou au produit fini, doit être documentée et caractérisée.3.4.Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs3.4.1.Médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs tels qu’ils sont visés à l’article 7 du règlement (CE) no 1394/2007Une description des caractéristiques physiques et de la performance du produit ainsi qu’une description des méthodes de conception du produit doivent être fournies.L’interaction et la compatibilité entre les gènes, les cellules et/ou les tissus et les composants structurels doivent être décrites.3.4.2.Médicaments combinés de thérapie innovante, tels qu’ils sont définis à l’article 2, paragraphe 1, point d), du règlement (CE) no 1394/2007En ce qui concerne la partie tissulaire ou cellulaire du médicament combiné de thérapie innovante, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie cellulaire somatique et aux produits d’ingénierie tissulaire, exposées au point 3.3, s’appliquent et, dans le cas des cellules génétiquement modifiées, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, exposées au point 3.2, s’appliquent.Le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif peut faire partie intégrante de la substance active. Lorsque le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif est combiné aux cellules lors de la fabrication, de l’application ou de l’administration des produits finis, il doit être considéré comme faisant partie intégrante du produit fini.Des données relatives aux dispositifs médicaux ou aux dispositifs médicaux implantables actifs (faisant partie intégrante de la substance active ou du produit fini) qui revêtent une importance pour l’évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies. Ces données comprennent:a)des informations relatives au choix et à la fonction prévue du dispositif médical ou du dispositif médical implantable et la démonstration de la compatibilité du dispositif avec d’autres composants du produit;b)des éléments attestant la conformité du dispositif médical aux exigences essentielles visées à l’annexe I de la directive 93/42/CEE du ConseilJO L 169 du 12.7.1993, p. 1., ou des éléments attestant la conformité du dispositif implantable actif aux exigences essentielles visées à l’annexe I de la directive 90/385/CEE du ConseilJO L 189 du 20.7.1990, p. 17.;c)le cas échéant, des éléments attestant la conformité du dispositif médical ou du dispositif médical implantable aux exigences ESB/EST visées dans la directive 2003/32/CE de la CommissionJO L 105 du 26.4.2003, p. 18.;d)si possible, les résultats de toute évaluation du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif réalisée par un organisme notifié conformément à la directive 93/42/CEE ou la directive 90/385/CEE.À la demande de l’autorité compétente chargée d’examiner la demande, l’organisme notifié qui a réalisé l’évaluation visée au point d) ci-dessus doit fournir toute donnée concernant les résultats de l’évaluation conformément à la directive 93/42/CEE ou à la directive 90/385/CEE. Au nombre de ces résultats figurent les données et les documents figurant dans la demande concernée d’évaluation de la conformité, le cas échéant, en vue de l’évaluation de l’ensemble du médicament combiné de thérapie innovante.4.EXIGENCES SPÉCIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 44.1.Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovanteLes exigences visées dans la partie I, module 4, de la présente annexe sur les essais pharmacologiques et toxicologiques de produits médicaux ne sont pas toujours appropriées en raison des propriétés structurelles et biologiques spécifiques et variées des médicaments de thérapie innovante. Les exigences techniques des points 4.1, 4.2 et 4.3 ci-dessous montrent comment les exigences de la partie I de la présente annexe s’appliquent aux médicaments de thérapie innovante. Le cas échéant, et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, des exigences supplémentaires ont été définies.La logique justifiant le développement non clinique et les critères appliqués pour choisir les espèces et modèles pertinents (in vitro et in vivo) doivent être exposés et justifiés dans le résumé détaillé non clinique. Le ou les modèles animaux choisis peuvent englober des animaux immunocompromis, "knockout", humanisés ou transgéniques. L’usage de modèles homologues (cellules de souris analysées sur des souris) ou des modèles imitant des maladies doivent être envisagés, notamment dans la perspective d’études d’immunogénicité et d’immunotoxicité.Outre des données répondant aux exigences de la partie I, des éléments doivent être fournis sur la sécurité, l’adéquation et la biocompatibilité de l’ensemble des composants structurels (tels que les matrices, les supports et les dispositifs) et de toute substance additionnelle (comme les produits cellulaires, les biomolécules, les biomatériaux et les substances chimiques) qui sont présents dans le produit fini. Les propriétés physiques, mécaniques, chimiques et biologiques doivent être prises en compte.4.2.Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie géniqueAfin de déterminer l’étendue et la nature des études non cliniques nécessaires pour juger du niveau approprié des données de sécurité non clinique, la conception et le type du médicament de thérapie génique doivent être pris en compte.4.2.1.Pharmacologiea)Des études in vitro et in vivo supportant l’usage thérapeutique envisagé (études pharmacodynamiques prouvant la validité du concept) doivent être fournies en utilisant des modèles et des espèces animales pertinentes, conçus pour faire apparaître que la séquence d’acide nucléique atteint la cible souhaitée (organe ou cellules) et qu’elle remplit la fonction souhaitée (niveau d’expression et activité fonctionnelle). La durée d’expression de la séquence d’acide nucléique et le schéma de doses envisagé dans les études cliniques doivent être indiqués.b)Sélectivité vis-à-vis d’une cible: lorsque le médicament de thérapie génique est destiné à avoir une fonctionnalité sélective ou limitée à une cible, des études destinées à confirmer la spécificité et la durée de fonctionnalité et d’activité dans les cellules et les tissus cibles doivent être fournies.4.2.2.Pharmacocinétiquea)Les études de biodistribution doivent comporter des recherches sur la persistance, l’élimination et la mobilisation. Des études de biodistribution doivent en outre porter sur le risque de transmission à la lignée germinale.b)Des études sur la dissémination et le risque de transmission à des tiers doivent être effectuées au même titre que l’évaluation du risque environnemental, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande sur la base du type de produit concerné.4.2.3.Toxicologiea)La toxicité du médicament (produit fini) de thérapie génique doit être évaluée. En outre, en fonction du type de produit, des essais individuels de la substance active et des excipients doivent être envisagés; l’effet in vivo des produits liés à la séquence d’acide nucléique exprimée et qui ne sont pas destinés à la fonction physiologique doit être évalué.b)Des études de toxicité par administration unique peuvent être combinées avec des études de sécurité pharmacologique et pharmacocinétique, notamment pour étudier la persistance.c)Des études de toxicité par administration réitérée doivent être fournies lorsque des dosages multiples sont prévus. Le mode et le schéma d’administration doivent correspondre étroitement au dosage clinique prévu. Dans les cas où un dosage unique peut résulter en une fonctionnalité prolongée de la séquence d’acide nucléique chez des personnes, des études de toxicité répétée doivent être envisagées. La durée des études peut être supérieure à celle des études de toxicité types, selon la persistance du médicament de thérapie génique et les risques potentiels anticipés. Une justification de la durée doit être fournie.d)La génotoxicité doit être étudiée. Toutefois, des études de génotoxicité type ne seront menées que si elles sont nécessaires pour tester une impureté spécifique ou un composant du vecteur.e)La carcinogénicité doit être étudiée. Des études de carcinogénicité types sur toute la durée de vie de rongeurs ne sont pas requises. Toutefois, en fonction du type de produit, le potentiel tumorigène doit être évalué dans le cadre de modèles in vivo/in vitro pertinents.f)Toxicité pour la reproduction et le développement: des études concernant les effets sur la fécondité et la fonction reproductrice générale doivent être fournies. Des études de toxicité embryofœtale et périnatale ainsi que des études de transmission à la ligne germinale doivent être fournies sur la base du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.g)Études de toxicité additionnellesÉtudes d’intégration: des études d’intégration doivent être fournies pour tout médicament de thérapie génique, à moins que l’absence de telles études ne soit scientifiquement justifiée, par exemple lorsque les séquences d’acide nucléique n’entrent pas dans le noyau de la cellule. En ce qui concerne les médicaments de thérapie génique qui ne sont pas supposés aptes à l’intégration, des études d’intégration doivent être réalisées si les données de biodistribution font apparaître un risque de transmission à la lignée germinale.Immunogénicité et immunotoxicité: les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.4.3.Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits de l’ingénierie tissulaire4.3.1.Pharmacologiea)Les études pharmacologiques primaires doivent être de nature à démontrer la validité du concept. L’interaction entre les produits à base de cellules et les tissus environnants doit être étudiée.b)La quantité de produit nécessaire pour obtenir l’effet désiré/la dose efficace et, selon le type de produit, la fréquence d’administration de la dose doivent être déterminées.c)Des études pharmacologiques secondaires doivent être prises en compte pour évaluer les effets physiologiques potentiels qui ne sont pas liés à l’effet thérapeutique souhaité du médicament de thérapie cellulaire somatique, du produit d’ingénierie tissulaire ou de substances additionnelles, étant donné que des molécules biologiquement actives autres que la ou les protéines présentant un intérêt peuvent être sécrétées ou que la ou les protéines d’intérêt peuvent avoir des sites cibles non souhaités.4.3.2.Pharmacocinétiquea)Les études pharmacocinétiques conventionnelles visant à étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion ne sont pas requises. Toutefois, des paramètres tels que la viabilité, la longévité, la distribution, la croissance, la différenciation et la migration doivent être étudiés en fonction du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.b)En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d’ingénierie tissulaire, produisant systématiquement des biomolécules actives, la distribution, la durée et le niveau d’expression de ces molécules doivent être étudiés.4.3.3.Toxicologiea)La toxicité du produit fini doit être évaluée. Les essais individuels sur une ou plusieurs substances actives, des excipients, des substances additionnelles et toute impureté liée au processus doivent être pris en considération.b)La durée des observations peut être supérieure à celle des études de toxicité types et la durée de vie prévue du médicament, de même que son profil pharmacocinétique et pharmacodynamique, doivent être pris en considération. Une justification de la durée doit être fournie.c)Des études conventionnelles de carcinogénicité et de génotoxicité ne sont pas requises, sauf en ce qui concerne le potentiel tumorigénique du produit.d)Les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.e)Dans le cas de produits à base de cellules contenant des cellules animales, les questions de sécurité spécifiques associées, telles que la transmission de pathogènes xénogéniques aux êtres humains, doivent être étudiées.5.EXIGENCES SPÉCIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 55.1.Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovante5.1.1.Les exigences spécifiques du présent chapitre de la partie IV s’ajoutent à celles du module 5 de la partie I de la présente annexe.5.1.2.Lorsque l’application clinique de médicaments de thérapie innovante nécessite une thérapie spécifique concomitante et fait intervenir des interventions chirurgicales, la procédure thérapeutique dans son ensemble doit être étudiée et décrite. Des données sur la standardisation et l’optimisation de ces procédures au cours du développement clinique doivent être fournies.Lorsque des dispositifs médicaux utilisés dans le cadre d’interventions chirurgicales en vue de l’application, l’implantation ou l’administration de médicaments de thérapie innovante ont pu avoir un impact sur l’efficacité ou la sécurité du produit de thérapie innovante, des données sur ces dispositifs doivent être fournies.Les compétences spécifiques requises pour appliquer, implanter, administrer ou assurer le suivi doivent être définies. Si nécessaire, le plan de formation des professionnels des soins de santé en ce qui concerne les procédures d’utilisation, d’application, d’implantation ou d’administration de ces produits doit être indiqué.5.1.3.Étant donné que le procédé de fabrication de médicaments de thérapie innovante peut changer au cours du développement clinique, en raison de la nature de ces médicaments, des études supplémentaires destinées à démontrer leur comparabilité peuvent être requises.5.1.4.Durant la phase de développement clinique, les risques résultant de la présence d’agents infectieux potentiels ou de l’utilisation de matières d’origine animales, ainsi que les mesures prises pour réduire ces risques doivent être pris en compte.5.1.5.Le choix de la dose et le schéma d’administration doivent être fixés dans le cadre d’études de recherche de dose.5.1.6.L’efficacité des indications envisagées doit être attestée par les résultats pertinents d’études cliniques utilisant des critères d’évaluation principaux cliniquement pertinents pour l’usage prévu. Dans certaines conditions cliniques, des éléments démontrant l’efficacité à long terme peuvent être requis. La stratégie d’évaluation de l’efficacité à long terme doit être précisée.5.1.7Une stratégie de suivi à long terme de la sécurité et de l’efficacité doit être incluse dans le plan de gestion du risque.5.1.8.En ce qui concerne les médicaments combinés de thérapie innovante, les études sur la sécurité et l’efficacité doivent être conçues et réalisées pour l’ensemble du produit combiné.5.2.Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique5.2.1.Études pharmacocinétiques chez l’hommeLes études pharmacocinétiques humaines doivent porter sur les aspects suivants:a)études de dissémination pour déterminer l’élimination des médicaments de thérapie génique;b)études de biodistribution;c)études pharmacocinétiques du médicament et des fractions actives d’expression du gène (par exemple, protéines exprimées ou signatures génomiques).5.2.2.