Commission Regulation (EC) No 541/95 of 10 March 1995 concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorization granted by a competent authority of a Member State
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  • Règlement (CE) no 1146/98 de la Commission du 2 juin 1998, 31998R1146, 3 juin 1998
  • Règlement (CE) no 1084/2003 de la Commissiondu 3 juin 2003concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'autorité compétente d'un État membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32003R1084, 27 juin 2003
Règlement (CE) no 541/95 de la Commissiondu 10 mars 1995concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament délivrée par l'autorité compétente d'un État membre LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,vu le traité instituant la Communauté européenne,vu la directive 75/319/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiquesJO no L 147 du 9. 6. 1975, p. 13., modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CEEJO no L 214 du 24. 8. 1993, p. 22., et notamment son article 15,vu la directive 81/851/CEE du Conseil, du 28 septembre 1981, concernant le rapprochement des législations des États membres relatives aux médicaments vétérinairesJO no L 317 du 6. 11. 1981, p. 1., modifiée en dernier lieu par la directive 93/40/CEEJO no L 214 du 24. 8. 1993, p. 31., et notamment son article 23,considérant que les dispositions appropriées doivent être adoptées pour l'examen des demandes de modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché des médicaments ayant bénéficié des procédures de reconnaissance mutuelle prévues aux articles 7 et 7 bis de la directive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiquesJO no 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65., modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CEE, à l'article 9 paragraphe 4 de la directive 75/319/CEE ou aux articles 8, 8 bis et 17 paragraphe 4 de la directive 81/851/CEE, et des médicaments pour lesquels il a été fait recours aux procédures prévues par les articles 13 et 14 de la directive 75/319/CEE ou par les articles 21 et 22 de la directive 81/851/CEE;considérant que les dispositions doivent également s'appliquer à l'examen des demandes visant à modifier les termes d'une autorisation de mise sur le marché ayant relevé du champ d'application de la directive 87/22/CEE du Conseil, du 22 décembre 1986, portant rapprochement des mesures nationales relatives à la mise sur le marché des médicaments de haute technologie, notamment ceux issus de la biotechnologieJO no L 15 du 17. 1. 1987, p. 38.;considérant qu'il y a lieu de prévoir parmi ces dispositions un système de notification ou des procédures administratives concernant les modifications d'importance mineure et que, pour ce faire, il convient de définir avec précision ce qu'on entend par modification d'importance mineure;considérant en outre qu'il y a lieu de distinguer parmi les modifications ne pouvant être qualifiées d'importance mineure celles qui, parce qu'elles impliquent un changement fondamental du point de vue de la qualité, de la sécurité ou de l'efficacité du médicament, nécessitent l'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation;considérant que les mesures prévues au présent règlement sont conformes à l'avis du comité permanent des médicaments à usage humain et du comité permanent des médicaments à usage vétérinaire,A ARRÊTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:
Champ d'application et définitions
Article premier1.Le présent règlement établit les modalités d'examen des demandes de modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché des médicaments ayant relevé du champ d'application de la directive 87/22/CEE, des médicaments ayant bénéficié des procédures de reconnaissance mutuelle prévues aux articles 7 et 7 bis de la directive 65/65/CEE, à l'article 9 paragraphe 4 de la directive 75/319/CEE ou aux articles 8, 8 bis et 17 paragraphe 4 de la directive 81/851/CEE, et des médicaments pour lesquels il a été fait recours aux procédures prévues par les articles 13 et 14 de la directive 75/319/CEE ou par les articles 21 et 22 de la directive 81/851/CEE.2.Le présent règlement ne fait pas obstacle à la faculté du ou des titulaires de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament de prendre à titre provisoire des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité, lorsqu'il y a risque pour la santé humaine ou animale. Le ou les titulaires en informent immédiatement les autorités nationales compétentes concernées. En l'absence d'objection de ces autorités dans les vingt-quatre heures, ces mesures de restriction urgentes peuvent être mises en œuvre et les demandes de modifications correspondantes sont transmises sans délais aux autorités nationales compétentes en application des dispositions des articles 6 et 7 du présent règlement.3.Lorsque les autorités nationales compétentes imposent des mesures de restriction urgentes provisoires au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, celui-ci est obligé de présenter une demande de modification en tenant compte des restrictions en matière de sécurité imposées par les autorités nationales. Cette demande doit être présentée immédiatement aux autorités nationales compétentes en vue de l'application des procédures visées aux articles 6 et 7 du présent règlement. Ce paragraphe est sans préjudice de l'article 15, paragraphe 1, de la directive 75/319/CEE et de l'article 23, paragraphe 1, de la directive 81/851/CEE.
