Commission Regulation (EC) No 542/95 of 10 March 1995 concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorization falling within the scope of Council Regulation (EEC) No 2309/93
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  • Règlement (CE) no 1069/98 de la Commission du 26 mai 1998, 31998R1069, 27 mai 1998
  • Règlement (CE) no 1085/2003 de la Commissiondu 3 juin 2003concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires relevant du champ d'application du règlement (CEE) no 2309/93 du Conseil(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), 32003R1085, 27 juin 2003
Règlement (CE) no 542/95 de la Commissiondu 10 mars 1995concernant l'examen des modifications des termes de l'autorisation de mise sur marché des médicaments relevant du champ d'application du règlement (CEE) no 2309/93 du Conseil LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,vu le traité instituant la Communauté européenne,vu le règlement (CEE) no 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993, établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicamentsJO no L 214 du 24. 8. 1993, p. 1., et notamment son article 15 paragraphe 4 et son article 37 paragraphe 4,considérant que des dispositions appropriées doivent être adoptées pour l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments délivrée conformément aux dispositions du règlement (CEE) no 2309/93;considérant qu'il y a lieu de prévoir notamment un système de notification ou des procédures administratives concernant les modifications d'importance mineure et que, pour ce faire, il convient de définir avec précision ce que l'on entend par "modification d'importance mineure";considérant en outre qu'il y a lieu de distinguer parmi les modifications ne pouvant être qualifiées d'importance mineure, celles qui, parce qu'elles impliquent un changement fondamental du point de vue de la qualité, de la sécurité ou de l'efficacité du médicament, nécessitent l'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation;considérant que les mesures prévues au présent règlement sont conformes à l'avis du comité permanent des médicaments à usage humain et du comité permanent des médicaments à usage vétérinaire,A ARRÊTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:
Champ d'application et définitions
Article premier1.Le présent règlement établit les modalités d'examen des demandes de modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché précédemment délivrée conformément au règlement (CEE) no 2309/93.2.Le présent règlement ne fait pas obstacle à la faculté du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament de prendre à titre provisoire des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité, lorsqu'il y a risque pour la santé humaine ou animale. Le titulaire en informe immédiatement l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments (ci-après dénommée "l'agence"). En l'absence d'objection de l'agence dans les vingt-quatre heures, ces mesures de restriction urgentes peuvent être mises en œuvre et la demande de modification correspondante est transmise sans délai à l'agence en application des dispositions des articles 6 et 7 du présent règlement.3.Lorsque la Commission européenne impose des mesures de restriction urgentes provisoires au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, celui-ci est obligé de présenter une demande de modification en tenant compte des restrictions en matière de sécurité imposées par la Commission. Cette demande doit être présentée immédiatement à l'agence en vue de l'application des procédures visées aux articles 6 et 7 du présent règlement. Ce paragraphe est sans préjudice de l'article 18 du règlement (CEE) no 2309/93.
Article 2Aux fins du présent règlement, on entend par:1)"modification des termes d'une autorisation de mise sur le marché": une modification apportée au contenu des documents visés à l'article 6 paragraphes 1 et 2 ou à l'article 28 paragraphes 1 et 2 du règlement (CEE) no 2309/93, tels qu'ils se présentaient au moment de la décision d'autorisation de mise sur le marché délivrée selon l'article 10 ou l'article 32 dudit règlement ou après toute modification déjà adoptée, et pour autant que l'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation de mise sur le marché ne soit pas requise en vertu de l'annexe II du présent règlement;2)"mesure de restriction urgente pour des raisons de sécurité": le fait que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché modifie provisoirement l'information relative aux produits de manière à restreindre les indications, le dosage et/ou les espèces cibles du médicament, ou le fait qu'il ajoute une contre-indication et/ou un avertissement rendu nécessaire par une nouvelle information relative à la sécurité de l'utilisation du médicament.
Article 31.a)On entend par "modification d'importance mineure" (ou de type I), une modification telle que définie à l'article 2 et figurant à l'annexe I du présent règlement dès lors que les conditions établies par cette même annexe pour la modification considérée sont remplies.b)On entend par "modification d'importance majeure" (ou de type II), une modification telle que définie à l'article 2 qui ne peut être considérée comme de type I au sens du paragraphe précédent.2.Aux fins de l'application du présent règlement, le transfert de l'autorisation de mise sur le marché à un nouveau titulaire dans des conditions autres que celles prévues au point 3 de l'annexe I du présent règlement, ainsi que la modification de la limite maximale de résidus (LMR) ne sont pas considérés comme des modifications au sens de l'article 2 paragraphe 1.