Études pharmacodynamiques chez l’hommeLes études pharmacodynamiques humaines doivent porter sur l’expression et la fonction de la séquence d’acide nucléique après administration du médicament de thérapie génique.5.2.3.Études de sécuritéLes études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants:a)l’émergence d’un vecteur compétent pour la réplication;b)l’émergence de nouvelles souches;c)le réarrangement de séquences génomiques existantes;d)la prolifération néoplasique due à la mutagénèse insertionnelle.5.3.Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique5.3.1.Médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d’action est fondé sur la production d’une ou plusieurs biomolécules actives définiesEn ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d’action est fondé sur la production d’une ou plusieurs biomolécules actives définies, le profil pharmacocinétique (en particulier la distribution, la durée et la quantité d’expression) de ces molécules doit être examiné, si possible.5.3.2.Biodistribution, persistance et greffe à long terme des composants du médicament de thérapie cellulaire somatiqueLa biodistribution, la persistance et la greffe à long terme de composantes du médicament de thérapie cellulaire somatique doivent être prises en compte durant le développement clinique.5.3.3.Études de sécuritéLes études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants:a)la distribution et la greffe après administration;b)la greffe ectopique;c)la transformation oncogénique et le caractère constant par rapport à la lignée cellulaire/tissulaire.5.4.Exigences spécifiques concernant les produits de l’ingénierie tissulaire5.4.1Études pharmacocinétiquesLorsque les études pharmacocinétiques conventionnelles ne sont pas pertinentes pour des produits d’ingénierie tissulaire, la biodistribution, la persistance et la dégradation des composants du produit d’ingénierie tissulaire doivent être prises en compte durant le développement clinique.5.4.2.Études pharmacodynamiquesLes études pharmacodynamiques doivent être conçues en fonction des spécificités des produits d’ingénierie tissulaire et adaptées à ces spécificités. Des éléments attestant la validité du concept et la cinétique du produit permettant d’obtenir la régénération, la réparation ou le remplacement souhaités doivent être fournis. Des marqueurs pharmacodynamiques adéquats, se rapportant aux fonctions et à la structure visées, doivent être pris en compte.5.4.3.Études de sécuritéLe point 5.3.3 s’applique.ANNEXE IIPARTIE ADirectives abrogées, avec leurs modifications successives (visées à l'article 128)Directive 65/65/CEE du Conseil (JO 22 du 9.2.1965, p. 369/65)Directive 66/454/CEE du Conseil (JO 144 du 5.8.1966, p. 2658/66)Directive 75/319/CEE du Conseil (JO L 147 du 9.6.1975, p. 13)Directive 83/570/CEE du Conseil (JO L 332 du 28.11.1983, p. 1)Directive 87/21/CEE du Conseil (JO L 15 du 17.1.1987, p. 36)Directive 89/341/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 11)Directive 92/27/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 8)Directive 93/39/CEE du Conseil (JO L 214 du 24.8.1993, p. 22)Directive 75/318/CEE du Conseil (JO L 147 du 9.6.1975, p. 1)Directive 83/570/CEE du ConseilDirective 87/19/CEE du Conseil (JO L 15 du 17.1.1987, p. 31)Directive 89/341/CEE du ConseilDirective 91/507/CEE de la Commission (JO L 270 du 26.9.1991, p. 32)Directive 93/39/CEE du ConseilDirective 1999/82/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 7)Directive 1999/83/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 9)Directive 75/319/CEE du ConseilDirective 78/420/CEE du Conseil (JO L 123 du 11.5.1978, p. 26)Directive 83/570/CEE du ConseilDirective 89/341/CEE du ConseilDirective 92/27/CEE du ConseilDirective 93/39/CEE du ConseilDirective 2000/38/CE de la Commission (JO L 139 du 10.6.2000, p. 28)Directive 89/342/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 14)Directive 89/343/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 16)Directive 89/381/CEE du Conseil (JO L 181 du 28.6.1989, p. 44)Directive 92/25/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 1)Directive 92/26/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 5)Directive 92/27/CEE du ConseilDirective 92/28/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 13)Directive 92/73/CEE du Conseil (JO L 297 du 13.10.1992, p. 8)PARTIE BListe des délais de transposition en droit national (visés à l'article 128)
Date limite de transposition applicable à la Grèce, à l'Espagne et au Portugal.Excepté la section A, point 3.3, de la deuxième partie de l'annexe.Date limite de transposition applicable à la section A, point 3.3, de la deuxième partie de l'annexe.Excepté en ce qui concerne l'article 1er, point 6.Date limite de transposition applicable à l'article 1er, point 7.