Article 2Aux fins du présent règlement, on entend par:1)"modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché":pour ce qui concerne les médicaments à usage humain, une modification apportée au contenu des documents visés aux articles 4 et 4 bis de la directive 65/65/CEE, à l'annexe de la directive 75/318/CEE et à l'article 2 de la directive 75/319/CEE, tels qu'ils se présentaient au moment de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché ou à la suite des modifications déjà approuvées,pour ce qui concerne les médicaments vétérinaires, une modification du contenu des documents mentionnés aux articles 5, 5 bis et 7 de la directive 81/851/CEE, tels qu'ils se présentaient au moment de la décision d'autorisation de mise sur le marché ou à la suite des modifications déjà approuvées,pour autant que l'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation ne soit pas requise en vertu de l'annexe II du présent règlement;2)"État membre de référence": l'État membre ayant produit, pour un médicament donné, le rapport d'évaluation servant de référence dans le cadre des procédures communautaires visées à l'article 1er du présent règlement ou, à défaut, l'État membre choisi comme tel par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché aux fins de l'application du présent règlement;3)"mesure de restriction urgente pour des raisons de sécurité": le fait que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché modifie provisoirement l'information relative aux produits de manière à restreindre les indications, le dosage et/ou les espèces cibles du médicament, ou le fait qu'il ajoute une contre-indication et/ou un avertissement rendus nécessaires pour une nouvelle information relative à la sécurité de l'utilisation du médicament.
Article 31.a)On entend par "modification d'importance mineure" (ou de type I) une modification telle que définie à l'article 2 et figurant à l'annexe I du présent règlement dès lors que les conditions établies par cette même annexe pour la modification considérée sont remplies;b)On entend par "modification d'importance majeure" (ou de type II) une modification telle que définie à l'article 2 qui ne peut être considérée comme de type I au sens du point a).2.Aux fins de l'application du présent règlement, le transfert de l'autorisation de mise sur le marché à un nouveau titulaire dans les conditions autres que celles prévues au point 3 de l'annexe I du présent règlement n'est pas considéré comme une modification au sens de l'article 2 point 1.
Procédure de notification pour les modifications d'importance mineure
Article 41.a)En vue d'obtenir l'autorisation d'une modification de type I, une demande identique doit être adressée simultanément aux autorités nationales compétentes des différents États membres ayant autorisé la mise sur le marché du médicament concerné. Cette demande est accompagnée des pièces justifiant que les conditions prévues à l'annexe I du présent règlement pour la modification demandée sont remplies et que tous les documents sont modifiés en conséquence.b)Les documents susvisés doivent comprendre la liste des États membres concernés par la demande de modification et indiquer l'État membre de référence pour le médicamemt (SIC! médicament) considéré.2.L'État membre de référence informe immédiatement tous les autres États membres concernés de la réception de la demande ainsi que de la date de l'engagement de la procédure. L'État membre de référence informe également le(s) titulaire(s) de l'autorisation de mise sur le marché de la date de l'engagement de la procédure.3.Une demande au sens du paragraphe 1 ne peut porter que sur une seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque plusieurs modifications doivent être apportées à une même autorisation de mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation adresse autant de demandes au sens du paragraphe 1 que de modifications souhaitées en indiquant dans chacune d'elles l'existence des autres demandes.4.En dérogation au paragraphe 3, lorsqu'une modification de l'autorisation de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ou plusieurs autres modifications, ces modifications en série peuvent faire l'objet d'une demande unique. Cette demande unique doit décrire la relation existant entre la modification principale et celles qui en découlent.5.Pour être valide, toute demande au sens du paragraphe 1 doit être conforme à l'ensemble des dispositions du présent article et doit être accompagnée de la redevance correspondante prévue par la réglementation nationale applicable.