Procédure de notification applicable aux modifications d'importance mineure
Article 41.En vue d'obtenir une modification de type I, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché adresse à l'agence une demande accompagnée des pièces justifiant que les conditions prévues à l'annexe I du présent règlement pour la modification demandée sont remplies et que l'ensemble des documents afférents ont été modifiés en conséquence.2.Une demande au sens du paragraphe 1 ne peut porter que sur une seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque plusieurs modifications doivent être apportées à une même autorisation de mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation adresse autant de demandes au sens du paragraphe 1 que de modifications souhaitées en indiquant dans chacune d'elles l'existence des autres demandes.3.Par dérogation au paragraphe 2, lorsqu'une modification de l'autorisation de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ou plusieurs autres modifications, ces modifications en série peuvent faire l'objet d'une demande unique. Cette demande unique doit décrire la relation existant entre la modification principale et celles qui en découlent.4.Pour être valide, toute demande au sens du paragraphe 1 doit être conforme à l'ensemble des dispositions du présent article et doit être accompagnée de la redevance correspondante prévue par la réglementation communautaire applicable.
Article 51.Si, dans les trente jours qui suivent la réception d'une demande valide conformément à l'article 4, l'agence n'adresse pas un avis contraire au sens du paragraphe 4 du présent article au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, la modification demandée est réputée acceptée.2.L'agence informe la Commission, dans le délai mentionné au paragraphe précédent, de la modification à apporter aux termes de l'autorisation de mise sur le marché. La Commission modifie, lorsque cela est nécessaire, la décision prise en vertu des articles 10 ou 32 du règlement (CEE) no 2309/93. La décision ainsi modifiée prend rétroactivement effet le jour suivant la fin du délai prévu au premier paragraphe.3.Il est procédé à la mise à jour en tant que de besoin du registre communautaire des médicaments prévu aux articles 12 et 34 du règlement (CEE) no 2309/93.4.Lorsque la demande, de l'avis de l'agence, ne peut être acceptée, l'agence adresse un avis contraire au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché dans le délai prévu au paragraphe 1 en mentionnant les raisons objectives de cet avis;a)dans les trente jours qui suivent la réception de cet avis, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut modifier la demande de manière à prendre dûment en considération les raisons invoquées; dans ce cas, les dispositions des paragraphes 1, 2 et 3 du présent article s'appliquent à la demande modifiée;b)si le titulaire ne modifie pas ou ne peut modifier la demande dans le sens prévu au point a), cette demande est réputée refusée.
Procédure d'autorisation des modifications d'importance majeure
Article 61.En vue d'obtenir une modification de type II le titulaire de l'autorisation adresse à l'agence une demande accompagnée des renseignements et documents afférents visés à l'article 2 paragraphe 1 du présent règlement.Doivent également être joints à la demande:les données justifiant la modification demandée,l'ensemble des documents modifiés conformément à la demande,l'ajout ou la mise à jour apporté aux rapports d'experts existants pour tenir compte de la modification demandée.2.Une demande au sens du paragraphe 1 ne peut porter que sur une seule modification de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque plusieurs modifications doivent être apportées à une même autorisation de mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation adresse autant de demandes au sens du paragraphe 1 que de modifications souhaitées en indiquant dans chacune d'elles l'existence des autres demandes.3.En dérogation au paragraphe 2, lorsqu'une modification de l'autorisation de mise sur le marché implique, de par sa nature, une ou plusieurs autres modifications, ces modifications en série peuvent faire l'objet d'une demande unique. Cette demande unique doit décrire la relation existante entre la principale modification et celles qui en découlent.4.Pour être valide, toute demande au sens du paragraphe 1 doit être conforme à l'ensemble des dispositions du présent article et doit être accompagnée de la redevance correspondante prévue par la réglementation communautaire applicable.
Article 71.Dans les soixante jours qui suivent la réception d'une demande valide conformément à l'article 6, le comité compétent au sein de l'agence rend un avis.2.Durant cette période, le comité compétent peut adresser au titulaire de l'autorisation une seule demande de renseignements complémentaires à ceux déjà fournis en vertu de l'article 6. Dans ce cas, un délai supplémentaire de soixante jours est accordé. Ce délai peut être prolongé par le comité compétent, pour une durée qu'il fixe, de sa propre initiative ou à la demande du titulaire de l'autorisation.