DirectiveDate limite de transposition
Directive 65/65/CEE31 décembre 1966
Directive 66/454/CEE—
Directive 75/318/CEE21 novembre 1976
Directive 75/319/CEE21 novembre 1976
Directive 78/420/CEE—
Directive 83/570/CEE31 octobre 1985
Directive 87/19/CEE1er juillet 1987
Directive 87/21/CEE1er juillet 19871er janvier 1992
Directive 89/341/CEE1er janvier 1992
Directive 89/342/CEE1er janvier 1992
Directive 89/343/CEE1er janvier 1992
Directive 89/381/CEE1er janvier 1992
Directive 91/507/CEE1er janvier 19921er janvier 1995
Directive 92/25/CEE1er janvier 1993
Directive 92/26/CEE1er janvier 1993
Directive 92/27/CEE1er janvier 1993
Directive 92/28/CEE1er janvier 1993
Directive 92/73/CEE31 décembre 1993
Directive 93/39/CEE1er janvier 19951er janvier 1998
Directive 1999/82/CE1er janvier 2000
Directive 1999/83/CE1er mars 2000
Directive 2000/38/CE5 décembre 2001
ANNEXE IIITABLEAU DE CORRESPONDANCE
Présente dir.65/65/CEE75/318/CEE75/319/CEE89/342/CEE89/343/CEE89/381/CEE92/25/CEE92/26/CEE92/27/CEE92/28/CEE92/73/CEE
art. 1, points 1 à 3art. 1, points 1 à 3
art. 1, point 4annexeart. 1, par. 1 et 2
art. 1, point 5art. 1
art. 1, points 6 à 9art. 1, par. 2
art. 1, point 10art. 1, par. 1
art. 1, points 11 à 16art. 29 ter, al. 1
art. 1, points 17 et 18art. 1, par. 2
art. 1, point 19art. 1, par. 2, 2e phrase
art. 1, points 20 à 26art. 1, par. 2
art. 1, point 27art. 8, al. 1
art. 1, point 28art. 10, par. 1
art. 2art. 2, par. 1
art. 3, points 1 et 2art. 1, points 4 et 5art. 2, par. 3, tiret 1
art. 3, points 3 et 4art. 2, par. 3, tirets 2 et 3
art. 3, point 5art. 1, par. 1
art. 3, point 6art. 1, par. 2
art. 4, par. 1art. 1, par. 3
art. 4, par. 2art. 1, par. 3
art. 4, par. 3art. 3, al. 2
art. 4, par. 4art. 6
art. 5art. 2, par. 4
art. 6, par. 1art. 3, al. 1
art. 6, par. 2art. 2, 1re phrase
art. 7art. 2, 2e phrase
art. 8, par. 1 et 2art. 4, al. 1 et 2
art. 8, par. 3, a) à e)art. 4, al. 3, points 1 à 5art. 1, al. 1
art. 8, par. 3, f) à i)art. 4, al. 3, points 6 à 8.1
art. 8, par. 3, j) à l)art. 4, al. 3, points 9 à 11
art. 9art. 3
art. 10, par. 1art. 4, al. 3, point 8.2
art. 10, par. 2art. 1, al. 2
art. 11, points 1 à 5.3art. 4 bis, points 1 à 5.3
art. 11, point 5.4art. 4 bis, point 5.4art. 3
art. 11, points 5.5 à 6.4art. 4 bis, points 5.5 à 6.4
art. 11, point 6.5art. 4 bis, point 6.6
art. 11, point 7art. 4 bis, point 6.5
art. 11, points 8 à 9art. 4
art. 12, par. 1art. 1
art. 12, par. 2 et 3art. 2
art. 13art. 6, par. 1 et 2
art. 14, par. 1 et 2art. 7, par. 1 et 4
art. 14, par. 3art. 4, 2e al.