Article 51.Si dans les trente jours qui suivent la date du début de la procédure, l'autorité nationale compétente de l'État membre de référence n'adresse pas un avis contraire au sens du paragraphe 2 du présent article au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui a introduit la demande, la modification demandée est réputée acceptée par l'ensemble des États membres saisis de cette demande.2.Au cas où une des autorités nationales concernées ne peut accepter la demande de modification, elle communique les raisons objectives de son refus à l'État membre de référence dans les vingt jours qui suivent la date du début de la procédure. L'État membre de référence adresse, avant la fin du délai prévu au paragraphe 1, un avis circonstancié au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui a introduit la demande en question;a)dans les trente jours qui suivent la réception de cet avis, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut modifier une fois seulement la demande afin de prendre dûment en considération les raisons invoquées; dans ce cas, les dispositions du présent article s'appliquent à la demande modifiée et toutes les demandes visées à l'article 4 sont censées avoir été modifiées dans le même sens;b)si le titulaire ne modifie pas la demande comme prévu au point a), toutes les demandes sont réputées refusées. L'autorité nationale compétente de l'État membre de référence notifie immédiatement le refus au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et aux autres autorités nationales concernées.3.Dans les dix jours suivant la fin de la procédure visée au paragraphe 2 du présent article, et au cas où la demande est refusée en raison de divergences entre les autorités nationales compétentes des États membres concernés, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut saisir l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments (ci-après dénommée "l'agence") de cette question, conformément aux dispositions de l'article 15 dernier alinéa de la directive 75/319/CEE ou de l'article 23 dernier alinéa de la directive 81/851/CEE.
Procédure d'autorisation des modifications d'importance majeure
Article 61.a)En vue d'obtenir l'autorisation d'une modification de type II, une demande identique doit être adressée simultanément aux autorités nationales compétentes des différents États membres ayant autorisé la mise sur le marché du médicament concerné. La demande doit être accompagnée des renseignements et documents afférents visés à l'article 2 point 1 du présent règlement.Doivent également être joints à la demande:les données qui sont à l'origine de la modification demandée,l'ensemble des documents modifiés conformément à la demande,l'ajout ou la mise à jour apporté aux rapports d'experts existants pour tenir compte de la modification demandée.b)Les documents susvisés comprennent la liste des États membres concernés par la demande de modification et mentionnent l'État membre de référence pour le médicament considéré.2.Les États membres concernés notifient immédiatement à l'État membre de référence la réception de la demande. L'État membre de référence informe les États membres concernés et le ou les titulaires de l'autorisation de mise sur le marché de la date d'engagement de la procédure.3.Une demande au sens du paragraphe 1 ne peut porter que sur une seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque plusieurs modifications doivent être apportées à une même autorisation de mise sur le marché, le ou les titulaires de cette autorisation adressent autant de demandes au sens du paragraphe 1 que de modifications souhaitées en indiquant dans chacune d'elles l'existence des autres demandes.4.Par dérogation au paragraphe 3, si une modification à l'autorisation de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ou plusieurs autres modifications, ces modifications en série peuvent faire l'objet d'une demande unique. Cette demande unique doit décrire la relation existant entre la modification principale et celles qui en découlent.5.Pour être valide, toute demande au sens du paragraphe 1 doit être conforme à l'ensemble des dispositions du présent article et doit être accompagnée de la redevance prévue à cet effet par la réglementation nationale applicable.