Article 81.Lorsque le comité compétent émet un avis, l'agence en informe immédiatement le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et la Commission, et envoie à celle-ci les modifications à apporter aux termes de l'autorisation de mise sur le marché, accompagnées des documents visés à l'article 9, paragraphe 3, et à l'article 31, paragraphe 3, du règlement (CEE) no 2309/93.2.L'article 9, paragraphes 1 et 2, et l'article 31, paragraphes 1 et 2, du règlement (CEE) no 2309/93 sont applicables à l'avis émis par le comité compétent.3.La décision modifiant les termes de l'autorisation de mise sur le marché est adoptée selon la procédure prévue aux articles 10 ou 32 du règlement (CEE) no 2309/93.4.Il est procédé à la mise à jour en tant que de besoin du registre communautaire des médicaments prévu aux articles 12 et 34 du règlement (CEE) no 2309/93.
Article 9Le présent règlement entre en vigueur le troisième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel des Communautés européennes.
Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.ANNEXE IMODIFICATIONS D'IMPORTANCE MINEURE (TYPE I) D'UNE AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ AUX TERMES DE L'ARTICLE 3 PARAGRAPHE 1Indications préliminairesA.Par dérogation, la procédure fixée aux articles 6, 7 et 8 du présent règlement s'applique:aux modifications d'importance mineure no 11, 12, 13, 15 et 16 indiquées ci-dessous et aux modifications d'importance mineure nos 24 et 25 si la méthode de contrôle n'est pas une méthode physico-chimique pour des médicaments entrant dans le champ d'application des directives 89/342/CEEJO L 142 du 25. 5. 1989, p. 14., 89/381/CEEJO L 181 du 28. 6. 1989, p. 44. ou 90/677/CEEJO L 373 du 31. 12. 1990, p. 26. du Conseil, ou pour des médicaments qui ont été considérés comme relevant de la partie A de l'annexe du règlement (CEE) no 2309/93,à toute modification d'importance mineure lorsqu'un site de fabrication doit faire l'objet d'une inspection spécifique.B.Lorsqu'une modification nécessite la mise à jour des informations relatives au produit (résumé des caractéristiques du produit, étiquetage, notice), celle-ci est considérée comme partie intégrante de la modification et le délai prévu pour effectuer cette mise à jour doit être décidé en accord avec l'agence au moment de l'approbation de la modification.1.Changement consécutif à une ou plusieurs modifications d'une ou de plusieurs autorisations de fabricationCondition générale: l'autorisation de fabrication modifiée doit être soumise à l'autorité compétente.Changement du nom d'un fabricant du médicamentCondition à remplir: le site de fabrication doit rester le même.Changement d'un ou de plusieurs sites de fabrication pour une partie ou la totalité de la fabrication du médicamentCondition à remplir: pas de changement du procédé de fabrication ou des spécifications de fabrication, y compris des méthodes d'essai.Retrait de l'autorisation de fabrication pour un site de fabrication2.Changement de la dénomination (commerciale ou commune) du médicamentCondition à remplir: il faut éviter les confusions avec les dénominations d'autres médicaments existants ou avec la DCI (dénomination commune internationale); lorsqu'il s'agit d'une dénomination commune, le changement doit être effectué dans l'ordre suivant: de la dénomination commune vers la dénomination de la pharmacopée ou vers celle de la DCI.3.Changement du nom et/ou de l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché [article 4 point a) de la directive 65/65/CEE du ConseilJO no 22 du 9. 2. 1965, p.369/65. ou article 5 point a) de la directive 81/851/CEE du ConseilJO no L 317 du 6. 11. 1981, p. 7.]Condition à remplir: le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit rester la même personne.4.Remplacement d'un excipient par un excipient comparable (à l'exclusion des adjuvants des vaccins et des excipients d'origine biologique)Condition à remplir: mêmes caractéristiques fonctionnelles, pas de changement du profil de dissolution pour les produits se présentant sous forme solide.5.Changement du système de coloration du produit [addition, suppression ou remplacement de colorant(s)]Condition à remplir: mêmes caractéristiques fonctionnelles, pas de changement du profil de dissolution pour les produits se présentant sous forme solide. Tout ajustement mineur de la préparation en vue de maintenir le poids total doit être effectué à l'aide d'un excipient qui constitue déjà une part importante de la préparation.6.Modification du système d'aromatisation du produit [addition, suppression ou remplacement d'arôme(s)]Condition à remplir: l'arôme proposé doit être conforme aux dispositions de la directive 88/388/CEE du ConseilJO L 184 du 15. 7. 