art. 15art. 8
art. 16art. 9
art. 17art. 7
art. 18art. 7 bis
art. 19art. 4
art. 20art. 5
art. 21art. 4 ter
art. 22art. 10, par. 2
art. 23art. 9 bis
art. 24art. 10, par. 1
art. 25art. 9
art. 26art. 5
art. 27art. 8
art. 28, par. 1art. 9, par. 3
art. 28, par. 2art. 9, par. 1
art. 28, par. 3art. 9, par. 2
art. 28, par. 4art. 9, par. 4
art. 29art. 10
art. 30art. 11
art. 31art. 12
art. 32art. 13
art. 33art. 14, par. 1
art. 34art. 14, par. 2 à 4
art. 35art. 15
art. 36art. 15 bis
art. 37art. 15 ter
art. 38art. 15 quater
art. 39art. 14, par. 5
art. 40art. 16
art. 41art. 17
art. 42art. 18
art. 43art. 20, par. 1
art. 44art. 20, par. 2
art. 45art. 20, par. 3
art. 46art. 19
art. 47art. 19 bis
art. 48art. 21
art. 49art. 23
art. 50art. 24
art. 51, par. 1 et 2art. 22, par. 1
art. 51, par. 3art. 22, par. 2
art. 52art. 25
art. 53art. 3
art. 54art. 2, par. 1
art. 55art. 3
art. 56art. 4, par. 1
art. 57art. 5, par. 2
art. 58art. 6
art. 59art. 7, par. 1 et 2
art. 60art. 5, par. 1, et art. 9
art. 61art. 10, par. 1 à 4
art. 62art. 2, par. 2,et art. 7, par. 3
art. 63, par. 1art. 4, par. 2
art. 63, par. 2art. 8
art. 63, par. 3art. 10, par. 5
art. 64art. 11, par. 1
art. 65art. 12
art. 66art. 5
art. 67art. 6, par. 1
art. 68art. 2, par. 2
art. 69art. 7, par. 2 et 3
art. 70art. 2
art. 71art. 3
art. 72art. 4
art. 73art. 5, par. 1
art. 74art. 5, par. 2
art. 75art. 6, par. 2
art. 76art. 2
art. 77art. 3
art. 78art. 4, par. 1
art. 79art. 5
art. 80art. 6
art. 81art. 7
art. 82art. 8
art. 83art. 9
art. 84art. 10
art. 85art. 9
art. 86art. 1, par. 3 et 4
art. 87art. 2
art. 88art. 3, par. 1 à 6
art. 89art. 4
art. 90art. 5
art. 91art. 6
art. 92art. 7
art. 93art. 8
art. 94art. 9
art. 95art. 10
art. 96art. 11
art. 97, par. 1 à 4art. 12, par. 1 et 2
art. 97, par. 5art. 12, par. 4
art. 98art. 13
art. 99art. 14
art. 100art. 6, par. 3
art. 101art. 29 sexies
art. 102art. 29 bis
art. 103art. 29 quater
art. 104art. 29 quinquies
art. 105art. 29 septies
art. 106, par. 1art. 29 octies
art. 106, par. 2art. 29 ter, al. 2
art. 107art. 29 nonies
art. 108art. 29 decies
art. 109art. 3, points 1 à 3
art. 110art. 3, point 4
art. 111, par. 1art. 26, al. 1 et 2
art. 111, par. 2art. 4, par. 1
art. 111, par. 3art. 26, al. 3
art. 112art. 8art. 27
art. 113art. 4, par. 2art. 4, par. 2
art. 114, par. 1art. 4, par. 3
art. 114, par. 2art. 4, par. 3
art. 115art. 4, par. 1
art. 116art. 11
art. 117art. 28
art. 118art. 29
art. 119art. 4, al. 1
art. 120art. 2 bis, al. 1
art. 121art. 2 terart. 37 bis
art. 122art. 30
art. 123art. 33
art. 124art. 5
art. 125art. 12art. 31art. 4, par. 2art. 11, par. 2art. 12, par. 3
art. 126, al. 1art. 21
art. 126, al. 2art. 32
art. 127art. 28 bis
art. 128———————————
art. 129———————————
art. 130———————————
annexe Iannexe
annexe II———————————
annexe III———————————