Article 71.Dans les soixante jours qui suivent la date de l'engagement de la procédure, l'autorité nationale compétente de l'État membre de référence élabore un rapport d'évaluation et un projet de décision qui sont adressés aux autres autorités nationales concernées.2.Durant cette période, l'autorité nationale compétente de l'État membre de référence peut adresser au titulaire de l'autorisation une seule demande de renseignements complémentaires à ceux déjà fournis en vertu de l'article 6. Elle en informe les autres autorités nationales compétentes concernées. Dans ce cas, un délai supplémentaire de soixante jours est accordé. Ce délai peut être prolongé par l'autorité nationale compétente de l'État membre de référence pour une durée qu'elle fixe, de sa propre initiative ou à la demande du titulaire de l'autorisation.3.Dans les trente jours suivant la réception du projet de décision et du rapport d'évaluation, les autres autorités nationales concernées acceptent ce projet de décision et en informent l'autorité nationale compétente visée au paragraphe 1.4.Les autorités nationales compétentes concernées par la demande de modification adoptent chacune une décision conforme au projet de décision visé au paragraphe précédent. Les décisions nationales prennent effet à la date convenue par l'autorité nationale compétente de l'État membre de référence et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché en consultation avec les autres autorités nationales concernées.5.Si, dans le délai prévu au paragraphe 3, la reconnaissance par une ou plusieurs autorités nationales compétentes du projet de décision de l'autorité nationale visé au paragraphe 1 s'avère impossible, il est fait recours aux dispositions de l'article 15 dernier alinéa de la directive 75/319/CEE ou de l'article 23 dernier alinéa de la directive 81/851/CEE.
Article 7 bisEn raison des spécificités de la fabrication de vaccins antigrippaux humains, les dispositions suivantes sont applicables:1)Dans les trente jours suivant la date de début de la procédure, les autorités nationales compétentes de l'État membre de référence préparent un rapport d'évaluation sur le dossier pharmaceutique et un projet de décision qui sont adressés aux autres autorités nationales compétentes concernées.2)Au cours de cette période, l'autorité compétente de l'État membre de référence ne peut envoyer au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qu'une seule demande de renseignements en complément des informations déjà fournies conformément aux dispositions de l'article 6. Elle en informe les autres autorités compétentes concernées.3)Dans les douze jours suivant la réception du projet de décision et du rapport d'évaluation, les autres autorités nationales compétentes concernées acceptent ce projet de décision et en informent l'autorité nationale compétente de l'État membre de référence.4)Les données cliniques et, le cas échéant, celles concernant la stabilité du médicament sont transmises par le demandeur aux autorités compétentes de l'État membre de référence et à celles des autres États membres concernés, au plus tard douze jours après l'expiration du délai fixé au point 3.L'État membre de référence évalue ces données et prépare un projet de décision finale dans les sept jours suivant la réception des données mentionnées au premier alinéa. Chacune des autres autorités nationales compétentes accepte ce projet de décision et arrête une décision en conformité avec ce projet dans les sept jours qui suivent.5)Si, au cours de la procédure prévue au présent article, une autorité compétente soulève une question de santé publique qu'elle considère comme un obstacle à la reconnaissance mutuelle de la décision à prendre, il est fait référence sans délai aux dispositions de l'article 15, dernier paragraphe, de la directive 75/319/CEE.
Article 7 terSans préjudice des dispositions de l'article 7 bis, en cas de situation pandémique dûment reconnue par l'Organisation mondiale de la santé, les autorités nationales compétentes peuvent, à titre exceptionnel et temporaire, considérer la modification comme acceptée après qu'une demande complète a été introduite et avant la fin de la procédure prévue à l'article 7 bis.
Article 8Le présent règlement entre en vigueur le troisième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel des Communautés européennes.
Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.ANNEXE IMODIFICATIONS D'IMPORTANCE MINEURE (TYPE I) D'UNE AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ AUX TERMES DE L'ARTICLE 3 PARAGRAPHE 1Indications préliminairesA.Par dérogation, la procédure fixée aux articles 6 et 7 du présent règlement s'applique:aux modifications d'importance mineure nos 11, 12, 13, 15 et 16 indiquées ci-dessous et aux modifications d'importance mineure nos 24 et 25 si la méthode de contrôle n'est pas une méthode physico-chimique pour des médicaments entrant dans le champ d'application des directives 89/342/CEEJO no L 142 du 25. 5. 1989, p. 14., 89/381/CEEJO no L 181 du 28. 6. 1989, p. 44. ou 90/677/CEEJO no L 373 du 31. 12. 1990, p. 26. du Conseil, ou pour des médicaments qui ont été considérés comme relevant de la liste A de la directive 87/22/CEE,à toute modification d'importance mineure lorsqu'un site de fabrication doit faire l'objet d'une inspection spécifique.B.Lorsqu'une modification nécessite la mise à jour des informations relatives au produit (résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et/ou notice), celle-ci est considérée comme partie intégrante de la modification et le délai prévu pour effectuer cette mise à jour doit être décidé en accord avec les autorités compétentes au moment de l'approbation de la modification.1.Changement consécutif à une ou plusieurs modifications d'une ou de plusieurs autorisations de fabricationCondition générale: l'autorisation de fabrication modifiée doit être soumise à l'autorité compétente.Changement du nom d'un fabricant du médicamentCondition à remplir: le site de fabrication doit rester le même.Changement du ou des sites de fabrication pour une partie ou la totalité de la fabrication du médicamentCondition à remplir: pas de changement du procédé de fabrication ou des spécifications, y compris les méthodes d'essai.Retrait de l'autorisation de fabrication pour un site de fabrication.2.Changement de la dénomination (commerciale ou commune) du médicamentCondition à remplir: il faut éviter les confusions avec les dénominations d'autres médicaments existants ou avec la DCI (dénomination commune internationale); lorsqu'il s'agit d'une dénomination commune, le changement doit être effectué dans l'ordre suivant: de la dénomination commune vers la dénomination de la pharmacopée ou vers celle de la DCI.3.Changement du nom et/ou de l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché [article 4 point a) de la directive 65/65/CEE ou article 5 point a) de la directive 81/851/CEE]Condition à remplir: Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit rester la même personne.4.Remplacement d'un excipient par un excipient comparable (à l'exclusion des adjuvants des vaccins et des excipients d'origine biologique)Condition à remplir: mêmes caractéristiques fonctionnelles, pas de changement du profil de dissolution pour les produits se présentant sous forme solide.5.Modification du système de coloration du produit [addition, suppression ou remplacement de colorant(s)]Condition à remplir: mêmes caractéristiques fonctionnelles, pas de changement du profil de dissolution pour les produits se présentant sous forme solide. Tout ajustement mineur de la préparation en vue de maintenir le poids total doit être effectué à l'aide d'un excipient qui constitue déjà une part importante de la préparation.6.Modification du système d'aromatisation du produit [addition, suppression ou remplacement d'arôme(s)]Condition à remplir: l'arôme proposé doit être conforme aux dispositions de la directive 88/388/CEE. Tout ajustement mineur de la préparation en vue de maintenir le poids total doit être effectué à l'aide d'un excipient qui constitue déjà une part importante de la préparation.7.Changement de la masse de l'enrobage des comprimés ou de la masse des gélules videsCondition à remplir: pas de changement du profil de dissolution.8.Changement qualitatif de la composition du matériau de conditionnement primaireConditions à remplir: Le matériau de conditionnement proposé doit être au moins équivalent au matériau approuvé en ce qui concerne les propriétés déterminantes de ce dernier, et le changement ne concerne pas des produits stériles.9.Suppression d'une indicationCondition à remplir: les données de pharmacovigilance, de sécurité préclinique et de qualité ne se sont pas révélées préoccupantes en ce qui concerne le maintien de la sécurité d'utilisation du médicament. Cette affirmation doit être justifiée.10.Suppression d'une voie d'administrationCondition à remplir: les données de pharmacovigilance, de sécurité préclinique et de qualité ne se sont pas révélées