1988, p. 61. Tout ajustement mineur de la préparation en vue de maintenir le poids total doit être effectué à l'aide d'un excipient qui constitue déjà une part importante de la préparation.7.Changement de la masse de l'enrobage des comprimés ou de la masse des gélules videsCondition à remplir: pas de changement du profil de dissolution.8.Changement qualitatif de la composition du matériau de conditionnement primaireConditions à remplir: le matériau de conditionnement proposé doit être au moins équivalent au matériau approuvé en ce qui concerne les propriétés déterminantes de ce dernier, et le changement ne concerne pas des produits stériles.9.Suppression d'une indicationCondition à remplir: les données de pharmacovigilance, de sécurité préclinique et de qualité ne se sont pas révélées préoccupantes en ce qui concerne le maintien de la sécurité d'utilisation du médicament. Cette affirmation doit être justifiée.10.Suppression d'une voie d'administrationCondition à remplir: les données de pharmacovigilance, de sécurité préclinique et de qualité ne se sont pas révélées préoccupantes en ce qui concerne le maintien de la sécurité d'utilisation du médicament. Cette affirmation doit être justifiée.10 bis.Addition ou remplacement d'un doseur pour les formes liquides administrées par voie orale et pour d'autres formes de dosageCondition à remplir: la taille et, le cas échéant, l'exactitude du doseur proposé doivent être compatibles avec la posologie approuvée.11.Changement de fabricant du principe actifCondition à remplir: les spécifications, la synthèse et les méthodes de contrôle de la qualité sont les mêmes que celles déjà approuvées, ou un certificat de conformité du ou des principes actifs à la pharmacopée européenne est présenté.11 bis.Changement du nom d'un fabricant du principe actifCondition à remplir: le fabricant du principe actif doit rester le même.11 ter.Changement de fournisseur d'une substance intermédiaire utilisée dans la fabrication du principe actifCondition à remplir: les spécifications, la synthèse et les méthodes de contrôle de la qualité sont les mêmes que celles déjà approuvées.12.Changement du procédé de fabrication du principe actifCondition à remplir: les spécifications ne sont pas modifiées; pas de changement des propriétés physiques, pas de nouvelles impuretés ou de changement du taux d'impuretés nécessitant la réalisation de nouvelles qualifications dans des études de sécurité.Condition alternative: “… ou un certificat de conformité à la pharmacopée européenne est présenté.12 bis.Changement des spécifications des matières premières ou des substances intermédiaires utilisées dans la fabrication du principe actifCondition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.13.Changement de la taille du lot de principe actifCondition à remplir: les données concernant le lot doivent montrer que le changement n'affecte pas la reproductibilité de la production ni les propriétés physiques.14.Changement des spécifications relatives au principe actifCondition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.15.Changements dans la fabrication du médicamentConditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont pas modifiées; le nouveau procédé doit permettre la fabrication d'un produit équivalent sous tous les aspects de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité.15 bis.Changement des contrôles effectués pendant la fabrication du produitCondition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.16.Changement de la taille du lot de produit finiCondition à remplir: le changement n'affecte pas la reproductibilité de la production.17.Changement des spécifications relatives au médicamentCondition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.18.Changement de synthèse ou extraction d'excipients ne figurant pas dans la pharmacopée et qui sont décrits dans le dossier originalConditions à remplir: les spécifications ne sont pas modifiées; pas de nouvelles impuretés ou de changement du taux d'impuretés nécessitant la réalisation de nouvelles qualifications dans des études de sécurité; pas de changement des propriétés physico-chimiques.19.Changement de spécifications relatives aux excipients présents dans le médicament (à l'exclusion des adjuvants des vaccins)Condition à remplir: les spécifications doivent être resserrées ou de nouveaux essais et de nouvelles limites ajoutés.20.Prolongation de la durée de conservation prévue au moment de la délivrance de l'autorisationConditions à remplir: des études de stabilité ont été effectuées selon le protocole approuvé lors de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché; les études doivent montrer que les spécifications approuvées concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées; la durée de conservation ne dépasse pas cinq ans.20 bis.Prolongation de la durée de conservation ou de la stabilité du principe actifCondition à remplir: des études de stabilité ont été réalisées selon le protocole qui a été approuvé au moment de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché; ces études doivent montrer que les spécifications approuvées en matière de stabilité sont toujours respectées.21.Changement de la durée de conservation après ouvertureCondition à remplir: les études doivent montrer que les spécifications approuvées concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées.22.Changement de la durée de conservation après reconstitutionCondition à remplir: les études doivent montrer que le produit reconstitué est toujours conforme aux spécifications approuvées en ce qui concerne la fin de la durée de conservation.23.Changement des conditions de stockageCondition à remplir: des études de stabilité ont été effectuées selon le protocole approuvé lors de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché; les études doivent montrer que les spécifications approuvées concernant la fin de la durée de conservation sont toujours respectées.24.Changement de la méthode de contrôle relative au principe actifCondition à remplir: les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.24 bis.Changement de la procédure d'essai pour une matière première ou une substance intermédiaire utilisée dans la fabrication du principe actifCondition à remplir: les résultats de la validation de la méthode doivent montrer que la nouvelle méthode d'essai est au moins équivalente à la procédure précédente. Les spécifications ne sont pas modifiées.25.Changement des méthodes de contrôle relatives au médicamentConditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont pas modifiées; les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.26.Changements en vue de se conformer aux suppléments des pharmacopéesDans le cas où le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché se réfère à l'édition actuelle de la pharmacopée, aucune demande de modification n'est requise, à condition que la modification soit faîte dans les six mois suivant l'adoption de la monographie révisée.Conditions à remplir: le changement est effectué uniquement pour appliquer les nouvelles dispositions du supplément concerné.27.Changement des méthodes de contrôle applicables aux excipients ne figurant pas dans la pharmacopéeCondition à remplir: les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.28.Changement de la méthode de contrôle applicable au conditionnement primaireCondition à remplir: les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.29.Changement de la méthode de contrôle applicable au dispositif d'administrationCondition à remplir: les résultats de la validation de la méthode montrent que la nouvelle méthode de contrôle est au moins équivalente à l'ancienne.30.Changement de la taille de l'emballage d'un médicamentConditions à remplir: les spécifications relatives au médicament ne sont pas affectées, le nouveau format est adapté à la posologie et à la durée d'utilisation approuvées dans le résumé des caractéristiques du produit; le changement ne concerne pas des préparations parentérales;le matériau d'emballage doit rester le même.31.Changement de la forme du conditionnement primaireConditions à remplir: pas de changement dans la qualité et la stabilité du produit placé dans l'emballage, pas de changement dans l'interaction emballage-produit.Le changement ne peut pas concerner un élément fondamental du matériau d'emballage affectant le mode de dispensation ou l'utilisation du produit.32.Changement des gravures en creux ou en relief, d'autres marquages (à l'exception de la barre de sécabilité des comprimés sécables) existant sur les comprimés ou de l'impression des capsules, y compris l'addition ou le changement d'encre utilisée pour le marquage des médicamentsCondition à remplir: les nouveaux marquages n'entraînent pas de confusion avec d'autres comprimés ou gélules.33.Changement de la dimension des comprimés, capsules, suppositoires ou ovules sans changement de la composition quantitative et de la masse moyenneCondition à remplir: pas de changement du profil de dissolution.34.Changement du procédé de fabrication d'un composé non protéinique dû à l'introduction ultérieure d'une étape biotechnologiqueRemarques générales:Cette modification spécifique est destinée à compléter les modifications existantes qui peuvent être appliquées dans ce contexte particulier, notamment les modifications nos 4, 11; 12, 18, 19, et 26.La législation communautaire applicable à des groupes de produits spécifiquesPour les aliments et ingrédients alimentaires conformes au règlement (CE) no 258/97 du Parlement européen et du Conseil (JO L 43 du 14. 2. 1997, p. 1), les colorants utilisés dans des denrées alimentaires visés dans la directive 94/36/CEE du Parlement et du Conseil (JO L 237 du 10. 9. 1994, p. 13), les additifs alimentaires visés dans la directive 88/344/CEE du Conseil (JO L 157 du 24. 6. 1988, p. 28), modifiée en dernier lieu par la directive 92/115/CEE (JO L 409 du 31. 12. 