préoccupantes en ce qui concerne le maintien de la sécurité d'utilisation du médicament. Cette affirmation doit être justifiée.10 bis.Addition ou remplacement d'un doseur pour les formes liquides administrées par voie orale et pour d'autres formes de dosageCondition à remplir: la taille et, le cas échéant, l'exactitude du doseur proposé doivent être compatibles avec la posologie approuvée.11.Changement de fabricant du principe actifCondition à remplir: les spécifications, la synthèse et les méthodes de contrôle de la qualité sont les mêmes que celles déjà approuvées, ou un certificat de conformité du ou des principes actifs à la pharmacopée européenne est présenté.11 bis.Changement du nom d'un fabricant du principe actifCondition à remplir: le fabricant du principe actif doit rester le même.11 ter.Changement de fournisseur d'une substance intermédiaire utilisée dans la fabrication du principe actifCondition à remplir: les spécifications, la synthèse et les méthodes de contrôle de la qualité sont les mêmes que celles déjà approuvées.12.Changement du procédé de fabrication du principe actifCondition à remplir: les spécifications ne sont pas modifiées; pas de changement des propriétés physiques, pas de nouvelles impuretés ou de changement du taux d'impuretés nécessitant la réalisation de nouvelles qualifications dans des études de sécurité.Condition alternative: "… ou un certificat de conformité à la pharmacopée européenne est présenté".12 bis.Changement des spécifications des matières premières ou des substances intermédiaires utilisées dans la fabrication du principe actifCondition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.13.Changement de la taille du lot de principe actifCondition à remplir: les données concernant le lot doivent montrer que le changement n'affecte pas la reproductibilité de la production ni les propriétés physiques.14.Changement des spécifications relatives au principe actifCondition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.15.Changements dans la fabrication du médicamentConditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont pas modifiées; le nouveau procédé doit permettre la fabrication d'un produit équivalent sous tous les aspects de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité.15 bis.Changement des contrôles effectués pendant la fabrication du produitCondition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et nouvelles limites ajoutées.16.Changement de la taille du lot de produit finiCondition à remplir: le changement n'affecte pas la reproductibilité de la production.17.Changement des spécifications relatives au médicamentCondition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.18.Changement de synthèse ou extraction d'excipients ne figurant pas dans la pharmacopée et qui sont décrits dans le dossier originalConditions à remplir: les spécifications ne sont pas modifiées; pas de nouvelles impuretés ou de changement du taux d'impuretés nécessitant la réalisation de nouvelles qualifications dans des études de sécurité; pas de changement des propriétés physico-chimiques.19.Changement de spécifications relatives aux excipients présents dans le médicament (à l'exclusion des adjuvants des vaccins)Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.20.Prolongation de la durée de conservation prévue au moment de la délivrance de l'autorisationConditions à remplir: des études de stabilité ont été effectuées selon le protocole approuvé lors de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché; les études doivent montrer que les spécifications approuvées concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées; la durée de conservation ne dépasse pas cinq ans.20 bis.Prolongation de la durée de conservation ou de la stabilité du principe actifCondition à remplir: des études de stabilité ont été réalisées selon le protocole qui a été approuvé au moment de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché; ces études doivent montrer que les spécifications approuvées en matière de stabilité sont toujours respectées.21.Changement de la durée de conservation après ouvertureCondition à remplir: les études doivent montrer que les spécifications approuvées concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées.22.Changement de la durée de conservation après reconstitutionCondition à remplir: les études doivent montrer que le produit reconstitué est toujours conforme aux spécifications approuvées en ce qui concerne la fin de la durée de conservation.23.Changement des conditions de stockageCondition à remplir: des études de stabilité ont été effectuées selon le protocole approuvé lors