1992 p. 31), les aliments ou ingrédients alimentaires obtenus par une étape biotechnologique introduite dans la fabrication/production, une notification de modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché n'est pas requise. doit être respectée.Les médicaments contenant un composé protéinique et qui sont obtenus par un procédé biotechnologique entrent dans le champ d'application de la partie A du règlement (CEE) no 2309/93.Changement du procédé de fabrication de composés conformes à une monographie de la pharmacopée européenne et vérifié au moyen d'un certificat de conformité à la pharmacopée européenneConditions à remplir: les spécifications, les propriétés physico-chimiques et toutes les caractéristiques du composant doivent rester les mêmes.Changement du procédé de fabrication de composés exigeant une nouvelle méthode de contrôle des impuretés.Condition à remplir: les spécifications, les propriétés physico-chimiques et toutes les caractéristiques du composant doivent rester les mêmes. Si la méthode de fabrication est susceptible de laisser des impuretés qui ne sont pas décrites dans la monographie de la pharmacopée, ces impuretés doivent être déclarées et une méthode de contrôle appropriée doit être décrite. Ce contrôle supplémentaire doit être spécifié dans un certificat de conformité à la pharmacopée européenne.ANNEXE IIChangements de l'autorisation de mise sur le marché nécessitant l'introduction d'une nouvelle demande d'autorisation conformément à l'article 2Certains changements apportés à une autorisation de mise sur le marché doivent être considérés comme modifiant fondamentalement les termes de cette autorisation, et ne peuvent par conséquent pas être considérés comme des modifications au sens de l'article 15, paragraphe 4, du règlement (CEE) no 2309/93 et ne peuvent pas être approuvés suivant une procédure de modification. En ce qui concerne ces changements, dont la liste figure ci-dessous, toute nouvelle demande doit être considérée dans le cadre d'une procédure d'évaluation scientifique complète (comme dans le cas de la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché). Selon le cas, une autorisation ou une modification de l'autorisation de mise sur le marché existante devra être accordée par la Communauté.La présente annexe est applicable sans préjudice des dispositions de l'article 4 de la directive 65/65/CEE et de l'article 5 de la directive 81/851/CEE.1.Changements du ou des principes actifs:i)addition d'un ou plusieurs principes actifs, y compris des composants antigéniques pour vaccins;ii)suppression d'un ou de plusieurs principes actifs, y compris des composants antigéniques pour vaccins;iii)changement des quantités de principes actifs;iv)remplacement du ou des principes actifs par un sel, un complexe d'esters ou un dérivé différents (avec la même fraction thérapeutique);v)remplacement du principe actif par un isomère ou un mélange d'isomères différents, remplacement d'un mélange par un isomère unique (par exemple, remplacement d'un racémique par un énantiomère unique);vi)remplacement d'une substance biologique ou d'un produit issu de la biotechnologie par un autre de structure moléculaire différente; modification du vecteur utilisé pour produire l'antigène ou la matière d'origine, notamment une banque de cellules mères provenant d'une source différente;vii)un nouveau ligand ou mécanisme de couplage dans un médicament radiopharmaceutique.2.Changements des indications thérapeutiquesLe domaine thérapeutique est défini comme le troisième niveau du code anatomique-thérapeutique-chimique (Anatomical Therapeutic Chemical code, ATC/ATC vét.).:i)ajout d'une indication dans un domaine thérapeutique différent, qu'il s'agisse du traitement, du diagnostic ou de la prophylaxie;ii)transfert de l'indication à un domaine thérapeutique différent, qu'il s'agisse du traitement, du diagnostic ou de la prophylaxie.3.Changements du dosage, de la forme pharmaceutique et de la voie d'administrationPour l'administration par voie parentérale, il convient de distinguer les voies intra-artérielle, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, et les autres voies. Pour l'administration aux volailles, les voies respiratoire, orale et oculaire (nébulisation) sont considérées comme les voies d'administration équivalentes.:i)changement de la biodisponibilité;ii)changement de la pharmacocinétique, c'est-à-dire de la vitesse de libération;iii)addition d'un nouveau dosage;iv)modification d'une forme pharmaceutique ou ajout d'une nouvelle;v)addition d'une nouvelle voie d'administration.4.Autres changements apportés aux médicaments vétérinaires destinés à être administrés à des animaux producteurs d'aliments:i)ajout ou changement d'espèces cibles;ii)raccourcissement du temps d'attente pour un médicament vétérinaire si le changement n'est pas lié à l'établissement ou à la modification d'une limite maximale de résidus conformément au règlement (CEE) no 2377/90 du ConseilJO L 224 du 18. 8. 1990, p. 1..