de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché; les études doivent montrer que les spécifications approuvées concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées.24.Changement de la méthode de contrôle relative au principe actifCondition à remplir: Les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.24 bis.Changement de la procédure d'essai pour une matière première ou une substance intermédiaire utilisée dans la fabrication du principe actifCondition à remplir: les résultats de la validation de la méthode doivent montrer que la nouvelle méthode d'essai est au moins équivalente à la procédure précédente. Les spécifications ne sont pas modifiées.25.Changement des méthodes de contrôle relatives au médicamentConditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont pas modifiées; les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.26.Changements en vue de se conformer aux suppléments des pharmacopéesDans le cas où le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché se réfère à l'édition actuelle de la pharmacopée, aucune demande de modification n'est requise à condition que la modification soit faite dans les six mois suivant l'adoption de la monographie révisée.Conditions à remplir: le changement est effectué uniquement pour appliquer les nouvelles dispositions du supplément concerné.27.Changement des méthodes de contrôle applicables aux excipients ne figurant pas dans la pharmacopéeCondition à remplir: les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.28.Changement de la méthode de contrôle applicable au conditionnement primaireCondition à remplir: les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.29.Changement de la méthode de contrôle applicable au dispositif d'administrationCondition à remplir: les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.30.Changement de la taille de l'emballage d'un médicamentConditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont pas affectées, le nouveau format est adapté à la posologie et à la durée d'utilisation approuvées dans le résumé des caractéristiques du produit; le changement ne concerne pas des préparations parentérales, le matériau d'emballage doit rester le même.31.Changement de la forme du conditionnement primaireConditions à remplir: pas de changement dans la qualité et la stabilité du produit placé dans l'emballage, pas de changement dans l'interaction emballage-produit.Le changement ne peut pas concerner un élément fondamental du matériau d'emballage affectant le mode de dispensation ou l'utilisation du produit.32.Changement des gravures en creux ou en relief, d'autres marquages (à l'exception de la barre de sécabilité des comprimés sécables) existant sur les comprimés ou de l'impression des capsules, y compris l'addition ou le changement d'encre utilisée pour le marquage des médicaments.Condition à remplir: les nouveaux marquages n'entraînent pas de confusion avec d'autres comprimés ou gélules.33.Changement de la dimension des comprimés, capsules, suppositoires ou ovules sans changement de la composition quantitative et de la masse moyenneCondition à remplir: pas de changement du profil de dissolution.34.Changement du procédé de fabrication d'un composé non protéinique dû à l'introduction ultérieure d'une étape biotechnologique.Remarques générales:Cette modification spécifique est sans préjudice des autres modifications visées dans cette annexe qui peuvent être appliquées dans ce contexte particulier.La législation communautaire applicable à des groupes de produits spécifiquesPour les aliments et ingrédients alimentaires conformes au règle-ment (CE) no 258/97 du Parlement européen et du Conseil du 27 janvier 1997 (JO L 43 du 14. 2. 1997, p.1), les colorants utilisés dans des denrées alimentaires visés dans la directive 94/36/CEE du Conseil (JO L 237 du 10. 9. 1994, p. 13), les additifs alimentaires visés dans la directive 88/388/CEE du Conseil (JO L 184 du 15. 7. 1988, p. 61), les solvants d'extraction au sens de la directive 88/344/CEE du Conseil (JO L 157 du 24. 6. 1988, p. 28), modifiée en dernier lieu par la directive 92/115/CEE, (JO L 409 du 31. 12. 1992, p. 31), les aliments ou ingrédients alimentaires obtenus par une étape biotechnologique introduite dans la fabrication/production, une notification de modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché n'est pas requise. doit être respectée.Les médicaments contenant un composé protéinique et qui sont obtenus par un procédé biotechnologique entrent dans le champ d'application de la partie A du règlement (CEE) no 2309/93JO L 214 du 24. 8. 1993, p. 1..Changement du procédé de fabrication de composés conformes à une monographie de la pharmacopée européenne et vérifié au moyen d'un certificat de conformité à la pharmacopée européenneConditions à remplir: les spécifications, les propriétés physico-chimiques et toutes les caractéristiques du composant doivent rester les mêmes.Changement du procédé de fabrication de composés exigeant une nouvelle méthode de contrôle des impuretésCondition à remplir: les spécifications, les propriétés physico-chimiques et toutes les caractéristiques du composant doivent rester les mêmes. Si la méthode de fabrication est susceptible de laisser des impuretés qui ne sont pas décrites dans la monographie de la pharmacopée, ces impuretés doivent être déclarées et une méthode de contrôle appropriée doit être décrite. Ce contrôle supplémentaire doit être spécifié dans un certificat de conformité à la pharmacopée européenne.ANNEXE IIChangements de l'autorisation de mise sur le marché nécessitant l'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation conformément à l'article 2Certains changements apportés à une autorisation de mise sur le marché doivent être considérés comme modifiant fondamentalement les termes de cette autorisation et ne peuvent par conséquent pas être considérés comme des modifications au sens de l'article 15 de la directive 75/319/CEE ou de l'article 23 de la directive 81/851/CEE, et ne peuvent pas être approuvés suivant les procédures de modification prévues aux articles 4 à 7 du présent règlement. En ce qui concerne ces changements, dont la liste figure ci-dessous, toute demande doit être examinée dans le cadre d'une procédure d'évaluation scientifique complète (comme dans le cas de la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché). Selon le cas, une autorisation ou une modification de l'autorisation de mise sur le marché existante devra être délivrée par les autorités nationales compétentes.La présente annexe est applicable sans préjudice des dispositions de l'article 4 de la directive 65/65/CEE et de l'article 5 de la directive 81/851/CEE.1.Changements du ou des principes actifs:i)Addition d'une ou de plusieurs substances, y compris de composés antigéniques pour vaccins, sans préjudice de l'article 7 bis et 7 ter concernant la grippe humaine.ii)suppression d'un ou de plusieurs principes actifs, y compris des composants antigéniques pour vaccins;iii)changement des quantités de principes actifs;iv)remplacement du ou des principes actifs par un sel, un complexe d'esters ou un dérivé différents (avec la même fraction thérapeutique);v)remplacement du principe actif pour isomère ou un mélange d'isomères différents, remplacements d'un mélange par un isomère unique (par exemple, remplacement d'un racémique par un énantiomère unique);vi)remplacement d'une substance biologique ou d'un produit issu de la biotechnologie par un autre de structure moléculaire différente; modification du vecteur utilisé pour produire l'antigène ou la matière d'origine, notamment une banque de cellules mères provenant d'une source différente;vii)un nouveau ligand ou mécanisme de couplage dans un médicament radiopharmaceutique.2.Changements des indications thérapeutiquesLe domaine thérapeutique est défini comme le troisième niveau du code anatomique-thérapeutique-chimique (Anatomical Therapeutic Chemical code, ATC/ATC vét.).:i)ajout d'une indication dans un domaine thérapeutique différent, qu'il s'agisse du traitement, du diagnostic ou de la prophylaxie;ii)transfert de l'indication à un domaine thérapeutique différent, qu'il s'agisse du traitement, du diagnostic ou de la prophylaxie.3.Changements du dosage, de la forme pharmaceutique et de la voie d'administrationPour l'administration par voie parentérale, il convient de distinguer les voies intra-artérielle, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, et les autres voies. Pour l'administration aux volailles, les voies respiratoire, orale et oculaire (nébulisation) sont considérées com-me les voies d'administration équivalentes.:i)changement de la biodisponibilité;ii)changement de la pharmacocinétique, c'est-à-dire de la vitesse de libération;iii)addition d'un nouveau dosage;iv)modification d'une forme pharmaceutique ou ajout d'une nouvelle;v)addition d'une nouvelle voie d'administration.4.Autres changements apportés aux médicaments vétérinaires destinés à être administrés à des animaux producteurs d'aliments:i)ajout ou changement d'espèces cibles;ii)Raccourcissement du temps d'attente pour un médicament vétérinaire si le changement n'est pas lié à l'établissement ou à la modification d'une limite maximale de résidus conformément au règlement (CEE) no 2377/90JO L 224 du 18. 8. 1990, p. 1..